Болезнь стилла у взрослых клинические рекомендации по

Этиология

Эпидемиология

Клинические признаки и симптомы

Лихорадка обычно септического типа ежедневно, реже 2 раза в течение дня в утренние и вечерние часы, характеризуется очень быстрым подъемом темпера туры (на 4° в течение 2—3 часов). У 20% пациентов повышение температуры сохраняется в течение всего дня.

Поражение кожи проявляется макулопапулезной сыпью розовой или фиолетовой окраски с локализацией на груди, руках, ногах, в зонах механического раздражения, появляющейся в вечернее и ночное время, практически не встречается на лице, ладонях и пятках. Иногда сыпь появляется только на фоне подъема температуры и сопровождается зудом. Обычно сыпь рассматривается как проявление лекарственной аллергии на фоне приема жаропонижающих препаратов и антибиотиков по поводу лихорадки.

Поражение мышечно-скелетной системы, проявляющееся артралгией, артритом и миалгией, наблюдается у всех больных. У большинства пациентов поражение суставов прогрессирует с развитием деструктивного полиартрита. Только у небольшого числа больных имеют место только артралгии и миалгии. Наиболее часто наблюдается симметричное поражение суставов запястно-фаланговых и дистальных межфаланговых сус авов (последнее очень редко наблюдается при других ревматических заболеваниях). Артрит не мигрирующий, нередко ассоциируется с довольно длительной утренней скованностью

Характерным признаком заболевания является анкилоз запястно-пястных и межпястных суставов, реже пяточных костей и С2-СЗ шейных позвонков. Описана прогрессирующая деструкция тазобедренных суставов. Характерны тяжелые миалгии, выраженность которых совпадает с пиком лихорадки.

Боли в горле с признаками фарингита — довольно характерный симптом болезни, редко встречающийся при других ревматических заболеваниях.

Поражение печени проявляется ее увеличением, повышением уровня печеночных ферментов и щелочной фосфатазы.

Лимфаденопатия характеризуется увеличением шейных и подчелюстных лимфоузлов, спленомегалия, выявляются у трети пациентов.

Поражение сердечно-сосудистой системы и легких проявляются перикардитом (очень редко миокардитом), плевритом, которые выявляются у 30—40% пациентов. Редко развиваются двухсторонние легочные инфильтраты, которые напоминают альвеолит или пневмонит.

К другим редким проявлениям относятся умеренно выраженные боли в животе (9%), поражение ЦНС (транзиторные экстрапирамидные расстройства, патологические рефлексы Бабинского, эпилептиформные припадки, чувствительная нейропатия), поражение почек (в период лихорадки протеинурия и микрогематурия), поражение глаз: конъюнктивит, ирит, сукой кератоконъюнктивит.

Диагноз и рекомендуемые клинические исследования

Лабораторное исследование. Обнаруживаются разнообразные патологические нарушения, но ни одно не является специфичным для заболевания.

Практически у всех пациентов наблюдается увеличение СОЭ у большинства в сочетании с нейтрофильным лейкоцитозом (более 15000/мм3) (80— 90%), нормоцитарная. нормохромная анемия, редко Кумбс-положительная гемолитическая анемия, тромбоцитопения, очень редко тромбоцитоз. РФ и АНФ не выявляются.

Диагностическне критерии болезни Стилла у взрослых (М. Ohata et al., 1992)

Основные:
■ Лихорадка с температурой>39°С, длящаяся более 1 нед.
■ Артралгии, длящиеся более 1 нед.
■ Типичная сыпь
■ Лейкоцитоз (10000/мм2 или больше), 80% гранулоцитов.

Второстепенные:
■ Боли в горле.
■ Лимфаденопатия и/или спленомегалия.
■ Нарушение функции печени
■ Отсутствие РФ и АНФ. Необходимо исключить:
■ Инфекцию (особенно сепсис и инфекционный мононуклеоз)
■ Злокачественные новообразования (особенно злокачественную лимфому).
■ Другие ревматические заболевания (в первую очередь, узелковый полиартериит, ревматоидный васкулит).
Для диагностики болезни Стилла взрослых необходимо 5 или более критериев,

Клинические рекомендации

НПВП хорошо контролируют лихорадку и системные проявления. При отсутствии эффекта назначают преднизолон 0,5—1,0 мг/кг, а при угрожающих для жизни осложнениях (тяжелое поражение печени, ДВС-синдром, тампонада сердца) проводят пульс-терапию.

Контролируемых исследований эффективности "базисной" противовоспалительной терапии до сих пор не проводилось. Имеются сообщения об эффективности солей золота, азатипнрина, метотрексата, циклофосфамида в стандартных дозах.

