Ритуксимаб отзывы при васкулитах

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Бекетова Татьяна Валентиновна, Александрова Е. Н., Новоселова Т. М., Сажина Е. Г., Николаева Е. В.

В 2013 г. в России официально зарегистрированы показания для применения моноклональных антител к В-лимфоцитам ( ритуксимаб , РТМ) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА-СВ). Данное сообщение представляет предварительные результаты Российского регистра применения РТМ при аутоиммунных заболеваниях (НОРМА), включившего 50 больных АНЦА-СВ, получавших лечение в 14 городах Российской Федерации. У 25 из 50 (50%) пациентов проводили повторные курсы РТМ. В условиях реальной отечественной клинической практики РТМ проявил высокую эффективность у больных АНЦА-СВ с хорошим профилем безопасности лечения. Среди 25 пациентов, наблюдавшихся более 12 мес, ремиссия была достигнута в 92% случаев, в 8% наблюдалось снижение активности АНЦА-СВ. Эффективность РТМ возрастала при использовании повторных курсов, при этом отмечено, что положительные результаты могут быть получены при назначении повторных курсов РТМ в редуцированных дозах (500-1000 мг). Назначение повторных курсов в первую очередь потребовалось больным гранулематозом с полиангиитом с поражением легких. Требуется осторожность при сочетании лечения РТМ с цитостатиками (прежде всего с циклофосфаном) в связи с опасностью вторичного иммунодефицитного состояния и инфекционных нежелательных реакций (НР), которые были наиболее частыми серьезными НР (12%) у больных АНЦА-СВ.

Russian experience with using monoclonal antibodies to B-lymphocytes (rituximab) in systemic vasculitides associated with neutrophil cytoplasmic antibodies (preliminary results of the Russian Register NORMA)

In 2013, Russia registered officially the indications for the use of monoclonal antibodies to B-lymphocytes ( rituximab , RTM) in systemic vasculitides associated with antineutrophil cytoplasmic antibodies (ANCA-SV). This communication presents the preliminary results of the Russian register of the RTM application in autoimmune diseases (NORMA) that has included 50 patients with ANCA-SV treated in 14 cities of the Russian Federation. Twenty-five of 50 (50%) patients received repeated courses of RTM. RTM has demonstrated a high efficacy and a good profile of treatment safety in patients with ANCA-SV in real-life national clinical practice. Among 25 patients who had been followed up for over 12 months, the remission was achieved in 92% of cases, a decrease in the ANCA-SV activity was observed in 8%. The efficacy of RTM increased when performing repeated courses, while it has been noted that the positive results can be obtained by prescribing a repeated course of RTM at a reduced dose (500-1000 mg). Prescription of the repeated courses was primarily required in patients with granulomatosis and polyangiitis affecting the lungs. Care should be taken when combining RTM treatment with cytostatics (primarily with cyclophosphamide) because of the risk of secondary immunodeficiency and infectious adverse events (AE), which have been the most frequent serious AE (12%) in patients with ANCA-SV.

Ор игинальные иссле д о в а н и я

Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (предварительные результаты российского регистра НОРМА)

Т.В. Бекетова1, Е.Н. Александрова1, Т.М. Новоселова1,

Е.Г. Сажина1, Е.В. Николаева1, А.В. Смирнов1, В.Н. Сороцкая2, Е.В. Земерова3,

И.Ф. Нам4, Н.М. Никитина4, Г.С. Архангельская5, З.Р. Багаутдинова6, И.Н. Дашков7,

С.Ю. Черных8, О.В. Жирнова9, Ю.А. Лушпаева10, Л.В. Маснева11, И.П. Афанасьева12,

А.Е. Арсеньев12, И.В. Кондратенко13, И.Б. Башкова14, С.И. Глухова1, Е.Л. Насонов1

23 0 0 0 28, г. Тула, ул. Болдина, 128; 3628012, Ханты-Мансийск, ул. Калинина, 40; 4-14 - учреждения и адреса см. в электронной версии журнала

