Соловьев системная красная волчанка

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Даны подробные сведения об интенсивной терапии системной красной волчанки, ее современном содержании и перспективе.

С.К. Соловьев, В.А. Насонова — Институт ревматологии РАМН, Москва
S.K.Solovyev, V.A.Nasonova, Institute of Rheumatology, Russian Academy of Medical Sciences, Moscow

С истемная красная волчанка (СКВ) является классическим примером аутоиммунного заболевания. Прогрессирующее поражение жизненно важных органов и систем определяет жизненный и социальный прогноз больных СКВ [1]. За последние два десятилетия принципы терапии СКВ претерпели существенные, практически революционные изменения. На смену прерывистому назначению малых и средних доз глюкокортикостероидных гормонов (ГКС) пришли схемы длительного, многомесячного приема “подавляющих” доз – от 1 до 1,5 мгкгдень и цитотоксические иммунодепрессанты. Комбинированная терапия преднизолоном, циклофосфамидом или азатиоприном позволила увеличить до 40 – 60% 5-летнюю выживаемость в различных группах больных СКВ. Начиная с середины 70-х годов, в практическую ревматологию активно внедряется внутривенное введение сверхвысоких доз метилпреднизолона (МП) и циклофосфана (ЦФ), обозначаемое впоследствии термином “пульс-терапия” (ПТ). С начала 80-х годов для купирования острой моно- или полиорганной недостаточности у больных СКВ все чаще с успехом применяется экстракорпоральная терапия – гемосорбция (ГС) и плазмаферез (ПФ), внутривенное введение мегадоз иммуноглобулина G(ВИГ). Вскоре различные схемы и комбинации экстракорпоральных методов лечения и внутривенного введения ударных доз ГКС, ЦФ и иммуноглобулина послужили основой для определения принципов интенсивной терапии (ИТ) СКВ.

Пульс-терапия метилпреднизолоном

Наиболее известным и распространенным методом ИТ, безусловно, является ПТ. Традиционным, классическим вариантом ПТ считается внутривенное введение 1г МП за 30 – 40 мин в течение 3 последующих дней [2]. Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз ГКС является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции. Один из важнейших эффектов ПТ – подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную лимфопению. Тормозящее воздействие ПТ на b-лимфоциты приводит к достаточно стойкому (2 – 4 нед) снижению уровня иммуноглобулинов и иммунных комплексов в плазме крови, что важно в случаях гиперпродукции аутоантител и повышенным уровнем циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Иммуномодулирующее действие ПТ определяется и ингибированием экспрессии и функциональной активности Fc и C3 рецепторов мононуклеаров, что, видимо, и обусловливает клинический эффект у больных с цитопениями.
Противовоспалительный и иммунорегуляторный эффект ПТ в значительной степени обусловлен ее воздействием на систему цитокинов (в особенности на противовоспалительные цитокины – интерлейкины -1,-6 и -8), фактор некроза опухоли и подавлением транскрипции генов металлопротеиназ и липокортина.
Впервые ПТ 6-МП была с успехом применена у больных с активным волчаночным нефритом Kimberly в 1976 г. В дальнейшем 3-дневная ПТ оказалась высокоэффективным способом лечения при многих внепочечных проявлениях СКВ – лихорадке, полисерозите, полиартрите, в некоторых случаях волчаночной церебропатии и цитопении [1, 2]. Лихорадочный синдром, полиартрит и полисерозит обычно бывают полностью купированы на 2 – 3 день от начала ПТ. Эффективность ПТ при церебропатии подтверждается в случаях органического поражения мозга. При появлении первых симптомов (головные боли, зрительные расстройства) 1 г МП вводится в течение 3 – 7 последующих дней. В случаях поперечного миелита эффективность ПТ невысока, около 50%, и зависит от сроков начала лечения. ПТ высокоэффективна у больных СКВ с лейкопениями, в том числе и лекарственными, в некоторых случаях аутоиммунной анемии и тромбоцитопении (синдром Верльгофа). При лечении наиболее прогностически неблагоприятного и сложного для курации волчаночного нефрита ПТ, безусловно, занимает одно из центральных мест. Эффективность лечения во многом зависит от длительности нефрита, морфологической стадии и выраженности почечной недостаточности. Наиболее эффективно назначение 3-дневной ПТ МП на самых ранних стадиях нефрита, без признаков серьезного изменения почечной ткани и почечной недостаточности. В этих случаях длительность “почечной” ремиссии может достигать многих месяцев и даже лет. У больных с активным быстропрогрессирующим люпус-нефритом стандартная ПТ приводит к быстрому уменьшению протеинурии, мочевого осадка и отеков, улучшению функции почек и стабилизации АД. Для повышения клинической эффективности ПТ при прогрессирующем нефрите используется ежемесячное, повторное внутривенное введение 1 г МП в течение 6 – 12 мес [3, 4]. Программное проведение ПТ у больных люпус-нефритом способствует стойкому улучшению азотовыделительной функции почек, уменьшению протеинурии и уровня антиядерных антител в сыворотке крови. Нестабильный клинический эффект ПТ наблюдается у больных с длительным, многолетним течением люпус-нефрита, преобладанием склероза клубочкового аппарата (Y класс по классификации ВОЗ), стойкой артериальной гипертензией и прогрессирующей азотемией.
Побочные явления ПТ МП обычно ограничены тахикардией, гиперемией лица и небольшим эмоциональным возбуждением. Значительно более редко можно наблюдать брадикардию, артериальную гипер- или гипотензию, кратковременный артрит крупных суставов, икоту. Известны единичные случаи внезапной смерти, желудочковые аритмии, вероятно, обусловленные острыми метаболическими нарушениями в миокарде. Для уменьшения риска кардиальных осложнений запрещено сочетание ПТ и фуросемида.

Ударные дозы циклофосфана

Алкилирующий цитотоксик ЦФ по частоте применения у больных с острым и неблагоприятным течением СКВ прочно занимает второе место после ГКС. Наиболее эффективным в настоящее время считается внутривенное введение ударных доз ЦФ [1, 5]. При активном волчаночном нефрите ЦФ назначают из расчета 1000 мг/м2 поверхности тела или 15 – 20 мг на 1 кг массы тела. Наилучшие результаты достигаются при ежемесячном назначении 1 г препарата в течение 6 мес, и далее по 1 г каждые 3 мес до 1,5 лет. Существует и более интенсивная схема внутривенного применения ЦФ – по 500 мг еженедельно, длительностью до 10 нед. У больных СКВ с одновременным поражением почек, кожи, ЦНС и высокой иммунологической активностью целесообразно комбинированное назначение ударных доз МП и ЦФ. Добавление 1 г ЦФ во 2-й или 3-й день стандартной ПТ МП существенно повышает эффективность лечения, приводит к быстрому улучшению клинической картины, нормализации иммунологических и воспалительных показателей активности [6]. Одновременно назначение ударных доз МП и ЦФ может быть высокоэффективным в лечении аутоиммунной волчаночной тромбоцитопении, анемии, распространенном поражении кожи и слизистых оболочек. Особенно актуальна комбинированная ПТ у больных с геморрагическим пневмонитом и такими поражениями ЦНС, как поперечный миелит и поражение зрительного нерва. Внутривенное введение МП в дозах от 250 до 1000 мг одновременно с ЦФ не только значительно усиливает противовоспалительный эффект терапии, но и обладает определенным протективным действием, нивелируя цитотоксические проявления ЦФ. Интенсивная терапия ЦФ, значительно расширяя возможности курации СКВ с полиорганнной недостаточностью, имеет свои особенности и ограничения. Так, у больных с люпус-нефритом, успешно пролеченных ЦФ, может развиться обострение вскоре после отмены препарата. Значительно снижается эффективность ПТ ЦФ при преобладании фиброзных и склеротических изменений в гломерулах (IY класс классификации ВОЗ), нарушении азотовыделительной функции почек с развитием креатининемии. Среди побочных реакций и осложнений наиболее часто можно наблюдать лейко- и нейтропению, учащение вторичной инфекции и аменорею. Ударные дозы ЦФ, вводимые внутривенно, практически никогда не приводят к развитию геморрагического цистита, а угроза развития опухолей реально рассматривается только при суммарной дозе более 60 г.

Внутривенный иммуноглобулин G

ВИГ является препаратом нормального полиспецифического иммуноглобулина, полученного из пула сывороток не менее чем 5000 доноров. Коммерческий ВИГ должен содержать не менее 97% очищенной фракции IgG с сохранной функцией фрагментов F(ab) и Fc, без спонтанной агрегации, быть безопасным по ВИЧ и гепатиту и с периодом полужизни – 21 день. Стандартными препаратами ВИГ, отвечающими этим требованиям, являются сандоглобулин, октагам и некоторые другие препараты IY поколения. Основные механизмы действия ВИГ сводятся к блокаде Fc-рецепторов клеток, ингибированию синтеза антител, модуляции Т-лимфоцитов и влиянию на синтез цитокинов. Большое значение в реализации лечебного эффекта имеет наличие в препарате антиидиотипических антител. При СКВ наибольшую эффективность препарата наблюдают у больных с аутоиммунными цитопениями и при развитии тяжелой церебропатии, сопровождающейся комой, судорогами и психозом [2]. ВИГ в этих случаях назначают как “последнее средство” по 0,5 г на 1 кг массы тела в течение 5 последующих дней. Описаны единичные наблюдения успешного применения ВИГ у больных с генерализованным кожным васкулитом, рецидивирующим полисерозитом и в случаях привычного невынашивания беременности при антифосфолипидном синдроме (АФС).
У больных с волчаночным нефритом назначение ВИГ требует большой осторожности из-за опасности резкого прогрессирования почечной недостаточности. Встречаются аллергические реакции в виде озноба, сыпи, лихорадочной реакции, головокружения и тошноты. Абсолютным противопоказанием для применения ВИГ является дефицит IgA.

Плазмаферез. Сорбционные методы лечения

В современном исполнении ПФ осуществляют с помощью центрифужной или мембранной технологии, с удалением за одну процедуру 40 – 60 мл/кг плазмы. Рекомендуемые курсы ПФ состоят из 3 – 6 процедур, проводимых последовательно или с короткими интервалами. ПФ у больных СКВ показан как “острое вмешательство” при осложненной криоглобулинемии, гипервязком синдроме и тромбоцитопенической пурпуре [2]. ПФ может быть использован как дополнительное высокоэффективное средство при состояниях, непосредственно угрожающих жизни: молниеносный васкулит, полимиелорадикулоневрит, церебральная кома, геморрагический пневмонит. Оправдано подключение ПФ в случаях волчаночного нефрита, рефрактерного к ГКС и цитотоксикам, у больных с АФС с привычными викидышами [7].
Среди сорбционных методов лечения различают селективное и неселективное удаление из циркуляции патологических белковых структур. К неселективным относится ГС, в основе которой лежат физико-химические свойства активированного угля. Помимо прямого удаления ЦИК, аутоантител и цитокинов, ГС стимулирует антиидиотипическую активность, фагоцитоз и повышает чувствительность клеточных рецепторов к лекарственным препаратам. В лечении больных СКВ ГС имеет те же показания, что и ПФ.
Селективная сорбция осуществляется с помощью селективных иммуносорбентов (биологических или химических), способных целенаправленно удалять РФ, антитела к ДНК и ЦИК. Экспериментальные исследования в этой области свидетельствуют о высокой эффективности иммуносорбентов у больных СКВ с высокой иммунологической активностью. Побочные проявления экстракорпоральной терапии обычно сводятся к транзиторной гиповолемии и ознобу, противопоказанием является язвенная болезнь в стадии обострения, маточное кровотечение, непереносимость гепарина. Несмотря на подчас фантастические результаты в критических ситуациях при СКВ, ПФ и ГС как самостоятельные методы лечения редко находят свое место в плановой терапии. Их применение в значительной степени сдерживается развитием так называемого синдрома рикошета, возникающим непосредственно после процедуры и характеризующимся рецидивом клинической активности и резким повышением уровня антител и ЦИК. Подавление активности антителопродуцирующих b-лимфоцитов и предотвращение синдрома рикошета достигается путем последовательного, синхронного применения ПФ и ПТ МП-ЦФ [2]. Синхронизация интенсивной терапии в виде многомесячной программы, возможно, превосходит по эффективности все известные способы лечения СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом [8]. Существует несколько методик синхронной интенсивной терапии: 1) серия плазмаферезов из 3 – 6 последовательных процедур с дальнейшим коротким курсом мегадоз ЦФ внутривенно; 2) начальная серия процедур ПФ (обычно 3) синхронно с внутривенным введением ЦФ 1 г и МП 3 г и в дальнейшем по 1 процедуре ПФ в 1 – 3 мес в течение года, синхронно с 1 г ЦФ и 1 г МП. Вторая схема синхронной интенсивной терапии представляется более убедительной, так как обеспечивает программный контроль в течение года. Программное назначение комбинации ПФ и ПТ МП и ЦФ показано в первую очередь больным СКВ с неблагоприятным жизненным прогнозом, обусловленным началом заболевания в подростковом и молодом возрасте [9], быстрым развитием нефротического синдрома, быстропрогрессирующим типом нефрита [8], стойкой артериальной гипертензией и с развитием угрожающих жизни состояний (церебральный криз, поперечный миелит, геморрагический пневмонит, тромбоцитопения и др.).
В последние годы агрессивные методы лечения перестают быть “терапией отчаяния”, уделом реанимационных отделений и ургентных ситуаций. Плановое назначение этих методов способно существенно улучшить отдаленный жизненный прогноз у значительной части больных СКВ.
В ближайшей перспективе вполне очевидно появление новых схем и программ интенсивной терапии СКВ, например, синхронизация ВИГ и ПФ, иммуносорбции и ЦФ, ударные дозы препаратов интерферона и антицитокиновых антител.

1. Иванова М. М. Системная красная волчанка. В кн. Ревматические болезни. М., Медицина, 1997;160–72.
2. Cоловьев С.К. В кн. Ревматические болезни. М., Медицина. 1997;106–7;125–7;100–2.
3. Harisdangkul V, Rockhold L, Myers A. Lupus nephritis: efficacy of monthly pulse therapy with intravenous methylprednisolone. South Med J 1989;82(3):321–7.
4. Liebling MR, McLaughlin K, Boonsue S, Kasdin J, Barnett EV. Monthly pulses of methylprednisolone in SLE nephritis. J Rheumatol 1982;9(4):54.
5. Steinberg AD. Cyclophosphamide in lupus nephritis. J Rheumatol 1995;22(10):1812–5.
6. Соловьев С.К., Иванова М.М., Насонов Е.Л. и др. Комбинированное применение ударных доз 6-метилпреднизолона и циклофосфана у больных системной красной волчанкой. Тер. Арх., 1985;8:7–12.
7. Wallace DJ. Plasmapheresis in Lupus. Lupus 1993;2:141–3.
8. Euler HH, Schroeder JO, Harten P, et al. Treatment-free remission in severe systemic lupus erythematosus following synchronization of plasmapheresis with subsequent pulse cyclophosphamide. Arthr Rheum 1994;37(12):1784–94.
9. Соловьев С.К., Шайков А.В., Чикликчи А.С. и др. Программная интенсивная терапия у подростков с неблагоприятным вариантом течения системной красной волчанки. Детск. ревматология. 1995;1:52–8.

Полный текст:

• Аннотация
• Об авторах
• Список литературы
• Cited By

Литературный обзор, посвященный анализу современных данных об эффективности белимумаба (БЛМ) при системной красной волчанке (СКВ). Приводятся данные о высокой эффективности БЛМ при высокой и средней активности СКВ у пациентов с поражением суставов, кожи и высокой иммунологической активностью. Описаны случаи комбинированного применения БЛМ и ритуксимаба (РТМ) при СКВ.

1. Ревматология: национальное руководство. Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. 714 с. [Rheumatology: national leadership. Under the editorship of E.L. Nasonov, V.A. Nasonova. M.: GEOTAR-Media, 2008. 714 p.] (In Russ).

2. Yu C., Gershwin M.E., Chang C. Diagnostic criteria for systemic lupus erythematosus: a critical review. Journal of autoimmunity. 2014;48-49:10-13.

3. Lisnevskaia L., Murphy G., Isenberg D. Systemic lupus erythematosus. Lancet. 2014;384(9957):1878-1888.

4. Rahman A., Isenberg D.A. Systemic lupus erythematosus. The New England journal of medicine. 2008;358(9):929-939.

5. Durcan L., Petri M. Why targeted therapies are necessary for systemic lupus erythematosus. Lupus. 2016;25(10):1070–1079.

6. Eder L., Urowitz M.B., Gladman D.D. Damage in lupus patients – what have we learned so far? Lupus. 2013;22(12):1225–1231.

7. Thamer M. et al. Prednisone, lupus activity, and permanent organ damage. The Journal of rheumatology. 2009;36(3):560–564.

8. Yaniv G. et al. A volcanic explosion of autoantibodies in systemic lupus erythematosus: a diversity of 180 different antibodies found in SLE patients. Autoimmunity reviews. 2015;14(1):75-79.

9. Gottschalk T.A., Tsantikos E., Hibbs M.L. Pathogenic inflammation and its therapeutic targeting in systemic lupus erythematosus. Frontiers in immunology. 2015;6:550.

10. Navarra S.V. et al. Efficacy and safety of belimumab in patients with active systemic lupus erythematosus: a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet. 2011;377(9767):721-731.

11. Furie R. et al. A phase III, randomized, placebocontrolled study of belimumab, a monoclonal antibody that inhibits B lymphocyte stimulator, in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 2011;63(12):3918–3930.

12. Tesar V., Hruskova Z. Belimumab in the management of systemic lupus erythematosus – an update. Expert opinion on biological therapy.2017;17(7):901-908.

13. Gatto M. et al. When to use belimumab in SLE. Expert review of clinical immunology. 2017;13(8):737-740.

14. Ginzler E. et al. Disease Control and safety of Belimumab plus standard therapy over 7 years in patients with systemic lupus erythematosus. The Journal of rheumatology. 2014;41(2):300-309.

15. Hui-Yuen J.S. et al. Safety and efficacy of belimumab in systemic lupus erythematosus academic clinical practices. The Journal of rheumatology. 2015;42(12):2288-2295.

16. Roth D.A. et al. Elevated BLyS levels in patients with systemic lupus erythematosus: associated factors and responses to belimumab. Lupus. 2016;25(4):346–354.

17. Petri M.A. et al. Association of plasma B lymphocyte stimulator levels and disease activity in systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 2008;58(8):2453-2459.

18. Stohl W. et al. Belimumab reduces autoantibodies, normalizes low complement, and reduces select B-cell populations in patients with systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 2012;64(7):2328-2337.

19. Petri M.A. et al. Baseline predictors of systemic lupus erythematosus flares: data from the combined placebo groups in the phase III belimumab trials. Arthritis and rheumatism. 2013;65(8):2143-2153.

20. Lindholm C. et al. Longterm clinical and immunological effects of anti-CD20 treatment in patients with refractory systemic lupus erythematosus. The Journal of rheumatology. 2008;35(5):826-833.

21. Carter L.M., Isenberg D.A., Ehrenstein M.R. Elevated serum BAFF levels are associated with rising anti-double-stranded DNA antibody levels and disease flare following B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 2013;65(10):2672-2679.

22. Асеева Е.А., Соловьев С.К., Меснянкина А.А. и соавт. Результаты наблюдательного проспективного исследования эффективности и безопасности белимумаба (Бенлисты®) при системной красной волчанке в реальной клинической практике. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):31-37. doi: 10.14412/1995-4484-2016-31-37. [Aseeva E.A., Soloviev S.K., Mesnyankina A.A. et al. The results of an observational prospective study of the efficacy and safety of belimumab (Benlisty®) in systemic lupus erythematosus in real clinical practice. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia. 2016;54(1):31-37. doi: 10.14412/1995-4484-2016-31-37.] (In Russ).

23. Асеева Е.А., Соловьев С.К., Меснянкина А.А., Цанян М.Э., Насонов Е.Л. Опыт применения белимумаба у больных системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2015;53(3):329-335. doi:10.14412/1995-4484-2015-329-335. [Aseeva E.A., Soloviev S.K., Mesnyankina A.A., Tsanyan M.E., Nasonov E.L. Experience in using belimumab in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia. 2015;53(3):329-335. doi: 10.14412/1995-4484-2015-329-335.] (In Russ).

24. Collins C.E., Dall’Era M., Kan H. et al. Response to belimumab among patients with systemic lupus erythematosus in clinical practice settings: 24-month results from the OBSErve study in the USA. Lupus Sci Med.2016 Jan 11;3(1):e000118. doi: 10.1136/lupus-2015-000118. eCollection 2016.

25. van Vollenhoven R.F., Stohl W., Furie R.A., et al. Clinical response beyond the Systemic Lupus Erythematosus Respon der Index: post-hoc analysis of the BLISS-SC study. Lupus Sci Med. 2018;5(1):e000288. doi: 10.1136/lupus-2018-000288.

26. Urowitz M.B., Ohsfeldt R.L., Wielage R.C., Kelton K.A., Asukai Y., Ramachandran S. Organ damage in patients treated with belimumab versus standard of care: a propensity score-matched comparative analysis. Ann Rheum Dis. 2019 Jan 4. pii: annrheumdis-2018-214043. doi: 10.1136/annrheumdis-2018-214043.

27. Nakayamada S., Iwata S., Tanaka Y. Relevance of lymphocyte subsets to B cell-targeted therapy in systemic lupus erythematosus. International journal of rheumatic diseases. 2015;18(2):208-218.

28. Bekar K.W. et al. Prolonged effects of shortterm anti-CD20 B cell depletion therapy in murine systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism. 2010;62(8):2443–2457.

29. Carter L.M., Isenberg D.A., Ehrenstein M.R. Elevated serum BAFF levels are associated with rising anti-double-stranded DNA antibody levels and disease flare following B cell depletion therapy in systemic lupus erythematosus. Arthritis and rheumatism.2013;65(10):2672-2679.

30. Lavie F. et al. Increase of B cell-activating factor of the TNF family (BAFF) after rituximab treatment: insights into a new regulating system of BAFF production. Annals of the rheumatic diseases. 2007;66(5):700-703.

31. Roll P. et al. Regeneration of B cell subsets after transient B cell depletion using antiCD20 antibodies in rheumatoid arthritis. Arthritis and rheumatism. 2006;54(8):2377-2386.

32. Kraaij T., Huizinga T.W., Rabelink T.J., et al. Belimumab after rituximab as maintenance therapy in lupus nephritis. Rheumatology. 2014;53:2122-2124. doi: 10.1093/rheumatology/keu369. Epub 2014 Sep 8.

33. Simonetta F., Allali D., Roux-Lombard P. et al. Successful treatment of refractory lupus nephritis by the sequential use of rituximab and belimumab. Joint Bone Spine.2017 Mar;84(2):235-236. doi: 10.1016/j.jbspin.2016.01.008.

34. Gualtierotti R., Borghi Gerosa M., et al. Successful sequential therapy with rituximab and belimumab in patients with active systemiclupus erythematosus: a case series. Clin Exp Rheumatol. 2018 Feb 27. [Epub ahead of print].

35. Меснянкина А.А., Соловьев С.К., Александрова Е.Н. и соавт. Двойная терапия генно-инженерными биологическими препаратами у пациентов с системной красной волчанкой. Научно-практическая ревматология. 2016;54(1):31-37. [Mesnyankina A.A., Soloviev S.K., Aleksandrova E.N. et al. Dual therapy with genetically engineered biological drugs in patients with systemic lupus erythematosus. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologia. 2016;54(1):31-37.] (In Russ).

36. Yi-Sheng Chao, Lorna Adcock. Belimumab Treatment for Adults with Systemic Lupus Erythematosus: A Review of Clinical Effectiveness, Cost-Effectiveness, and Guidelines. Ottawa (ON): Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2018 May 23

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Представлено описание клинического случая пациентки с системной красной волчанкой, трудности в постановке диагноза в связи с атипичным началом и клинической картиной заболевания, даны рекомендации с целью предотвращения поздней диагностики.

The description of the clinical case of a patient with systemic lupus erythematosus, difficulties in diagnostics due to atypical onset and clinical manifestations were presented, recommendations to prevent late diagnosis are given.

Красная волчанка (КВ) – мультифакториальное аутоиммунное воспалительное заболевание соединительной ткани, характеризующееся гиперпродукцией органонеспецифических аутоантител к различным компонентам клеточного ядра с развитием иммуно­воспалительного повреждения тканей и внут­ренних органов и имеющее широкий спектр клинических проявлений: артрит, серозит, поражение почек и центральной нервной системы (ЦНС), нерубцовая алопеция, язвы слизистых оболочек [1, 2].

В Российской Федерации, как и во всем мире, с середины 1980-х годов наблюдается рост заболеваемости системной красной волчанкой (СКВ) [3, 4]. Распространенность СКВ составляет от 48 до 250 случаев на 100 тыс. населения, а ежегодная первичная заболеваемость — около 50–70 случаев на 1 млн человек в год [5].

Дискоидная красная волчанка (ДКВ) — заболевание кожи из группы коллагенозов, обусловленное повышенной чувствительностью к ультрафиолетовому излучению и характеризующееся последовательным развитием эритематозных высыпаний, фолликулярного гиперкератоза и рубцовой атрофии [3].

Системная и кожная форма КВ имеют ряд общих черт: болеют преимущественно женщины молодого и среднего возраста, отмечается сосудистая эритема, фотосенсибилизация. При кожной форме КВ наблюдается изолированное или преимущественное поражение кожи, для СКВ характерна многосиндромность [7].

В основе терапии больных ДКВ лежит использование системных противомалярийных препаратов и глюкокортикостероидов (ГКС) для наружного применения. Основное место в лечении СКВ занимают ГКC, цитостатики и аминохинолиновые препараты.

Пациентка Н., 24 лет, поступила в клинику ГБУ СО УрНИИДВиИ в ноябре 2018 г. с жалобами на распространенные высыпания на коже лица, верхних конечностей, ушных раковин, в носовой полости, без субъективных ощущений; ноющие боли в суставах.

Считает себя больной с августа 2018 г., когда впервые появились ноющие боли в плечевых, локтевых суставах, мелких суставах кистей, что связывала с работой официантки. С сентября 2018 г. начала постоянно отмечать усталость, слабость, головную боль, головокружение, субфебрильную температуру тела. Больная расценила данные симптомы как вирусное заболевание и самостоятельно принимала противовирусные препараты, парацетамол, амоксициллин 500 мг 2 раза в день в течение 5 дней, без эффекта.

ОАК от 12.10.2018 г.: СОЭ — 31 мм/ч, лейкопения (2,7 × 10 9 /л). УЗИ органов брюшной полости, почек, щитовидной железы от 12.10.2018 г.: патологии не выявлено. Обследована на ВИЧ, гепатиты В и С (28.10.2018 г.) — результаты отрицательные.

Проведено амбулаторное лечение: дипроспан 1,0 в/м, № 1; глюконат кальция по 2 таблетки (1,0) 3 раза в день, панкреатин 25 тыс. ед. 3 раза в день, Магнерот по 2 таблетки (1,0) 3 раза в день, дезлоратадин 5 мг в сутки. Наружно — Цинковая мазь, мазь Белодерм. Эффекта от лечения не наблюдала.

С ноября 2018 г. отметила появление нового пятна на подушечке большого пальца правой стопы. Постепенно стали нарастать боли в суставах, отметила затруднения при самообслуживании (невозможность носить сумки, открывать бутылки), снижение массы тела на 7 кг при хорошем аппетите в течение последних 6 месяцев.

В связи с отсутствием эффекта от амбулаторного лечения, нарастанием симптоматики, прогрессированием заболевания пациентка направлена в клинику УрНИИДВиИ с целью уточнения диагноза и подбора терапии.

Из анамнеза жизни заслуживает внимания: страдает папилломатозом гортани с 2 лет (лечение хирургическое — 11 операций); дермоидная киста правого уха (оперирована в детстве); курит в течение 3 лет по 4 сигареты в день. Наследственность по кожным заболеваниям отягощена: у двоюродного брата псориаз. В течение 3 лет использовала гормональную контрацепцию: Зоэли (номегэстрол + эстрадиол), последние 2 месяца — пластырь Евра.

Объективно: состояние удовлетворительное, сознание ясное, положение активное, температура тела — 36,8 °С. Периферические лимфоузлы не увеличены. Дыхание везикулярное, хрипов нет, ЧДД — 16 в минуту. Тоны сердца ясные, ритмичные, шумы не выслушиваются. Пульс — 72 удара в минуту, артериальное давление — 110/60 мм рт. ст. Язык обложен белым налетом. Слизистые оболочки губ, щек, дужек миндалин, неба, задней стенки глотки розовые, чистые, гладкие, блестящие. Живот мягкий безболезненный. Симптом поколачивания отрицательный. Почки не пальпируются. Отеков нет. Физиологические отправления в норме.

Status localis. Кожный процесс носит распространенный симметричный полиморфный характер, локализуется на коже лица, верхних и нижних конечностей; представлен пятнами без четких границ застойно красно-розового цвета, 1,0–3,0 см в диамет­ре; папулами с четкими границами темно-розового цвета, отечными, 2,0–3,5 см в диаметре. На поверхности отдельных элементов визуализируются точечные экскориации в небольшом количестве, покрытые геморрагическими корочками. В области пальцев — пятна застойно-розового цвета, размерами 2,0–3,0 см, местами мишеневидной формы, склонные к слиянию. Дермографизм розовый. Ногтевые пластинки кистей и стоп не изменены (рис. 1, А, Б, В).

Лабораторные данные: ОАК: лейкопения (2,9 × 10 9 /л); незначительный моноцитоз — 9,9%; гемоглобин — 122 г/л; тромбоцитопения (162 × 10 9 /л); повышение СОЭ до 21 мм/ч. Ревмопробы: С-реактивный белок — 3,92 мкг/мл (отрицательный). Иммуноглобулины: повышение IgG до 17,2 г/л. LE-клетки 04.12.2018 г. — не обнаружены. ИФА на ГПИ: обнаружены антитела к описторхам (1:100). Биохимический анализ крови: гиперглобулинемия (40 г/л), понижение креатинина — 58 мкмоль/л, повышение АСТ — 51,1 МЕ/л, повышение СРБ-ультра до 2,26 мг/л, незначительное повышение ЛДГ до 255,2 МЕ/л. Молекулярно-биологическое исследование (ПЦР) на вирус простого герпеса (Herpes simplex virus) — результат отрицательный, ПЦР на вирус Эпштейна–Барр (Epstein–Barr virus) — обнаружено. Микробиологическое исследование материала с кожи лица: Staph. epidermidis умеренный рост. Микробиологическое исследование слизи с миндалин и задней стенки глотки — Candida albicans умеренный рост, чувствительный к флуконазолу.

Пациентке проведена конфокальная лазерная сканирующая микроскопия (КЛСМ) образования на коже лица. В эпидермальном слое (глубина 13,72 мкм) отмечается наличие фолликулярного гиперкератоза (рис. 2, красная звезда), перифолликулярных полей вакуольной дистрофии клеток с единичными воспалительными гиперрефрактильными клетками (рис. 2, голубой круг).

В эпидермально-дермальном соединении (глубина — 74,68 мкм) также визуализируются фолликулярные гиперкератотические пробки (рис. 3, красная звезда), очаги перифолликулярного инфильтрата из воспалительных клеток (рис. 3, красный круг), расположенные перифолликулярно утолщенные коллагеновые волокна (рис. 3, голубой круг).

При поступлении выполнена инцизионная биопсия кожи из очага поражения в области спины. В исследуемом препарате эпидермис тонкий за счет атрофии шиповатого слоя с диффузным и фолликулярным гиперкератозом, умеренным неравномерным акантозом, резкой вакуольной дистрофией клеток, в том числе базального слоя. Пигмент в базальном слое отсутствует. Роговые массы в устьях фолликулов содержат клетки дрожжеподобных грибов.

В сосочковом слое дермы выражен интерстициальный отек с формированием крупной субэпидермальной, унилокулярной полости, содержащей некротизированные эпидермоциты и акантолитические клетки. Эпидермис в области пузыря с серозным пропитыванием и клеточным детритом. Мелкие сосуды расширены, полнокровны. Определяются базофильная дегенерация и фокальный муциноз коллагеновых волокон. Инфильтрат очаговый эпидермо- и фолликулотропный, лимфогистио­цитарный с примесью плазмоцитов и меланофагов (рис. 4, А, Б, В).

Заключение: морфологическая картина соответствует острому интерфейс-дерматиту, возможна при дерматомиозите, СКВ и многоформной экссудативной эритеме.

Консультирована гинекологом: отмена гормональной контрацепции (пластырь Евра), рекомендованы только барьерные методы контрацепции.

На фоне проводимой терапии больная отмечала значительное улучшение общего состояния, уменьшение болезненности и слабости в области суставов, отсутствие головных болей, положительную динамику по кожному процессу (рис. 5, А, Б, В).

Пациентка была направлена на консультацию к ревматологу ГБУЗ СО Свердловская ОКБ № 1. Выполнена рентгенография кистей: костно-суставных изменений не выявлено. Ревма­тологом выполнены внутрисуставные инъекции препарата дипроспан 1,0 в области проксимальных межфаланговых суставов (ПМФ) с обеих сторон.

Проведенная терапия: преднизолон 20 мг/сут, гидроксихлорохин 200 мг 2 раза/сут, диклофенак 50 мг/сут, омепразол 20 мг/сут. На фоне проводимой терапии достигнута стойкая положительная динамика по кожному процессу — высыпания регрессировали полностью, оставив гиперпигментированные пятна, суставные боли отсутствуют, слабости, температуры, головных болей нет. Выписана с рекомендациями продолжить прием метилпреднизолона по 16 мг/сут в течение 1 месяца, гидроксихлорохина — 200 мг 2 раза в день, далее снижение дозы метилпреднизолона по 1/2 таблетки в 2 недели, далее по 1/4 раз в 2 недели до 6 мг (поддерживающая доза).

На фоне лечения: антитела к двухцепочечной ДНК снизились до 7,6 МЕ/мл (норма до 10). Поло­жи­тель­ная динамика сохраняется и в настоящее время: суставные боли отсутствуют, слабости, головных болей нет, увеличение массы тела на 2 кг, кожный процесс стабилен — свежих высыпаний нет, сохраняются гиперпигментированные пятна. Пациентка удовлетворена результатами лечения (рис. 6, А, Б, В).

При постановке диагноза ДКВ в первую очередь следует исключить признаки системного заболевания, от чего зависят тактика лечения и прогноз для жизни больного. При СКВ, в отличие от ДКВ, фолликулярный кератоз отсутствует, а атрофия выражена незначительно. Для СКВ клинически характерны артралгия, полисерозиты, эндокардит с поражением митрального клапана, поражения центральной нервной системы, почек, тяжелые васкулиты [8]. LE-клетки при СКВ в острой фазе заболевания обнаруживаются у 90–100%, при ДКВ — в 3–7%, что расценивается как неблагоприятный фактор. Антинуклеарные антитела при СКВ встречаются более чем у 95% больных, при ДКВ — у 30–40% больных. Аутоиммунная гемолитическая анемия, лейкопения и лимфопения с ускоренной СОЭ в крови, белок и цилиндры в моче — косвенные признаки системного заболевания [4].