Недавно получены данные о высокой эффективности инфликсимаба у пациентов, рефрзктерных к стандартной терапии (НПВП, высокие дозы глюкокортикоидов, метотрексат). На фоне лечения (в среднем после первых 3-х курсов) всех пациентов отмечалось значительное улучшение клинических (уменьшением болей в суставах, исчезновение признак артрита, лихорадки, кожной сыпи, текатоспленомегалии и лимфаденопатии) и лабораторных (нормализация СОЭ и СРБ показателей.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Болезнь Стилла взрослых – это мультисистемное воспалительное заболевание неизвестной природы, ведущими симптомами которого являются поражение суставов, лихорадка, кожная сыпь и нейтрофильный лейкоцитоз при отсутствии ревматоидного фактора (РФ) и антител к циклическому цитруллинированному пептиду в сыворотке крови и синовиальной жидкости. Помимо описанных проявлений болезни могут развиваться лимфаденопатия, серозиты, поражение органов ретикулоэндотелиальной системы. Стоит отметить, что заболевание не имеет патогномоничных симптомов или специфических изменений при лабораторном и инструментальном обследовании, поэтому болезнь Стилла является диагнозом исключения [1].

Клинический случай
Пациентка К., 53 лет, поступила в терапевтическое отделение клиники факультетской терапии им. В.Н. Виноградова в январе 2014 г. с жалобами на ежедневное повышение температуры тела до 40°С, как правило, в вечернее время (температура снижалась после приема нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), что сопровождалось обильным потоотделением); зудящие высыпания на всей поверхности туловища, рук и ног, на лице с максимумом выраженности в вечернее время на высоте лихорадки, проходящие самостоятельно в утренние часы; боль в плечевых, проксимальных межфаланговых суставах, обоих лучезапястных суставах.
Из анамнеза известно (рис. 1), что пациентка с 17 лет страдала язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки с обострениями около 2–3 раз в год. Впервые эпизод лихорадки отмечался в феврале 2012 г., когда пациентка находилась на лечении по поводу обострения язвенной болезни двенадцатиперстной кишки. Во время пребывания в стационаре она отметила внезапное появление боли и припухания в левой половине шеи, повышение температуры тела до 39°С. Консультирована оториноларингологом: состояние было расценено как острый фарингит, шейный лимфаденит. Больной проводилась терапия цефтриаксоном 2 г/сут. На 5-й день антибактериальной терапии припухлость и боль в области шеи исчезли, однако сохранялось ежедневное повышение температуры до 39°С. Для уточнения причины лихорадки больной в амбулаторных условиях были проведены: компьютерная томография (КТ) шеи, ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости и магнитно-резонансная томография (МРТ) почек; патологии не выявлено. Повышенная температура держалась в течение 3 нед., после чего снизилась самостоятельно.
В феврале 2013 г. у пациентки возник эпизод острой опоясывающей боли в верхней половине живота, которая сопровождалась рвотой, диареей, повышением температуры тела, в связи с чем она была госпитализирована в ЦРБ г. Мытищи (Московская область). Состояние было расценено как обострение хронического панкреатита, проводилась терапия панкреатином, платифиллином с умеренным положительным эффектом. Повторный эпизод боли в животе случился 16 ноября 2013 г., в связи с чем пациентка вновь была госпитализирована в ЦРБ г. Мытищи. 22 ноября 2013 г. во время пребывания в стационаре больная отметила появление ежедневного повышения температуры тела до 40,5°С в вечернее время.

Консультирована оториноларингологом: при осмотре ЛОР-органов выявлен белесоватый налет в области левого грушевидного синуса. Для исключения рака грушевидного синуса проведена биопсия слизистой оболочки гортани: данных, говорящих об онкологическом заболевании, не получено. Пациентке проводилась терапия цефтриаксоном, ципрофлоксацином, амикацином в течение 10 дней без эффекта. При выписке лихорадка сохранялась, в связи с чем пациентка самостоятельно принимала клиндамицин, тилорон, кетоконазол, орнидазол, цетиризин без эффекта. При повышении температуры тела принимала НПВП (ибупрофен, нимесулид) с положительным эффектом. 5 декабря 2013 г. на фоне ежедневного повышения температуры пациентка впервые отметила появление зудящей сыпи на коже туловища, рук, лица. В дальнейшем сыпь распространилась на кожу нижних конечностей, спонтанно появлялась и исчезала бесследно. В то же время впервые отметила появление боли в мелких суставах кистей, лучезапястных суставах. Тогда при амбулаторном обследовании было выявлено повышение СОЭ до 30 мм/ч, С-реактивного белка (СРБ) – до 48 мг/л, РФ – до 16 МЕ/мл, титры антинуклеарных антител (ANA) были отрицательные, ANCA – отр. Пациентка консультирована оториноларингологом, гематологом, инфекционистом: патологии не выявлено.