1V.A. Nasonova Research Institute of Rheumatology of the Russian Academy of Medical Sciences,

Moscow, Russia; 2Medical Institute, Tula State University, Tula, Russia; 3County Clinical Hospital, Khanty-Mansiysk, Russia 1Kashirskoe Shosse 34a, Moscow, 115522 Russia; 2Boldina Str. 128, Tula, 300028 Russia; 3Kalinina Str. 40, Khanty-Mansiysk, 628012 Russia

Контакты: Татьяна Валентиновна Бекетова tvbek@rambler.ru

Contacts: Tatyana Beketova

В 2013 г. в России официально зарегистрированы показания для применения моноклональных антител к В-лимфо-цитам (ритуксимаб, РТМ) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА-СВ). Данное сообщение представляет предварительные результаты Российского регистра применения РТМ при аутоиммунных заболеваниях (НОРМА), включившего 50 больных АНЦА-СВ, получавших лечение в 14 городах Российской Федерации. У 25 из 50 (50%) пациентов проводили повторные курсы РТМ.

В условиях реальной отечественной клинической практики РТМ проявил высокую эффективность у больных АНЦА-СВ с хорошим профилем безопасности лечения. Среди 25 пациентов, наблюдавшихся более 12 мес, ремиссия была достигнута в 92% случаев, в 8% наблюдалось снижение активности АНЦА-СВ. Эффективность РТМ возрастала при использовании повторных курсов, при этом отмечено, что положительные результаты могут быть получены при назначении повторных курсов РТМ в редуцированных дозах (500—1000 мг). Назначение повторных курсов в первую очередь потребовалось больным гранулематозом с полиангиитом с поражением легких.

Требуется осторожность при сочетании лечения РТМ с цитостатиками (прежде всего с циклофосфаном) в связи с опасностью вторичного иммунодефицитного состояния и инфекционных нежелательных реакций (НР), которые были наиболее частыми серьезными НР (12%) у больных АНЦА-СВ.

Ключевые слова: системный васкулит, ассоциированный с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами; гранулематоз с полиангиитом Вегенера; микроскопический полиангиит; эозинофильный гранулематоз с поли-ангиитом Черджа—Строс; биологическая анти-В-клеточная терапия; ритуксимаб.

Для ссылки: Бекетова ТВ, Александрова ЕН, Новоселова ТМ и др. Российский опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при системных васкулитах, ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (предварительные результаты российского регистра НОРМА). Научно-практическая ревматология. 2014;52(2): 147—158.

RUSSIAN EXPERIENCE WITH USING MONOCLONAL ANTIBODIES TO B-LYMPHOCYTES (RITUXIMAB)

IN SYSTEMIC VASCULITIDES ASSOCIATED WITH NEUTROPHIL CYTOPLASMIC ANTIBODIES (PRELIMINARY RESULTS OF THE RUSSIAN REGISTER NORMA)

T.V. Beketova1, E.N. Aleksandrova1, T.M. Novoselova1, E.G. Sazhina1, E.V. Nikolaeva1,

A.V. Smirnov1, V.N. Sorotskaya2, E.V. Zemerova3, I.F. Nam4, N.M. Nikitina4, G.S. Arkhangelskaya5,

Z.R. Bagautdinova6, I.N. Dashkov7, S.Yu. Chernykh', O.V. Zhirnova9, Yu.A. Lushpaeva10, L.V. Masneva11,

I.P. Afanasieva12, A.E. Arseniev12, I.V. Kondratenko13, I.B. Bashkova14, S.I. Glukhova1, E.L. Nasonov1

RTM has demonstrated a high efficacy and a good profile of treatment safety in patients with ANCA-SV in real-life national clinical practice. Among 25 patients who had been followed up for over 12 months, the remission was achieved in 92% of cases, a decrease in the AN CA- SV activity was observed in 8%. The efficacy of RT M increased when performing repeated courses, while it has been noted that the positive results can be obtained by prescribing a repeated course of RTM at a reduced dose (500—1000 mg). Prescription of the repeated courses was primarily required in patients with granulomatosis and polyangiitis affecting the lungs.