Поражение кожи при КВ характеризуется значительной гетерогенностью клинических проявлений. В масштабном многоцентровом исследовании, проведенном C. Biazar и соавт. (2013 г.), две и более клинические формы кожной КВ наблюдались у 34,6% больных, острая кожная КВ была ассоциирована с дискоидной КВ у 30,3%, с подострой кожной КВ — у 13,8%, с дискоидной и подострой кожной КВ — у 15,3% пациентов [3].

Острая кожная форма КВ всегда служит проявлением СКВ, которая манифестирует с поражения кожи в 70—85% случаев. Острая форма КВ характеризуется развитием на коже лица в области скул и носа эритемы с цианотичным оттенком в центре и отеком. Реже встречаются распространенные пятнисто-папулезные высыпания [3, 9].

Подострая кожная КВ проявляется развитием папуло-сквамозных или кольцевидных эритематозных высыпаний. При псориазиформной КВ элементы представлены гиперемическими папулами и небольшими бляшками в области плеч, верхней части груди и спины, редко — на коже лица, ушных раковин, волосистой части головы, которые могут сливаться между собой. На поверхности пятен и бляшек имеются плотно сидящие чешуйки и незначительный гиперкератоз, усиливающийся в области устьев волосяных фолликулов. Высыпания при подострой кожной КВ могут разрешаться без рубцов, образуя длительно существующие очаги гипопигментации (гиперпигментации) с телеангиэктазиями на поверхности, или формировать поверхностную рубцовую атрофию. У данной категории больных часто имеются относительно нетяжелые системные проявления КВ: артралгии, артриты без вовлечения почек, ЦНС и серозных оболочек [1].

У большинства пациентов с подострой кожной формой КВ выявляются ANA (60-80%). При проведении дифференциальной диагностики важно учитывать, что для СКВ характерно наличие антител к экстрагируемому ядерному антигену Sm (Smith) — анти-Sm и положительные тесты на анти-dsDNA (антитела к двухцепочечной ДНК) [3].

Следует отметить, что не у всех пациентов будут положительными все иммунологические показатели, характерные при СКВ.

Неврологические симптомы возникают у 25–80% пациентов при СКВ. Нарушения когнитивных функций представлены снижением памяти, внимания, эмоционально-личностными расстройствами. В клинической картине неврологических проявлений встречаются головные боли, чаще мигренозного характера [3].

В последние годы участились случаи стертых, молниеносных, атипичных форм диффузных заболеваний соединительной ткани, в частности СКВ. Разнообразие клинической картины, малые кожные проявления в сочетании с яркой, выступающей на первый план патологией внутренних органов приводят к поздней верификации данной нозологической единицы [4, 10].

Дифференциальный диагноз СКВ и кожной формы КВ на сегодняшний день представляется достаточно сложным и трудоемким процессом.

Диагноз СКВ должен устанавливаться на основании клинико-лабораторных данных и в соответствии с классификационными критериями: критерии диагноза Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology — ACR, 1997 г.) — наличие 4 и более из 11 критериев (чувствительность 90%, специфичность 80%) и критерии диагноза Клиники международного сотрудничества по системной красной волчанке (The Systemic Lupus International Collaborating Clinics — SLISS, 2012 г.) — 4 критерия, один из которых должен быть клинический и один — иммунологический (любой из следующих лабораторных показателей: а-ДНК, АНФ, Sm, aКЛ, C3, C4) (чувствительность 95%, спе­ци­фичность 74%) [6, 10].

Данное клиническое наблюдение приведено с целью привлечения внимания врачей к проблеме ранней диагностики СКВ и своевременного начала лечения до развития фатальных событий, особенно учитывая, что больными чаще являются женщины репродуктивного возраста. Ошибки диагностики связаны с отсутствием настороженности врачей в отношении СКВ. В связи с этим следует обращать внимание на такие клинические особенности, как начало заболевания в молодом возрасте, суставные боли, наличие высыпаний на коже, язв в ротовой полости, нарушение общего состояния, фотосенсибилизация, гематологические нарушения, предшествующий прием препаратов, способных исказить истинную картину заболевания, и необходимость иммунологических исследований в ранние сроки.

Литература

Н. В. Зильберберг, доктор медицинских наук, профессор
М. М. Кохан, доктор медицинских наук, профессор
Н. Н. Филимонкова, доктор медицинских наук, профессор
Я. В. Кащеева 1 , кандидат медицинских наук
Е. П. Топычканова, кандидат медицинских наук
О. Г. Римар
П. С. Гилёва

ГБУ СО УрНИИДВиИ, Екатеринбург

Сложности в диагностике системной красной волчанки. Клиническое наблюдение/ Н. В. Зильберберг, М. М. Кохан, Н. Н. Филимонкова, Я. В. Кащеева, Е. П. Топычканова, О. Г. Римар, П. С. Гилёва
Для цитирования: Лечащий врач № 5/2020; Номера страниц в выпуске: 36-41
Теги: кожа, иммуновоспалительное повреждение, коллагеноз, высыпания