14 января 2014 г. больная госпитализирована в Факультетскую терапевтическую клинику им. В.Н. Виноградова Первого МГМУ им. И.М. Сеченова.
При поступлении состояние пациентки оценивалось как относительно удовлетворительное. Температура тела 37°С. На коже туловища, верхних и нижних конечностей определялась пятнисто-папуллезная и уртикарная сыпь ярко-розового цвета, без шелушения, умеренно зудящая (рис. 2). Отеков не наблюдалось. Отмечались болезненность при пальпации в межфаланговых суставах III пальца левой кисти, ограничение активных движений в мелких суставах кисти, боль и ограничение активных движений в обоих лучезапястных суставах. Доступные пальпации лимфоузлы не были увеличены. В остальном по органам и системам – без отклонений; гемодинамические показатели оставались стабильными.
В клинике у пациентки отмечалось ежедневное вечернее повышение температуры тела до 38,5–39°С, сопровождавшееся появлением зудящих высыпаний на коже туловища, верхних и нижних конечностей (рис. 2). На фоне применения НПВП к утру температура тела снижалась до нормальных цифр, сыпь на коже бледнела, а в течение дня исчезала.
Дифференциально-диагностический поиск был основан на сочетании синдрома лихорадки неясного генеза с кожными высыпаниями, лимфаденопатией (на основании данных анамнеза), артралгиями. При этом безусловным представлялось проведение онкопоиска и исключение инфекционной природы заболевания.
Результаты рутинных лабораторных тестов не внесли ясности в диагноз. Обращали на себя внимание лишь увеличение СОЭ до 25 мм/ч, СРБ до 3,12 мг/дл (N до 0,8), некоторое повышение уровня АЛТ и АСТ до 49 и 72 ед/л соответственно. На высоте лихорадки пациентке проводился трехкратный посев крови, роста флоры не получено. Больная была консультирована инфекционистом, выполнены лабораторные исследования для исключения вирусных и паразитарных инфекций как причины лихорадки.
Пациентке было проведено развернутое инструментальное обследование: ЭхоКГ, КТ органов грудной клетки и брюшной полости, эзофагогастродуоденоскопия, колоноскопия, УЗИ органов малого таза, щитовидной железы, рентгенологическое исследование придаточных пазух носа, пациентка консультирована ЛОР-врачом – патологии не выявлено. Таким образом, данных, свидетельствующих об онкологическом заболевании или инфекционном процессе, не получено.

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Балабанова Римма Михайловна, Егорова О. Н.

Описан синдром Стилла у взрослых (ССВ) редкое мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, относящееся к сероне-гативному ревматоидному артриту. Приводятся основные проявления ССВ длительная лихорадка, артрит или стойкие артралгии, макулопапулезная сыпь, серонегативность по ревматоидному фактору, нейтрофильный лейкоцитоз, развитие болезни после 16 лет, а также дополнительные признаки лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, полисерозит, носоглоточная инфекция. Отмечено, что особые трудности при диагностике ССВ возникают в случае его осложнения гематофагоцитарным синдромом (ГФС). Отличительными чертами ССВ являются развитие кожной и суставной симптоматики практически у 80% больных и отсутcтвие таковых при ГФС. Указано, что для диагностики ГФС большее значение имеет исследование аспирата костного мозга, чем его биопсия. У большинства пациентов развивается рефрактерность к глюкокортикоидам и базисным противовоспалительным препаратам. Надежду вселяют положительные результаты использования анакинры , ритуксимаба , тоцилизумаба .

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Балабанова Римма Михайловна, Егорова О. Н.

The paper describes adult-onset Still"s disease (AOSD), a rare multisystemic disease of unknown etiology that is referred to as seronegative rheumatoid arthritis. It presents the major manifestations of AOSD: long-term fever, arthritis or persistent arthralgias, maculopapular eruption, seronegativity for rheumatoid factor, neutrophilic leukocytosis, and disease onset after 16 years of age, as well as additional signs: lymphadenopathy, hepatosplenomegaly, polyserositis, nasopharyngeal infection. It is noted that particular difficulties in the diagnosis of AOSD emerge when it is complicated by the hematophagocytic syndrome (HPS). The distinctive features of AOSD are the development of cutaneous and articular symptoms in practically 80% of patients and their absence in HPS. It is stated that of greater value in the diagnosis of HPS is examination of aspirate of the bone marrow than its biopsy. Most patients develop refractoriness to glucocorticoids and essential anti-inflammatory drugs. The positive results of using anakinra , rituximab , and tocilizumab are promising.