Care should be taken when combining RTM treatment with cytostatics (primarily with cyclophosphamide) because of the risk of secondary immunodeficiency and infectious adverse events (AE), which have been the most frequent serious AE (12%) in patients with ANCA-SV.

Keywords: systemic vasculitis associated with neutrophil cytoplasmic antibodies; Wegener's granulomatosis with polyangiitis; microscopic polyangiitis; eosinophilic granulomatosis with polyangiitis (Churg-Strauss syndrom); biological anti-B cell therapy; rituximab.

Reference: Beketova TV, Aleksandrova EN, Novoselova TM, et al. Russian experience with using monoclonal antibodies to B-lymphocytes (rituximab) in systemic vasculitides associated with neutrophil cytoplasmic antibodies (preliminary results of the Russian Register NORMA). Rheumatology Science and Practice. 2014;52(2) :147—158.

На протяжении последнего года произошли существенные изменения, связанные с новыми возможностями терапии системных васкулитов (СВ), ассоциированных с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами (АНЦА). На основании результатов международных рандомизированных клинических исследований [1, 2] в 2013 г. в России и странах Европейского Союза были официально зарегистрированы показания для применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб, РТМ) при двух заболеваниях из группы АНЦА-ассоцииро-ванных СВ (АНЦА-СВ): гранулематозе с полиангиитом Вегенера (ГПА) и микроскопическом полиангиите (МПА). В США применение РТМ по этим показаниям было разрешено в 2011 г.

Материал и методы

В соответствии с протоколом регистра пациенты были обследованы накануне первой инфузии РТМ, в ближайшие дни после завершения курса РТМ, через 3, 6 и 12 мес после последней инфузии РТМ. Клинические проявления АНЦА-СВ оценивали с помощью Бирмингемского индекса клинической активности (ИКА) [3]. В соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги (EULAR) [4] ремиссии соответствовал ИКА=0 на фоне приема преднизолона (ПЗ) в дозе 20 баллов).

У 40 больных оценивали приверженность лечению, которая считалась недостаточной в случаях зафиксированных серьезных нарушений предписаний врача, таких как прием в неправильной дозировке, самостоятельная отмена глюкокортикоидов (ГК) или цитостатиков. У большинства (75%) пациентов комплаентность была высокой.

Лечение. Все пациенты до назначения РТМ получали ГК и цитостатики. В большинстве (96%) случаев применяли циклофосфан (ЦФ), как правило, внутривенно. Медиана суммарной дозы ЦФ составила 4,25 г (1— 10,5 г), в одном случае суммарная доза превышала 100 г. Восьми (16%) пациентам назначали микофенолата мофетил (ММФ) 1,5—2 г/сут, 10 (20%) — азатиоприн (АЗА) 100—150 мг/сут, 4 (8%) — метотрексат (МТ) 10—15 мг в неделю. У 3 больных предварительно безуспешно использовали другие ГИБП (у 2 — инфликсимаб, у 1 — омализу-маб). Пульс-терапию метипредом проводили 43 (86%) больным. Медиана максимальной суточной дозы ПЗ внутрь за все время болезни составила 52,5 мг (25—120 мг). Сеансы плазмафереза получали 8 (16%) пациентов. Гемодиализ проводили 5 (10%) больным. Тяжелое поражение глаз потребовало энуклеации глаза у 3 пациентов, в связи со стенозом гортани 3 больным ГПА выполняли трахе-остомию.

У 14 (28%) из 50 пациентов наблюдалась непереносимость предшествующей терапии цитостатиками. На фоне лечения ЦФ у 2 пациентов развился геморрагический цистит, у 4 наблюдалось гепатотоксическое действие ЦФ, у 5 — рецидивирующие инфекции, у 3 — цитопения. Лечение АЗА осложнилось у 3 пациентов диспепсией, у 1 — стоматитом. Непереносимость ММФ отмечалась у 1 больного (цитопения), МТ — у 2 (у 1 — диспепсия, у 1 — дерматит).

У 17 (34%) из 50 пациентов, несмотря на проводимое лечение ЦФ и ГК, заболевание приняло рефрактерное течение (отсутствовало обратное развитие клинических проявлений АНЦА-СВ или наблюдалось увеличение клинической активности, несмотря на терапию ЦФ и ГК в течение 6 нед [4]). У больных с рефрактерным течением АНЦА-СВ медиана суммарной дозы ЦФ составила 12,9 г (8-23,2 г).

Лечение ритуксимабом. Показанием для назначения РТМ у 17 (34%) из 50 больных стало рефрактерное течение АНЦА-СВ, у 18 (36%) из 50 — высокая активность АНЦА-СВ (ИКА >20 баллов у 14 пациентов) и/ или наличие неблагоприятных факторов прогноза [8] (возраст >65

лет у 3 пациентов, креатинин >150 мкмоль/л — у 8, поражение желудочно- кишечного тракта — у 5, кардиомиопа-тия — у 1), у 10 (20%) из 50 — рецидивирующее течение АНЦА-СВ, у 14 (28%) — непереносимость предшествующей терапии.

Суммарная доза первого курса РТМ у 70% больных составила 2000 мг, у 30% — 1000 мг и менее. Перед каждым введением РТМ проводили премедикацию МП внутривенно 500 мг (редко 250 мг) и хлоропирамином 20 мг внутримышечно. Первый курс РТМ сопровождался приемом ГК внутрь. Медиана суточной дозы в пересчете на ПЗ составила 30 мг (5—60 мг). У 36 (72%) использовались также цитостатики (24 внутривенно вводили ЦФ, 6 назначался ММФ, 6 — АЗА), 4 (8%) — внутривенный человеческий иммуноглобулин (ВВИГ).

Повторные курсы РТМ были назначены 25 пациентам, в общей сложности проведено 46 повторных курсов РТМ, максимально для одного пациента 5 курсов (суммарная доза РТМ 7 г за 3 года лечения). Всего два курса РТМ получили 16 пациентов, три курса — 2, четыре курса — 2, пять курсов — 5. Доза РТМ при повторных курсах не превышала 1000 мг у 96% больных.

Медиана интервала между первым и вторым курсами составляла 6,9 мес (5,8—10,5 мес), между последующими курсами — 6,4 мес (4,5—11,3 мес).

Показания для второго курса РТМ включали: неполную клиническую ремиссию у 14 (56%) из 25; развитие рецидива после ремиссии, индуцированной РТМ, у 4 (16%) из 25; поддерживающее лечение в период клинико-лабораторной ремиссии у 7 (28%) их 25 пациентов. Повторные курсы РТМ проводили 11 (65%) из 17 больных с рефрактерным АНЦА-СВ. Суммарная доза второго курса РТМ у 52% больных составила 500 мг, у 44% — 1000 мг, у 4% — 2000 мг. Медиана суточной дозы ПЗ во время второго курса РТМ была 15 мг (5—25 мг), сопутствующее лечение цитостатиками получали 11 (44%) из 25 пациентов (1 — ЦФ, 7 — ММФ, 3 — АЗА), 2 (8%) из 25 больным вводили ВВИГ.

Третий и четвертый курсы РТМ проводили 9 и 7 пациентам соответственно по следующим показаниям: неполная ремиссия у 2 из 9 и 1 из 7; рецидив у 4 из 9 и 3 из 7; поддерживающее лечение у 3 из 9 и 3 из 7. Суммарная доза третьего и четвертого курсов РТМ была

Рис. 2. Частота поражения различных органов в течение всего периода заболевания у 50 больных АНЦА-СВ

Ор игинальные иссле д о в а н и я

500 мг у 66—71%, 1000 мг — у 33—29% больных. Медиана суточной дозы ПЗ в период третьего и четвертого курсов РТМ соответственно составила 10 мг (0—17,5 мг) и 7 мг (0—10 мг), цитостатики получали соответственно 4 из 9 (1 — ЦФ, 2 — ММФ, 1 — АЗА) и 1 из 7 (ММФ) пациентов.