Синдром Стилла у взрослых: диагностика и лечение

Р.М. Балабанова, О.Н. Егорова

НИИ ревматологии РАМН, Москва

Описан синдром Стилла у взрослых (ССВ) — редкое мультисистемное заболевание неизвестной этиологии, относящееся к серонегативному ревматоидному артриту. Приводятся основные проявления ССВ — длительная лихорадка, артрит или стойкие арт-ралгии, макулопапулезная сыпь, серонегативность по ревматоидному фактору, нейтрофильный лейкоцитоз, развитие болезни после 16 лет, а также дополнительные признаки — лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, полисерозит, носоглоточная инфекция. Отмечено, что особые трудности при диагностике ССВ возникают в случае его осложнения гематофагоцитарным синдромом (ГФС). Отличительными чертами ССВ являются развитие кожной и суставной симптоматики практически у 80% больных и отсут^вие таковых при ГФС. Указано, что для диагностики ГФС большее значение имеет исследование аспирата костного мозга, чем его биопсия. У большинства пациентов развивается рефрактерность к глюкокортикоидам и базисным противовоспалительным препаратам. Надежду вселяют положительные результаты использования анакинры, ритуксимаба, тоцилизумаба.

Ключевые слова: синдром Стилла, гематофагоцитарный синдром, анакинра, ритуксимаб, тоцилизумаб. Контакты: Римма Михайловна Балабанова balabanova@irramn.ru

ADULT-ONSET STILL'S DISEASE: DIAGNOSIS AND TREATMENT

R.M. Balabanova, O.N. Egorova

Research Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

The paper describes adult-onset Still's disease (AOSD), a rare multisystemic disease of unknown etiology that is referred to as seronegative rheumatoid arthritis. It presents the major manifestations of AOSD: long-term fever, arthritis or persistent arthralgias, maculopapular eruption, seronegativity for rheumatoid factor, neutrophilic leukocytosis, and disease onset after 16 years of age, as well as additional signs: lym-phadenopathy, hepatosplenomegaly, polyserositis, nasopharyngeal infection. It is noted that particular difficulties in the diagnosis of AOSD emerge when it is complicated by the hematophagocytic syndrome (HPS). The distinctive features of AOSD are the development of cutaneous and articular symptoms in practically 80% of patients and their absence in HPS. It is stated that of greater value in the diagnosis of HPS is examination of aspirate of the bone marrow than its biopsy. Most patients develop refractoriness to glucocorticoids and essential anti-inflammatory drugs. The positive results of using anakinra, rituximab, and tocilizumab are promising.

Key words: Still's disease, hematophagocytic syndrome, anakinra, rituximab, tocilizumab. Contact: Rimma Mikhailovna Balabanova balabanova@irramn.ru

ССВ — редкое мультисистемное заболевание неизвестной этиологии. Данные о его частоте в популяции основаны главным образом на ретроспективных исследованиях [1]. Анализ собственных данных и материалов, представленных в литературе, позволил выделить основные и вспомогательные признаки этого заболевания [2—5].

Течение болезни неоднозначно: после острого начала возможно быстрое разрешение симптомов — осложнений, но чаще ССВ принимает хроническое течение с рецидивами. Наиболее типичны две формы ССВ: системная с лихорадкой, астенией, гепатоспленомегалией и артритическая, при которой нередко развивается эрозивный артрит [2, 5].

Выделяют основные (длительная лихорадка, артрит или стойкие артралгии, макулопапулезная сыпь, серонегативность по ревматоидному фактору — РФ — нейтрофильный лейкоцитоз, развитие болезни после 16 лет) и дополнитель-

ные критерии ССВ (лимфаденопатия, гепатоспленомега-лия, полисерозит, носоглоточная инфекция) [2, 3].

Не существует специфических для ССВ серологических показателей. Наиболее характерными лабораторными признаками являются:

• лейкоцитоз со сдвигом формулы влево;

• повышение острофазовых показателей;

• превышение более чем в 3 раза уровня печеночных ферментов и ферритина, последний может возрастать до 120 000 мкг/л (при норме 300 мкг/л). Это послужило основанием для включения уровня ферритина в классификационные критерии ССВ [6]. Как выяснилось впоследствии, большее диагностическое значение имеет не столько повышение уровня ферритина, сколько снижение Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

При активном течении ССВ отмечен повышенный уровень ИЛ 6, что побудило ряд авторов использовать тоцилизу-маб (антагонист ИЛ 6) для лечения этого заболевания [31], тем более, что имеются данные контролируемого исследования монотерпии тоцилизумабом больных РА и ювенильным идиопатическим артритом с системными проявлениями [32].