Пятый курс РТМ был назначен 5 пациентам, 4 из них в связи с рецидивом, 1 — в качестве поддерживающего лечения. Суммарная доза пятого курса РТМ составляла 500 мг у 80%, 1000 мг — у 20% больных. Медиана суточной дозы ПЗ во время пятого курса РТМ была 8 мг (0—10 мг), цитостатики принимали 2 пациента (1 — ММФ, 1 — АЗА).

Ритуксимаб в лечении ревматических болезней
Первый опыт применения моноклональных антител к В-лимфоцитам (ритуксимаб) при ревматоидном артрите в России
Качество жизни больных ревматоидным артритом, получающих ритуксимаб
Лабораторное обеспечение регистра пациентов, получающих препарат ритуксимаб (Мабтеру)
Ритуксимаб: новые перспективы лечения больных СКВ
Анти-В клеточная терапия синдрома и болезни Шёгрена
Применение ритуксимаба у больных ревматоидным артритом: опыт работы центра антицитокиновой терапии
Первый опыт применения Мабтеры (ритуксимаба) при ревматоидном артрите в Рязанском регионе
Опыт применения ритуксимаба для лечения ревматоидного артрита в республике Тыва
Первый опыт применения Мабтеры у больных с тяжелым течением ревматоидного артрита
Опыт применения препарата ритуксимаб ("Мабтера") у больных ревматоидным артритом
Опыт применения препарата Мабтера у больной ревматоидным артритом

Е.Л. Насонов
ГУ Институт ревматологии РАМН

Аутоиммунные заболевания включают более 80 нозологических форм, относятся к числу наиболее распространенных и тяжелых болезней человека. Частота аутоиммунных заболеваний в популяции достигает 8%. Аутоиммуннитет составляет основу широкого спектра ревматических болезней, включая ревматоидный артрит (РА), системную красную волчанку (СКВ), системную склеродермию, системные васкулиты и др. Для лечения аутоиммунных заболеваний в целом, и ревматических болезней в частности используется широкий спектр препаратов, обладающих противовоспалительной (глюкокортикоиды - ГК), цитотоксической или иммуносупрессивной (в низких дозах) активностью, большая часть из которых создавались для лечения злокачественных новообразований или подавления отторжения трансплантата. Рациональное применение этих препаратов в сочетании с экстракорпоральными методами очищения крови в период обострения, позволило существенно улучшить непосредственный и отдаленный прогноз, однако во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование заболевания, развития угрожающих для жизни осложнений или ассоциируется с тяжелыми побочными эффектами.

Ревматоидный артрит (РА) - наиболее частое аутоиммунное ревматическое заболевание, распространенность которого в популяции достигает 1,0%, а экономические потери для общества сопоставимы с ишемической болезнью сердца. Хотя в конце 20 века в лечении РА достигнут существенный прогресс, фармакотерапия этого заболевания, по-прежнему, остается одной из наиболее сложных проблем клинической медицины [1].

В настоящее время "золотым" стандартом фармакотерапии РА является метотрексат (МТ) и лефлуномид, эффективность и безопасность которых соответствует современным критериям "медицины, основанной на доказательствах". Однако, терапия "стандартными" БПВП (в первую очередь МТ) в максимально эффективных и переносимых дозах, начиная с самого раннего периода болезни, действительно позволила улучшить непосредственный (подавление боли и воспаления суставов) и даже отдаленный (снижение риска инвалидности) прогноз у многих пациентов, тем не менее в целом результаты лечения РА до недавнего времени не внушали оптимизма. Примерно у половины больных БПВП недостаточно эффективно контролируют клинические проявления РА и прогрессирование деструктивного процесса в суставах, часто вызывают побочные реакции, ограничивающие возможность применения этих препаратов в дозах, необходимых для достижения стойкого клинического эффекта.

Бурный прогресс биологии и медицины в конце 20 века нашел свое яркое практическое отражение в расширении возможностей фармакотерапии РА и других воспалительных ревматических заболеваний. С помощью методов биотехнологии были созданы принципиально новые противовоспалительные препараты, объединяющиеся общим термином "генно-инженерные биологические агенты" ("bio-logics"), применение которых, благодаря расшифровке ключевых механизмов иммунопатогенеза этого заболевания, теоретически хорошо обосновано и позволило существенно повысить эффективность фармакотерапии РА [1]. Среди широкого спектра "провоспалительных" медиаторов, принимающих участие в развитии РА, особое внимание привлечено к фактору некроза опухоли (ФНО)-а, который рассматривается как основной цитокин, определяющий развитие синовиального воспаления и остеокласт-опосредованной костной деструкции при артритах. Не удивительно, что именно ФНО-а в настоящее время является важнейшей "мишенью" для так называемой "антицитокиновой" терапии РА и других воспалительных заболеваний суставов, таких как анкилозирующий спондилит и псориатический артрит. Это послужило основанием для разработки группы препаратов - так называемых ингибиторов ФНО-а, блокирующих биологическую активность этого цитокина в циркуляции и на клеточном уровне 4.

Самый значительный клинический опыт накоплен в отношении препарата Инфликсимаб (Ремикейд) - химерных моноклональных антител к ФНО-а. Другим представителем класса ингибиторов ФНО-а является адалимумаб (Хумира) -первый и пока единственный препарат, представляющий собой полностью человеческие рекомбинантные моноклональные антитела к ФНО-а. Результаты проведенного анализа, соответствующие критериям "медицины, основанной на доказательствах", свидетельствуют о том, что инфликсимаб и адалимумаб являются эффективным препаратами для лечения РА, резистентного к терапии "стандартными" БПВП, включая МТ (рис. 1). Учитывая современную концепцию фармакотерапии РА, основанную на необходимости ранней агрессивной терапии, анализ результатов применения инфликсимаба и адалимумаба в качестве "первых" БПВП (в сочетании с МТ) при "раннем" РА, представляют особый интерес. Установлено, что у больных с "ранним" РА на фоне комбинированной терапии инфликсимабом и МТ или адалимумабом и МТ у большего числа пациентов удается достичь состоянии "ремиссии", и добиться существенного замедления прогрессирования деструкции суставов, чем на фоне монотерапии МТ.

Рис. 1.

Однако, несмотря на то, что ингибиторы ФНО продемонстрировали чрезвычайно высокую эффективность при РА в процессе контролируемых исследований, в реальной клинической практике около 30-40% пациентов "рефрактерны" к терапии этими препаратами, менее, чем у половины - удается достичь полной или частичной ремиссии, а около трети вынуждены прекращать лечение из-за развития вторичной неэффективности или побочных эффектов через 2-3 года терапии (рис. 2). Необходимо принимать во внимание, что лечение ингибиторами ФНО может сопровождаться развитием инфекционных осложнений, в первую очередь туберкулезной инфекции [5] (рис. 3).

Рис. 2. Длительность применения инфликсимаба при РА

Ритуксимаб — революционер в химиотерапии некоторых злокачественных лимфом, к тому же произведенный с помощью генной инженерии.

Химические свойства и состав
Фармакологическое действие
Фармакодинамика и фармакокинетика
Показания к применению
Противопоказания
Побочные действия
Особые указания
Передозировка
Взаимодействие
Фертильность, беременность и лактация
Срок годности
Аналоги

Химические свойства и состав

Ритуксимаб относится к биологическим лекарственным препаратам, а конкретно — к моноклональным антителам или коротко МАБ.

Это иммуноглобулин, то есть синтезируемый иммунными клетками крупный белок.