По данным [31], введение тоцилизумаба в дозе 8 мг на 1 кг массы тела каждые 2 нед в сочетании с ГК и метотрексатом привело к нормализации СОЭ и уровня ферритина, формулы крови после 4 инфузий, после 5-го введения купировались системные проявления, после 7-го — суставной синдром. Через 7 мес стала возможной отмена ГК и метотрексата. Однако через 18 мес уже на фоне монотерапии тоцилизумабом течение ССВ осложнилось ЦМВ-инфекцией, подтвержденной биопсией костного мозга, что потребовало отмены тоцилизумаба и назначения ГК в сочетании с циклоспорином А.

Для терапии ССВ представляет интерес блокатор ИЛ 18 — плейотропного иммунорегулирующего цитокина, экспрессия которого оказывает эффект на выработку других провоспалительных цитокинов, в частности ФНО а [33]. При ССВ повышенный уровень ИЛ 18 коррелирует с уровнем ферритина [34]. При ССВ в герминальных центрах лимфоцитов повышены содержание CD8+клеток и продукция ИЛ 18 в отличие от таковых при неспецифическом лимфадените и в контроле [33].

Принимая во внимание активацию лимфоидной ткани при ССВ, отмечающуюся у 65% больных, наличие В-имму-нобластов в лимфатических узлах, случаи развития В-кле-точных лимфом, большие надежды возлагаются на блока-тор CD20+клеток ретуксимаб. По данным [35], у 2 пациентов с ССВ, рефрактерных к терапии блокаторами ФНО а, 2 инфузии ритуксимаба, проведенные с 4-недельным интервалом, привели к регрессии полиартрита и других симптомов болезни, что позволило снизить дозу системного прие-

ма преднизолона с 50 до 5 мг/сут. Деплеция В-клеток сохранялась длительно.

Представленные данные свидетельствуют о сложности диагностики ССВ, что связано с отсутствием специфических лабораторных и морфологических признаков, необходимостью проведения дифференциальной диагностики с

инфекционными болезнями, в том числе гепатитами, сепсисом, лимфопролиферативными процессами. Не менее сложным является подбор схемы лечения, так как большинство больных ССВ рефрактерны к терапии ГК, БПВП. Надежду вселяют положительные результаты, полученные при лечении анакинрой, ритуксимабом, тоцилизумабом.

1. Magadur-Loly G., Billand E., Barrier J.H. et al. Epidemiology of adult Still’s disease: estimate of the incidence by a retrospective study in west France. Ann Rheum Dis 1995;54:587-90.

2. Reginato A.J., Schumacher H.R.Jr., Baker D.G. et al. Adult onset Still’s disease: experience in 23 patients and literature review with emphasis on orphan failure. Semin Arthr Rheum 1987;17:39-57.

3. Yamaguchi M., Ohta A., Tsunematsu T.

et al. Preliminary criteria for classification of A.S.D. J Rheum 1992;19:424-30.

4. Pouchot J., Sampalis J.S., Beandet F. et al. Adult Still’s disease: manifestation, disease course, and outcome in 62 patients. Medicine (Baltimore) 1991;70:118-36.

5. Masson C., Le Loet X., Liote F. et al.

Adult Still’s disease: manifestations and complication in sixty-five cases in France. Rev Rheum Engl Ed 1995;62(748):57-65.

6. Fautrel B., Zing E.,Golmard J.L. et al. Proposal for a new set of classification criteria for adult-onset Still’s disease. Medicine (Baltimore) 2002;81:194-200.

7. Fautrel B., Le Mo‘l G.,Saint-Marcoux B. et al. Diagnostic value of ferretin and glycosylated ferretin in adult-onset Still’s disease. J Rheum 2001;28:322-9.

8. Lambotte O., Cacoub P. et al. High ferretin and low glycosylated ferretin may also be a marker of excessive macrophage activation.

J Rheum 2003;30:1027-8.

9. Hamidou M.A., Denis M., Barbarot S. et al. Usefulness of glycosylated ferreting in atypical presentations of adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2004;63:605.

10. Soy M., Ergin M., Paydas S. Lymphadenopathy in adult-onset Still’s disease mimicking peripheral T cell lymphocyte. Clin Rheum 2004;23:81-2.

11. Sono H., Matsuo K., Mijazato H. et al.

A case of adult-onset Still’s disease complicated by non-Hodgkin’s lymphoma. Lupus 2000;9:468-70.

12. Grom A.A. Macrophage activation syndrome and reactive hemophagocytic lympho-histiocytosis.Curr Opin Rheum 2003;1:587-90.

13. Arlet J-B., Huong D Le Thi., Marinho A. et al. Reactive haemophagocytic syndrome in adult-onset Still’s disease: a report of six

patients and a review of the literature. Ann Rheum Dis 2006;65:1596-601.