По функционалу - антитело, которому в организме человека надлежит связаться с определенного вида антигеном – чужеродным белком, бактериальным продуктом или определенного рода клеточным субстратом. Ритуксимабу необходимо связаться с рецептором на поверхности нездоровой клетки крови.

Это моноклональное антитело, поскольку производится не всеми подряд клетками крови, а определенной группой или клоном.

Белок состоит из трёх разной длины цепочек аминокислот, синтезированных клетками мышей и человеческими, поэтому антитело называется химерным, то есть смешанным из животных и человеческих белков - для уменьшения токсичности лекарства.

Фармакологическое действие

В организме человека ритуксимаб ищет специальный антиген CD20, который существует на поверхности большинства злокачественных клеток, составляющих В-лимфомы, и на обычных В-лимфоцитах. На других клетках крови подобного антигена быть не должно и в плазме крови он не плавает.

Связавшись с антигеном, ритуксимаб обрывает жизненно необходимую цепочку клеточных биохимических реакций, и как результат – клетка включает программу самоубийства или апоптоза. Кроме того, препарат усиливает повреждающее действие других цитостатиков, поэтому его включают в схемы химиотерапии при лимфомах и лимфолейкозе.

Поскольку МАБ убивает и нормальные В-лимфоциты, обладающие CD20, то они тоже погибают. Как видим, избирательность действия лекарственного препарата заключается не в способности найти и уничтожить опухолевую клетку, а в убийстве обладающих антигеном клеток. У одного из сотни больных лимфомой организм вырабатывает антитела, нейтрализующие химерные белки, что делает использование препарата бесполезным.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Практически весь введенный ритуксимаб с кровью доходит до места приложения силы, что обозначается как 100% биодоступность. Концентрация препарата в крови возрастает с каждым введением, к четвёртой капельнице количество активного вещества вдвое больше начального, а к восьмой капельнице достигается максимум. На этом процессе не отражается ни возраст пациента, ни его пол, ни национальность.

На выведение из организма половины дозы лекарственного средства потребуется более трёх недель, но следы находят и через полгода после завершения лечения. Выведение ритуксимаба возложено на макрофаги, также заглатывающие бактерии, вирусы и всё чужеродное для человека, но это только предположение. Почки и печень, по-видимому, в процессе удаления препарата не участвуют, во всяком случае у пациентов с недостаточностью их функции нет необходимости изменять дозировку.

Показания к применению

К ритуксимабу чувствительны только клеточные колонии, содержащие на поверхности рецепторы СD20, и сегодня такие лимфопролиферативные процессы специально выявляются анализами. Как правило, хорошо реагируют на терапию неходжкинские В-крупноклеточные лимфомы и низкой агрессивности фолликулярные лимфомы. Препарат используется как в самом начале и для поддерживающего лечения, так и при прогрессировании заболевания на других схемах, и при появлении рецидивов.

Второе показание – хронический лимфолейкоз, используется в первой линии, при неэффективности предшествующей химиотерапии или рецидиве, как правило, в комплексе с другими цитостатиками.

Противопоказания

Исключено применение ритуксимаба при аллергии на него.

Нельзя использовать у пациентов с иммунным дефицитом, поскольку препарат уничтожает и без того недостаточные В-лимфоциты.

При острых воспалительных и инфекционных процессах на лечение накладывается временное табу, так как подавление иммунитета может привести к генерализации инфекции.

Очень осторожно используется лекарство при сниженных показателях лейкоцитов – нейтрофилов и тромбоцитов, что обычно для последствий химиотерапии.

Введение препарата часто осложняется одышкой и отеком легочной ткани, поэтому у пациентов с легочными метастазами или дыхательной недостаточностью могут быть очень неприятные для здоровья последствия. Тем не менее, это не считается абсолютным противопоказанием, просто надо проводить лечение с известной долей предусмотрительности.