14. Amenomori M., Migita K., Miyashita T. et al. Cytomegalovirus-associated haemophagocytic in a patient with adult-onset Still’s disease. Clin Exp Rheumat 2005;23:100-2.

15. Chen D.Y., Lan J.L., Lin FJ. et al.

Prainflouratory cytokine profiles in sera and pathological tissues of patients with activeun-treated adult-onset Still’s disease. J Rheum 2004;31:2189-98.

16. Saiki O., Uda H., Nishimoto N. et al. Adult Still’s disease reflects a Th2 rather than a Th 1 cytokine profile. Clin immune 2004;112:120-5.

17. Efthimion P., Georgy S. Pathogenesis and management of AOSD. Semin Arthr Rheum 2006;36(3):144-52.

18. Bisagni-Faure A., Job-Deslandre C., Menkes C.J. Intravenous methylprednisolone pulse therapy in Still’s disease. J Rheum 1992;19:1487-8.

19. Fautrel B., Borget C., Rozenberg S. et al. Corticosteroid sparing effect of low dose metothrexate treatment in Still’s disease.

J Rheum 1999;26:373-8.

20. Vignes S., Wechsler B., Amoura L. et al. Intravenous immunoglobulin in adult-onset Still’s disease refractory to non-steroidal antiinflamatory drugs. Clin Exp Rheumat 1998;16:295-8.

21. Emmeneger U., Frey U., Reimers A.

et al. Hyperferritinemia as indicator for intravenous Ig treatment in reactive macrophage activation syndrome. Am J Hematol 2001;68:4-10.

22. Aarntzen E.H., van Riel P.L.,Barrera P. Refractory adult-onset Still’s disease and hypersensitivity to NSAID and cyclooxgeaose-2 inhibitors: are biological agents the solution? Ann Rheum Dis 2005;64:1523-4.

23. Cavagna L., Caporali R., Epis O. et al. Infliximab in the treatment of AOSD refractory to conventional therapy. Clin Exp Rheum 2001;19:329-32.

24. Fautrel B., Sibilia J., Mariette X. et al. Tumor necrosis factor? blocking agents in refractory adult Still’s disease: an obsereatixu-al study of 20 cases. Ann Rheum Dis

25. Husni M.E., Maier A.L., Mease PJ. et al. Etanercept in the treatment of adult patients with Still’s disease. Arth Rhem 2002;46:1171-6.

26. Quartier P.,Taupin P., Bourdeant F. et al. Efficacy of etanercept for the treatment of JIA according to the onset type. Arth Rheum 2003;48:1093-101.

27. Vasques Godinho F.M., Parreira Santos H.I., Canas da Silva I. Refractory adult-onset Still’s disease successfully treated with anakinra. Ann Rheum Dis 2005;64:647-8.

28. Fitzgerald A.A., Leclercq S.A., Jan A.

et al. Rapid responses to anakinra in patients with refractory adult-onset Still’s disease. Arthr Rheuman 2005;52:1794-803.

29. Kalliolias G.D.,Georgion P.E., Andonopoulos I.A. et al. Anakinra treatment in patients with adult-onset Still’s disease is fast, effective, safe and steroid sparing: experience from on uncontrolled trial. Ann Rheum Dis 2007;66:842-3.

30. Lequerre T., Quartier P., Rosselini D. et al. IL-1 receptor antagonist (anakinra) treatment in patients with systemic-onset juvenile idiopathic arthritis or adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2008;67:302-8.

31. De Bandt M., Saint-Marcoux B. Tocilizumab for multirefractory adult-onset Still’s disease. Ann Rheum Dis 2009;68:153-4.

32. Nishimoto N., Hashimoto J., Migasaka N. et al. Study of active controlled monotherapy used for RA, an IL-6 inhibitor (SAMURAI): vidence of clinical and radiographic benefit from x ray readce-blinded randomized controlled trial of tozilizumab. Ann Rheum Dis 2007;66:1162-7.

33. Kawashima M.,Yamamura M.,Toniai M. et al. Levels of IL-18 and its binding inhibitors in the blood circulation of patients with adult-onset Still’s disease. Arth Rheum 2001;44:550-60.

34. Conigliaro P., Priori R., Bambardieri M. et al. Lymph node IL-18 expression in adult-onset Still’s disease. A.R.D 2009;68:442-3.

35. Ahmadi-Simab K., Lamprecht P., Jankoviak C. et al. Successful treatment of refractory adult-onset Still’s disease with rituximab. Ann Rheum Dis 2006;65:1117-8.

Согласно Европейским исследованиям распространенность БСВ составляет 0,4-1,5 случая на 100 тыс. населения [2]. Женщины болеют несколько чаще, чем мужчины.

Для диагностики наиболее часто используются критерии M. Yamaguchi и соавт. [3] и критерии B. Fautrel. и соавт. [4].

Для БСВ характерна триада признаков: суставной синдром, сыпь, лихорадка. Суставной синдром проявляется симметричными артритами и артралгиями с вовлечением проксимальных и дистальных межфаланговых, пястно-фаланговых, плечевых, локтевых, коленных, голеностопных суставов [5]. Возникает хронический синовит с воспалительным инфильтратом из моноцитов. При рентгенографии обнаруживаются неспецифические признаки: эрозии и сужения суставной щели. В отличие от ревматоидного артрита в процесс часто вовлекаются лучезапястные суставы. Сыпь макулопапуллезная, розового или лососевого цвета, локализующаяся на туловище, конечностях. Часто сыпь появляется на высоте лихорадки и исчезает после нормализации температуры. Лихорадка >39 °С, с характерным ритмом возникновения: однократные подъемы температуры тела чаще в вечернее или ночное время, сопровождающаяся обильным потоотделением [6]. Лихорадка проходит в течение нескольких часов, однако у некоторых пациентов сохраняется постоянно.

Также распространенными признаками являются миалгия, боль в горле, лимфаденопатия, гепатомегалия. Возможно возникновение перикардита, миокардита, экссудативного плеврита, менингита, энцефалита, интерстициального нефрита, увеита [6].

Почти всегда возникают такие изменения лабораторных показателей как нейтрофильный лейкоцитоз, повышение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) и уровня С-реактивного белка (СРБ). Часто обнаруживается нормохромная анемия, тромбоцитоз, снижение сывороточного альбумина. У большинства больных отмечается повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ). Уровень сывороточного ферритина повышается более чем в 5 раз, при этом уровень гликозилированного ферритина снижается. При этом у больных БСВ отсутствуют антинуклеарные антитела [5].

К тяжелым осложнениям БСВ относят реактивный гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (РГЛ), диссеминированное внутрисосудистое свертывание (ДВС), тромбоцитопеническую пурпуру, диффузное альвеолярное кровотечение. ГРЛ характеризуется тромбоцитопенией, повышением уровня АСТ, лейкопенией, гипофибриногенемий, дисфункцией центральной нервной системы, кровотечениями, гепатомегалией, картиной макрофагального гемофагоцитоза в пунктате костного мозга. Тромбоцитопеническая пурпура характеризуется высокой летальностью в связи с развитием почечной недостаточности и отека мозга. Редким жизнеугрожающим осложнением является диффузное альвеолярное кровотечение. Оно сопровождается одышкой, кровохарканьем, развитием респираторного дистресс синдрома, при бронхоальвеолярном лаваже получают геморрагическую жидкость [2].

Существует три клинических варианта БСВ: самоограничивающаяся/моноциклическая, прерывистая/полициклическая, хроническая суставная. Для моноциклической формы характерно достижение ремиссии в течение года после начала эпизода. Полициклическая форма характеризуется полными ремиссиями между эпизодами. При хронической суставной форме могут наблюдаться деструкции суставов [2].

При оценке степени активности заболевания учитывают следующие показатели (каждый из них оценивается в 1 балл): лихорадка, сыпь, плеврит, пневмонит, перикардит, гепатомегалия или нарушение функции печени, спленомегалия, лимфаденопатия, лейкоцитоз > 15,0•109/л, боли в горле, миалгии, абдоминальные боли [7,8].

Цель исследования: представленный клинический случай предназначен продемонстрировать, что БСВ следует рассматривать в дифференциально-диагностическом ряду, при появлении у пациента таких симптомов как лихорадка, артралгии, сыпь. Эти симптомы не являются патогномоничными, с чем связаны значительные трудности при постановке диагноза.

Рис.1. Сыпь в области груди

Рис.2. Сыпь в области спины

Спустя полгода на коже груди (рис.1), спины (рис.2), кистей рук (рис.3) возникла оранжево-розового цвета макулопапулярная сыпь.

Рис.3. Сыпь на кистях

С течением времени стала нарастать общая слабость, больной стал испытывать трудности при выполнении профессиональной деятельности; с момента появления первых симптомов похудел на 35 кг, несмотря на достаточно калорийное питание. Обратился к терапевту. В общем анализе крови нормохромная анемия (гемоглобин – 113 г/л, цветовой показатель – 0,78), нейтрофильный лейкоцитоз – до 14,8 тыс/мкл, тромбоцитоз – до 420 тыс/мкл), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ) – до 62 мм/ч; в биохимическом анализе крови гиперферментемия (АЛТ - 45 Ед/л), повышение белков острой фазы воспаления (кислый альфа-1-гликопротеин - 200,85 мг/дл , СРБ – 131, 8 мг/л). С подозрением на онкопатологию направлен в онкологический диспансер, где проведен онкологический скрининг. Опухолеспецифических антигенов не обнаружено. Консультирован эндокринологом, проведено ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы, которое не выявило патологии. Консультация уролога в связи с подозрением на аденому простаты, патологии не выявлено.

Слабость не проходила, присоединилась преходящая лихорадка с ежедневными подъемами температуры тела преимущественно рано утром >39 °С. Возникли выраженные миалгии, одышка, ортопноэ, усилились боли в горле. К врачу не обращался, самостоятельно принимал НПВС и мидокалм. В течение недели лихорадка не купировалась, в связи с чем госпитализирован в пульмонологическое отделение с подозрением на пневмонию. В ОАК нейтрофильный лейкоцитоз - до 10,9 тыс/мкл и повышение СОЭ - 65 мм/ч. По результатам обзорной рентгенографии органов грудной клетки данных за пневмонию получено не было. В стационаре проведен курс антибактериальной терапии – без эффекта. В течение года причина лихорадки и изменений в анализах оставались не ясны.

Далее больной вновь обратился за консультацией к ревматологу. Учитывая наличие у пациента лихорадки, артралгии, миалгии, сыпи, боли в горле, ревматологом назначен анализ крови на ферритин, который оказался повышен до 1900 нг/мл (при норме 20 – 250 нг/мл). Проведено УЗИ плечевых суставов, выявлены эрозивные изменения головки плечевой кости (рис.4).

Рис.4. Эрозия головки плечевой кости (а) и гепатомегалия (б)

УЗИ органов брюшной полости: гепатомегалия, спленомегалия. Учитывая характер течения и клинико-лабораторные проявления заболевания, был сформулирован диагноз БСВ, высокая активность, системная форма (системный счет 6), функциональный класс III (лихорадка, кахексия, гепатомегалия, спленомегалия, артриты, миалгия, тромбоцитоз). Проведена пульс-терапия метилпреднизолоном 30 мг/кг/сутки – 3 дня. С первых суток проводимой в стационаре терапии температура тела снизилась до 36,3 °C, уменьшились боли в суставах, исчезли боли в мышцах.

Лечение пациента до 2019 года проводилось глюкокортикоидами (ГК) и БПВП, однако доза ГК оказалась недостаточной для купирования лихорадки и других симптомов у больного. Использование НПВП также не помогло в достижении ремиссии. Препаратами первого ряда при лечении БСВ являются ГК [2] в дозе 1 мг/кг/сутки. Также может быть использована пульс-терапия метилпреднизолоном в дозе 30 мг/кг/сутки. Улучшение состояние пациента возникает в течение первых часов или дней. При отсутствии ответа на лечение ГК назначают БПВП: метотрексат в дозе 7,5 – 20 мг/неделю, дозу ГК при этом снижают. При рефрактерности болезни применяют генно-инженерные биологические препараты (ГИБП): ингибиторы фактора некроза опухоли α (ФНОα), ингибиторы ИЛ1 и ИЛ6. В случае неэффективности вышеперечисленных ГИБП, рекомендовано применение канакинумаба [9]. Имеются положительные данные применения канакинумаба по результатам рандомизиованных плацебоконтролируемых исследований10. Периодичность возникновения симптомов в течение болезни представлена на рисунке 5 (рис.5).

Рис.5. Периодичность возникновения симптомов в течение болезни

БСВ является диагнозом исключения, поэтому необходимо проводить дифференциальную диагностику с инфекционными, ревматологическими заболеваниями, онкологическими процессами. [9] В диагностике могут помочь такие симптомы как переходящая лихорадка >39°C, появляющаяся поздно вечером или рано утром. Лихорадка может сопровождаться характерной оранжево-розового цвета макулопапулярной сыпью. Почти у всех больных развивается выраженная миалгия. Дифференциально-диагностическим признаком с ревматоидным артритом является выраженное поражение запястных суставов, сопровождающееся эрозиями и сужениями запястно-пястных и межзапястных суставов [12]. Характерна боль в горле с фарингитом и отрицательными бактериологическими посевами. Такие признаки как лимфаденопатия, спленомегалия и гепатомегалия могут быть ошибочно интерпретированы как лимфома. Лабораторные показатели, помогающие установить диагноз: повышение СОЭ и СРБ, лейкоцитоз, умеренная анемия, повышение АСТ и АЛТ, повышение сывороточного ферритина более чем в 5 раз [13], отсутствие РФ и АНФ. При правильно подобранной терапии течение БСВ довольно благоприятное, однако в большинстве случаев возникают значительные трудности в постановке диагноза, что обуславливает актуальность изучения данного заболевания и освещение в литературе новых клинических случаев.