Побочные действия

Любое противоопухолевое лечение чревато осложнениями и ритуксимаб не исключение, спектр осложнений достаточно широк, некоторые побочные реакции встречаются часто, некоторые не минует большинство пациентов. При комбинированной химиотерапии на токсичность ритуксимаба накладываются побочные реакции от других препаратов схемы.

Очень часто на фоне лечения ритуксимабом развивается:

После курса в анализе крови снижаются показатели и G-иммуноглобулин, но 4 степень падения уровня отмечается едва ли у 1-2%. Уменьшение численности В-лимфоцитов не фатально, но очень продолжительно — до года.

При очень высокой чувствительности к ритуксимабу и массированным распадом опухолевых узлов возможно развитие синдрома опухолевого лизиса, который необходимо заблаговременно спрогнозировать и провести профилактические мероприятия.

Особые указания

Если, несмотря на предварительное введение лекарственных средств - премедикацию, развилась тяжелая инфузионная реакция, то на время прекращается введение ритуксимаба, дополнительно внутривенно вводятся вспомогательные препараты, и при нормализации состояния продолжают капельное введение ритуксимаба, но скорость падения капель уменьшаю вдвое.

Как правило, к следующей капельнице интенсивность реакции снижается, а последнюю 8-ую капельницу 99% пациентов переносят без реакции. Тем не менее, всегда перед введением ритуксимаба профилактически вводятся препараты, предотвращающие аллергические проявления, болевой синдром и повышение температуры.

Передозировка

В инструкции к препарату производители указывают отсутствие сведений о передозировке - превышению разрешенной для использования дозы. Передозировка при химиотерапии невозможна, поскольку лекарство вводится в стандартной дозе, рассчитываемой на поверхность тела больного. Плохая переносимость не имеет отношения к передозировке, так как побочные реакции обусловлены механизмом действия лекарственного средства и индивидуальной чувствительностью тканей пациента.

Взаимодействие

Ритуксимаб входит в множество лекарственных комбинаций, которые изучаются в клинических исследованиях не только на эффективность, но и безопасность для пациентов. Для лечения онкогематологических процессов рекомендуются определенные – стандартные комбинации, в которых минимально совпадает токсичность при максимальной результативности каждого препарата в отдельности.
Для капельного введения ритуксимаба используются специальные системы, поскольку молекулы лекарства соединяются с материалом обычных капельниц.

Фертильность, беременность и лактация

На беременных и кормящих, как и на детях, противоопухолевые лекарства не изучаются. В доклинических исследованиях, конечно, могут проводиться эксперименты с беременными животными, но совпадение реакций у животных и человека абсолютно не гарантируется.

Иммуноглобулины G способны проходить в грудное молоко и плод, у случайно забеременевших на фоне лечения МАБ анализы крови новорожденных демонстрировали снижение числа В-лимфоцитов.

Женщинам репродуктивного возраста настоятельно рекомендуется предохранение во время терапии и не менее года после её завершения.

Срок годности

После выпуска препарат разрешается использовать два с половиной года.

Аналоги

Ритуксимаб - биологический препарат, состоящий из 1200 аминокислот, часть которых довольно постоянна. Точное копирование его структуры совершенно невозможно, поскольку производство базируется на генной инженерии. Все производители ритуксимаба стараются сделать идентичный оригиналу препарат, но отличаются лабораторные мыши, белковые структуры которых идут на изготовление лекарства.

Клинические исследования, как правило, проводятся только с первым — оригинальным средством, остальные — только копии с неизвестной долей отличий, поэтому эффективность с токсичностью препаратов от разных производителей могут отличаться.

Ритуксимаб – это международное наименование, каждый производитель дает лекарству свое имя — торговое, первым была Мабтера. После окончания патентной защиты появилась ацеллбия, реддитукс и другие.

Вам не надо думать, какое лекарственное средство для вас лучше и где его купить – это наша забота, вы просто должны быть уверенными, что получите только оригинальный препарат, имеющий достоверные доказательства клинической эффективности и безопасности.

Читайте также: