Ревматоидный артрит частота в популяции

Ревматоидный артрит - краткий обзор:
- Наблюдается приблизительно у 1% населения мира.
- Хроническое обезображивающее воспалительное состояние.
- В этиологии играют роль генетические факторы и факторы окружающей среды.
- Симметричный артрит проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов.
- Кожные проявления включают в себя гранулематозный дерматит, васкулит, ревматоидные узелки, гангренозную пиодермию и повреждения от длительного сдавления (синдром Байуотера).
- Лечение зависит от тяжести заболевания.

В этой статье рассмотрены распространенные ревматологические болезни, проявления которых преимущественно связаны с опорно-двигательным аппаратом, однако у всех этих заболеваний есть кожные проявления.

Ревматоидный артрит — системное воспалительное аутоиммунное заболевание, которое характеризуется хроническим симметричным полиартритом, инвалидизирующим пациента, и выраженными внесуставными проявлениями, которые включают ревматоидные узелки, гангренозную пиодермию, гранулематозный дерматит, васкулит и поражение внутренних органов.

Течение болезни часто прогрессирующее, что приводит к ограничению функции суставов. В итоге возможно снижение функциональных возможностей, которое может приводить к преждевременной смерти. Стойкая ремиссия не характерна.

а) Эпидемиология. Первичная заболеваемость ревматоидным артритом составляет приблизительно 0,4 на 1000 женщин и 0,2 на 1000 мужчин, распространенность в популяции взрослых по всему миру примерно от 0,4% до 1%. Приблизительно у 70% пациентов течение болезни хроническое с обострениями и ремиссиями, у 25% наблюдается интермиттирующее заболевание с короткими приступами воспаления, за которыми наступает ремиссия, и около 5% страдают агрессивной злокачественной формой с множественными внесуставными проявлениями.

Чаще всего дебют ревматоидного артрита (РА) наблюдается в возрасте 50 лет.

б) Этиология и патогенез ревматоидного артрита. Точная этиология ревматоидного артрита остается неизвестной. Вероятно, первые проявления суставных симптомов имеют многофакторный характер. У определенных пациентов генетический фактор играет по меньшей мере некоторую роль в развитии, тяжести и исходе заболевания.

Более того, в некоторых популяциях была замечена взаимосвязь между наличием внесуставных проявлений болезни и носительством HLA-DR1 и -DR4 генов.

Механическая нагрузка на суставы может вызвать воспалительный ответ, создающий дисбаланс между быстрым ответом на травму и потребностью защититься от повреждения. У пациентов с серопозитивным ревматоидным артритом (положительный ревматоидный фактор) имеются циркулирующие и тканевые иммунные комплексы. У некоторых пациентов с ревматоидным артритом В-клетки вырабатывают аутоантитела.

После связывания с антигенами эти аутоантитела вызывают связывание комплемента и привлечение полиморфноядерных лейкоцитов, которые вызывают деструкцию сустава. Возможные антигены при ревматоидном артрите представлены белками теплового шока, коллагеном и циклическими цитруллинированными пептидами. Действительно, в суставах больных РА в избытке содержатся антитела к нескольким цитруллинированным пептидам.

У пациентов с серонегативным ревматоидным артритом (отрицательный ревматоидный фактор) могут не вырабатываться аутоантитела, но в этих случаях задействованы другие иммунные механизмы. Эта теория привела к пониманию, что Т-клетки играют важную роль в этиологии этого заболевания. Селекция аутореактивных Т-клеток, приводящая к воспалительному артриту, схожему с ревматоидным, проходила преимущественно на модели мышей SKG.

Т-клетки также активируют при помощи цитокинов другие клетки, включая остеокласты, которые играют главную роль в резорбции кости при ревматоидном артрите. Эффекторные цитокины Т-клеток включают интерферон-у, интерлейкин 1 и 17, а также фактор некроза опухоли (ФНО)-α, многие из которых использовались или используются как терапевтические цели в лечении ревматоидного артрита.

Наконец, суставы имеют уникальные анатомические и физиологические особенности, которые делают их мишенями для иммунных и воспалительных атак. В хрящах, подверженных повторяющейся механической нагрузке, фиксируются антигены и провоспалительные цитокины; хрящ имеет ограниченную способность к регенерации. Лишь две группы энзимов, обнаруженных в суставе, способны расщеплять натуральные коллагеновые фибриллы I и II типа: (1) цистеиновые катепсины и (2) матриксные металлопротеиназы.

- Рекомендуем далее ознакомиться со статьей "Симптомы и клиника ревматоидного артрита"

Редактор: Искандер Милевски. Дата публикации: 15.2.2019

Ревматоидный артрит — хроническое системное аутоиммунное заболевание соединительной ткани, сопровождающееся преимущественным поражением периферических суставов с развитием в них эрозивно-деструктивных изменений и анкилозирования.

На долю РА приходится 10% от общего числа ревматических болезней, а ежегодная частота возникновения новых случаев заболевания составляет около 0,02%. Ревматоидный артрит (РА) — одно из наиболее распространенных хронических воспалительных заболеваний человека, частота которого в популяции, согласно данным ВОЗ, составляет от 0,6 до 1,3%, а у близких родственников она достигает 3—5%. Женщины болеют значительно чаще по сравнению с мужчинами (соотношение 3:1). Основными симптомами РА являются постоянные боли в суставах воспалительного характера и прогрессирующее нарушение их функций, что приводит к снижению качества жизни пациентов и ранней инвалидности. Так, почти 50% больных РА становятся инвалидами в течение 5 лет заболевания, а 10% — в течение первых двух лет болезни.

Продолжительность жизни при РА, согласно данным проспективных исследований, также уменьшается из-за сопутствующих заболеваний (инфекции, поражение сердечно-сосудистой системы, почек, легких и др.), развитие которых связывается как с прогрессированием иммуновоспалительного процесса, так и с ятрогенной иммуносупрессией.

Этиология и патогенез

До настоящего времени этиология РА остается неизвестной. Возможно, в развитии заболевания определенную триггерную роль играют некоторые вирусы — вирус Эпштейна—Барр, лимфотропный Т-клеточный вирус, человеческий парвовирус В19 и др. В частности, антитела к вирусу Эпштейна—Барр (ВЭБ) в высоких титрах выявляются у 80% больных РА; выявлена более высокая частота инфицирования ВЭБ лимфоцитов у пациентов с РА по сравнению с клетками здоровых доноров. В эксперименте развитие артрита у мышей вызывалось культурой ретровирусов, выделенных из синовиальной жидкости больных РА. Рассматривается точка зрения о том, что вирусная инфекция может запускать процесс поликлональной В-клеточной активации с последующим синтезом ревматоидных факторов плазмоцитами, что и наблюдается при РА.

Развитие РА также связывается с генетической предрасположенностью, которая ассоциируется со вторым классом генов главного комплекса гистосовместимости HLA. Так, около 90% больных являются носителями HLA-DR1 или одного из трех вариантов локуса HLA-DR4 (Dw4, Dwl4 или Dwl5). При этом носительство HLA-DR4 у больных с серопозитивным РА достигает 70%, в то время как в популяции частота его встречаемости не превышает 25%. Влияние этих антигенов системы HLA на развитие РА связывается с наличием в них общих аминокислотных последовательностей (глутамин-лизин), определяющих предрасположенность к заболеванию. Кроме того, имеется определенная связь между локусом HLA-DR4 и тяжестью течения РА, а также гиперпродукцией ревматоидных факторов и быстрым развитием эрозивных изменений в суставах.

В частности, антиген-специфическая активация С04+Т-лимфоцитов по ТЫ типу, характерная для РА, приводит к гиперпродукции интерлейкина (ИЛ)-2, интерферона-у, ИЛ-17, а также к дисбалансу между провоспалительными (фактор некроза опухоли а — ФНО-а, ИЛ-1в, ИЛ-6, ИЛ-8 и др.) и антивоспалительными цитокинами (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый антагонист ИЛ-1в и др.) с преобладанием продукции первых над вторыми.

Не исключено, что запуск Т-клеточного звена иммунитета может происходить под действием у-интерферона (ИФН-у), продукция которого увеличивается в ответ на вирусную инфекцию. В свою очередь, активированные Т-хелперы I типа, продуцируя ИЛ-2 и целый ряд провоспалительных цитокинов, индуцируют пролиферацию В-лимфоцитов и, соответственно, продукцию антител. Наконец, под влиянием того или иного биологического агента происходит значительное повышение содержания С3b и компонентов комплемента, что может вести, в свою очередь, к стимуляции Т-лимфоцитов I типа, а увеличение продукции макрофагами трансформирующего фактора роста в (TGF-p) способствует активации Т-хелперов III типа, причем этот процесс протекает без наличия антигена.

Таким образом, под влиянием пока не установленного этиологического фактора и наличии предрасполагающих факторов в патологический процесс могут вовлекаться практически все компоненты иммунной системы, однако ведущее патогенетическое значение в развитии РА придается нарушениям в ее Т- и В-клеточных звеньях.

Фактору некроза опухолей а придается особое значение в иммунопатогенезе РА. Считается, что в дебюте заболевания преобладает синтез именно этого цитокина, который обладает способностью запускать целый каскад иммунопатологических реакций, в том числе стимулировать продукцию других провоспалительных субстанций, а неконтролируемый синтез ФНО-а лежит в основе хронизации патологического процесса и прогрессирующих костных деструктивных изменений. В частности, ФНО-а принимает участие в развитии клинических признаков воспаления (боль, лихорадка, снижение массы тела и др.), индуцирует экспрессию молекул адгезии, стимулирует неоангиогенез, пролиферацию фибробластов, играющих важную роль в формировании ревматоидного паннуса и т.д.

В результате возникших иммунных нарушений В-лимфоциты продуцируют агрегированный IgG, обладающий способностью вступать в иммунную реакцию по типу антиген — антитело. Воспринимая измененный IgG как чужеродный антиген, плазматические клетки синовиальной оболочки вырабатывают антитела — ревматоидные факторы (РФ) — классов IgG и IgM. Результатом взаимодействия макрофагов, Т- и В-лимфоцитов является выработка антител, образующих при соединении с антигеном иммунные комплексы, которые циркулируют в периферической крови и откладываются в тканях, вызывая их повреждение (рис. 4.1). В недавних исследованиях было убедительно показано, что не только РФ, но и аутоантитела с другой специфичностью (например, антикератиновые антитела, антиперинуклеарный фактор и др.) могут играть важную роль в развитии заболевания.

Таким образом, в основе патогенеза РА лежат глубокие нарушения иммунного ответа с дисбалансом количественного и качественного состава иммунокомпетентных клеток, с нарушением их функциональной активности и клеточной кооперации. При этом максимальные воспалительные изменения, индуцируемые резидентными синовиальными клетками (синовиоцитами А, фибробластами, дендритными клетками, Т- и В-лимфоцитами), в дебюте заболевания наблюдаются именно в синовиальной оболочке суставов, приводя к ее гиперплазии и быстрому увеличению объема синовиальной ткани (паннус), разрушающей суставной хрящ и подлежащую субхондральную кость. При прогрессировании иммунных нарушений формируется типичная клиническая картина РА с вовлечением в патологический процесс многих органов и систем организма.

Ревматоидный артрит – тяжелое, с трудом поддающееся лечению заболевание. Причины развития его установлены не полностью, тем не менее, при проведении правильно назначенного комплексного лечения качество жизни пациента может быть вполне удовлетворительным. Но это при условии неукоснительного выполнения больным всех рекомендаций лечащего врача.

Что такое ревматоидный артрит

Ревматоидный артрит (РА) – хроническое системное прогрессирующее заболевание, проявляющееся в виде воспаления в основном мелких суставов. Связано оно не с инфекцией, а с поломкой иммунной системы. Поражается соединительная ткань, поэтому данное заболевание называется системным. Патологический процесс часто распространяется и внутренние органы (сердце, сосуды, почки) – это внесуставные проявления болезни.

Всего в мире ревматоидным артритом болеет около 1% населения. Заболеть можно в любом возрасте, но чаще это случается в 35 – 55 лет у женщин и немного позже (в 40 – 60 лет) у мужчин. Ревматоидный артрит у женщины диагностируют в три раза чаще, чем мужчины.

Причины

Точные причины начала данного заболевания не установлены. Но известны основные причинные факторы:

1. Наследственная предрасположенность – встречаются случаи семейных заболеваний.
2. Влияние внутренних (эндогенных) факторов – у большинства больных женщин и мужчин отмечается низкий уровень мужских половых гормонов; научно подтверждено, что после использования оральных контрацептивов (ОК) риск развития болезни снижается.
3. Влияние факторов внешней среды (экзогенных). Возбудители инфекции запускают аутоиммунную реакцию – аллергию на собственные ткани организма. Это связано с тем, что некоторые инфекционные возбудители имеют в составе своих клеток белки, схожие с белками тканей человека. При попадании этих возбудителей в организм иммунная система вырабатывает антитела (IgG), которые по неизвестной науке причине становятся антигенами (чужеродными для организма веществами). На них вырабатываются новые антитела IgM, IgA, IgG (ревматоидные факторы), уничтожающие их. Нарастание количества антител сопровождается усилением воспаления. Некоторые возбудители выделяют вещества, способствующие разрастанию суставной синовиальной оболочки и ферменты, повреждающие ткани.

В результате целого комплекса причин клетки синовиальной оболочки начинают выделять воспалительные цитокины – белковые молекулы, инициирующие и поддерживающие воспаление. Развивается длительно протекающий воспалительный процесс, происходит разрушение хрящевой и костной суставной ткани, деформация конечности. Хрящевая ткань заменяется соединительной, появляются костные разрастания, нарушается функция сустава. Очень часто причиной развивающегося аутоиммунного поражения суставов является герпетическая инфекция – вирусы простого герпеса 1, 2 типа, цитомегаловирус, вирус Эпштейна – Барр (вызывает мононуклеоз) и другие возбудители, например, микоплазмы.

Предрасполагающие (запускающие, триггерные) факторы:

• травмы, заболевания суставов;
• переохлаждения, постоянное пребывание в сыром помещении или в сыром климате;
• нервные перенапряжения, стрессы;
• имеет значение наличие хронических очагов инфекции – тонзиллиты, кариозные зубы, любые инфекционно-воспалительные процессы;
• прием некоторых лекарств с мутагенными свойствами.

Симптомы

Заболевание протекает волнообразно, в виде периодов обострений (рецидивов) и ремиссий.

Начало в большинстве случаев подострое и имеет связь с перенесенной инфекцией, переохлаждением, травмой или нервным перенапряжением, беременностью, родами.

Одновременно появляются незначительно выраженные боли в пораженных суставах, сначала преходящие, а затем постоянные. Еще один из первых симптомов, на который стоит обратить внимание, - легкая припухлость в суставной области. Она может проходить в течение дня, но затем становится постоянной.

В большинстве случаев при ревматоидном артрите поражается сначала небольшое количество суставов стоп и кистей. На ранней стадии могут также поражаться коленные суставы. Поражения симметричны. При подостром течении первые признаки нарушений появляются через несколько недель, при медленном, хроническом – через несколько месяцев.

Острое начало, высокая активность патологического процесса и системные проявления характерны для ювенильного ревматоидного артрита у детей и подростков. Он может начинаться с высокой температуры, изначального поражения сразу нескольких суставов и признаков поражения внутренних органов.

Ревматоидный артрит сопровождается признаками общей интоксикации. Это слабость, недомогание, небольшое повышение температуры тела, головные боли. Нарушается аппетит, больной теряет массу тела.

Суставной синдром. Поражаются сначала мелкие суставы кисти (число их увеличивается), а затем и крупные суставы (плечевые, коленные). Они опухают, становятся очень болезненными, постепенно теряют свою функцию, обездвиживаются. Длительное обездвиживание приводит к выраженной атрофии (уменьшению в объеме) мышц. Ревматоидный артрит характеризуется также тем, что поражения разных суставов могут быть неодинаковыми: в одних могут преобладать признаки воспаления (отек), в других – пролиферации (разрастания соединительной ткани с деформацией и нарушением функции).

Появляются подкожные ревматоидные узелки – небольшие, умеренно плотные, безболезненные образования, располагающиеся на поверхности тела, чаще всего на коже локтей.

Поражается периферическая нервная система. Из-за поражения нервов больные ощущают онемение, жжение, зябкость в конечностях.

При ревматоидном васкулите происходит поражение различных мелких и частично средних кровеносных сосудов. Часто это проявляется в виде точечных очагов некроза в области ногтей или безболезненных язв в области голени. Иногда васкулит может проявляться в виде микроинфарктов.

При частых обострениях и прогрессировании ревматоидного артрита происходит поражение внутренних органов - сердца (эндокардит), почек (нефрит), легких (узелковое поражение легочной ткани) и т.д.

К врачу следует обращаться при появлении следующих симптомов:

• Болей в суставах, легкой скованности движений по утрам, если:
  1. кто-то из близких родственников болеет ревматоидным артритом;
  2. вы недавно перенесли какое-то инфекционно-воспалительное заболевание (ОРВИ, ангину), затяжной стресс или просто переохладились;
  3. вы проживаете в холодной сырой местности.
• Небольшого повышения температуры, недомогания, снижения аппетита, потери массы тела, сопровождающихся легкой утренней скованностью движений.

Локализации процесса

При ревматоидном артрите вначале обычно поражаются мелкие суставы кистей, пальцев рук и стоп. Внешний вид верхних х конечностей:

Хруст в суставах - когда стоит беспокоиться

Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты

Внешний вид нижних конечностей:

• пальцы стоп приобретают молоточковидную форму;
• подвывихи мелких суставов приводят к развитию плоскостопия;
• для ревматоидной стопы характерно также вальгусное (кнаружи) отклонение стопы, связанное с поражением голеностопа;
• при поражении коленных суставов появляется сгибательная контрактура (неподвижность).

Тазобедренные суставы поражаются редко.

Стадии ревматоидного артрита

Ревматоидный артрит протекает в три стадии:

1. Начальная, воспаления– поражение синовиальных сумок сопровождается болями, отеком околосуставных тканей.
2. Прогрессирующая, пролиферации – быстрое деление клеток синовиальной оболочки, приводящее к ее уплотнению.
3. Завершающая, деформации – при длительном течении воспаленные клетки начинают выделять фермент, разрушающий хрящевую и костную ткань, что приводит к изменению суставной формы и тяжелому нарушению их функции.

По длительности течения выделяют следующие стадии ревматоидного артрита:

• очень ранняя – до полугода;
• ранняя – от полугода до года;
• развернутая – до 2-х лет;
• поздняя – после 2-х лет.

1. Околосуставной остеопороз – разрежение, истончение костной ткани;
2. Сужение суставной щели и единичные эрозии на хрящевой суставной поверхности;
3. Множественные глубокие эрозии суставных хрящей и костей;
4. Присоединяется анкилоз - неподвижность сустава из-за сращения суставных поверхностей.

Стадии ревматоидного артрита

Существует несколько типов классификаций ревматоидного артрита по разным критериям.

По клинико-анатомическим признакам выделяют следующие формы ревматоидного артрита:

• суставная форма;
• суставно-висцеральная (системная) – поражаются не только суставы, но и внутренние органы;
• ювенильная форма – развивается у детей до 16 лет, характеризуется острым началом, лихорадкой и выраженными внесуставными проявлениями.

• медленнопрогрессирующий РА – самая частая форма, может продолжаться годами;
• быстропрогрессирующий РА – характеризуется злокачественным течением;
• без признаков прогрессирования – встречается редко.

По иммунологическим признакам:

• Наличие или отсутствие содержания в крови ревматоидного фактора (РФ) – антител к собственному иммуноглобулину G:
  1. серопозитивные – РФ обнаружен;
  2. серонегативные – РФ не обнаружен.
• Наличие или отсутствие в крови антител к циклическому цитрулинсодержащему пептиду – анти-ЦЦП или АЦЦП (цитрулин – продукт обмена, в норме полностью выводящийся из организма; при РА выделяются ферменты, встраивающие цитрулин в белки и превращающие его в чужеродный белок – антиген; на этот антиген иммунная система вырабатывает антитела):
  1. серопозитивные – АЦЦП обнаружен;
  2. серонегативные – АЦЦП не обнаружен.

Выделяют следующие критерии сохранности функций опорно-двигательного аппарата:

1. Выполнение движений в полном объеме.
2. Снижение двигательной активности. Появляются трудности, не позволяющие выполнять движения в полном объеме, особенно в профессиональной сфере.
3. Нарушение подвижности, возможно только самообслуживание.
4. Невозможны любые виды двигательной активности, в том числе самообслуживание.

Что будет, если не лечить

Если ревматоидный артрит не начать лечить своевременно, в дальнейшем он начнет быстро прогрессировать, что увеличивает риск развития возможных осложнений:

• деформации и утрата суставных функций, приводящие к инвалидности;
• изменению нервно-мышечной системы с нейропатиями и уменьшением объема мышц;
• поражению сердечно-сосудистой системы в виде васкулитов, эндокардитов, микроинфарктов;
• нарушениям со стороны почек с постепенным формированием хронической почечной недостаточности;
• поражениям органов зрения, в том числе язвенного характера;
• поражению плевры и легких - развитию плеврита и интерстициальной пневмонии;
• развитию анемии и системных тромбозов мелких кровеносных сосудов.

Диагностика

Диагноз ревматоидного артрита подтверждается данными дополнительного обследования. Диагностика ревматоидного артрита включает:

• Лабораторные исследования:
  1. общий анализ крови – выявляет воспалительный процесс (ускоряется СОЭ, изменяется число лейкоцитов);
  2. биохимия – позволяет уточнить причины воспаления и нарушения обменных процессов;
  3. иммунологические исследования – наличие или отсутствие специфических антител.

• Инструментальные исследования:
  1. рентгендиагностика – выявляет патологию суставов;
  2. компьютерная и магнитно-резонансная томография (КТ, МРТ) – позволяют провести оценку ранних суставных изменений;
  3. УЗИ – выявляет увеличение объема суставной жидкости и наличие участков некроза.

Как лечат ревматоидный артрит

Лечение ревматоидного артрита начинается с устранения воспаления и боли. Затем присоединяется комплексное лечение:

• диета;
• медикаментозная терапия (базисное лечение);
• средства народной медицины;
• физиотерапевтические процедуры;
• лечебная гимнастика и массаж;
• новые методики;
• хирургические методы лечения.

Питание при ревматоидном артрите должно быть регулярным и полноценным. В суточном рационе должны присутствовать продукты, богатые кальцием (творог, сыр, кефир), овощи, фрукты, овощные супы, нежирное мясо и рыба.

Из рациона должны быть исключены: концентрированные бульоны, овощи, богатые эфирными маслами (свежий лук, чеснок, редис), жирные, копченые, консервированные продукты, сладости, сдоба, сладкие газированные напитки. Должен быть полностью исключен прием алкоголя.

Это индивидуально подобранная терапия, включающая в себя применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикоидных средств (ГКС), базисных препаратов и биологических агентов.

Чтобы облегчить состояние больного, лечение начинают с назначения НПВП. Современные лекарственные препараты этого ряда (нимесулид, целекоксиб, мелоксикам) снимают воспаление и боль в суставах, не вызывая выраженных побочных явлений, характерных для ранних НПВП (диклофенака и др.).

Если воспаление и боль носят выраженный характер и НПВП не помогают, назначают глюкокортикоидные гормоны (ГКС - преднизалон, дексаметазон, триамсинолон). Они быстро снимают отек, боль, устраняют повышенное содержание синовиальной жидкости, но имеют много побочных эффектов, поэтому их стараются назначать короткими курсами. Препараты этой группы назначают также для того, чтобы подавить разрастание синовиальной оболочки сустава. Иногда ГКС вводят в суставную полость. При сильных болях и воспалении ГКС назначают в виде пульс-терапии: внутривенно большими дозами на протяжении не более трех дней.

При тяжелом течении ревматоидного артрита назначают плазмаферез – очищение крови от антител. С этой же целью назначают сорбенты, например, Энтеросгель, очищающий организм от токсинов.

Препараты базисной терапии подавляют аутоиммунный воспалительный процесс и пролиферацию (размножение) клеток соединительной ткани, оказывающих разрушающее действие на суставы. Базисные средства действуют медленно, поэтому их назначают длительными курсами и подбирают индивидуально. Эффективные, проверенные временем базисные препараты метотрексат, сульфасалазин и лефлуномид (Арава). Последний препарат относится к новому поколению и имеет меньше побочных эффектов.

В последнее время для лечения ревматоидного артрита стали применять биологические агенты – антитела, цитокины и другие активные вещества, играющие значительную роль в иммунных реакциях. Одним из таких препаратов является ритуксимаб (Мабтера, Реддитукс). Активным действующим веществом препарата являются антитела мыши и человека, которые подавляют иммунные реакции. Назначение этого препарата позволяет реже назначать курсы комплексной медикаментозной терапии.

Народные средства при ревматоидном артрите применяют в основном наружно. Вот некоторые из них:

• кору вяза высушить, растереть в порошок, развести водой, разложить на салфетке над пораженной поверхностью в виде компресса на всю ночь; хорошо лечатся воспаление и боль;
• спиртовые растирания с экстрактами растений (корня лопуха, хмеля, цветков одуванчика, чабреца); в стеклянную банку помещают измельченные растения, заливают водкой, настаивают в темном месте 10 дней и используют как растирание.

Физиотерапевтические процедуры помогают быстрее избавить больного от воспаления и боли. С этой целью назначают:

• электрофорез с диклофенаком;
• фонофорез с дексаметазоном;
• аппликации с димексидом.

Хондропротекторы что это как выбрать, насколько они эффективны

Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное хроническое воспалительное заболевание суставов, характеризующееся формированием опухолеподобной гиперплазии синовиальной оболочки (паннус), которой свойственен инвазивный рост с разрушением суставного хряща и подлежащей кости.

Этиология

Какой-либо единственный этиологический фактор, ответственный за развитие РА, не установлен. Считается, что заболевание развивается у генетически предрасположенных лиц под воздействием различных внешних или внутренних возмущающих воздействий – вирусной или бактериальной инфекции, травмы, в том числе операционной, психо-эмоционального стресса, медикаментозного вмешательства, возрастной гормональной перестройки и т. п. К настоящему времени накопилось достаточно доказательств значения генетической предрасположенности к РА.

Генетические факторы

Установлен факт семейной агрегации этого заболевания. У близких родственников больных РА заболевание развивается в 3-8% случаев, что в несколько раз выше, чем в популяции. Относительный риск развития РA у монозиготных близнецов в 12-62 раза выше, чем у несвязанных индивидуумов, а у дизиготных близнецов с разделенными только на 50% генами риск РА выше в 2-17 раз. Однако, в отличие от классических генетических болезней, РA – полигенное и генетически гетерогенное заболевание. То есть множество различных генов и их комбинаций предрасполагает к РA, и они могут отличаться у разных пациентов. Кроме того, некоторые гены скорее влияют на тяжесть, чем на возникновение РА. Учитывая эту сложность и множественность внешних пусковых моментов заболевания, неудивительно, что небольшое количество генов надежно ассоциируется с РА.

Главный комплекс гистосовместимости – единственная генетическая область, последовательно связанная с РA. Это – большой генетический регион на коротком плече 6 хромосомы. Большая часть главного комплекса гистосовместимости включает гены HLA. Кодируемые этими генами белки играют определяющую роль в реактивности иммунной системы индивидуума. HLA гены участвуют в иммунной функции, представляя антигены T-клеткам и стимулируя их активацию. Они также регулируют тимусную селекцию незрелых T-клеток. Самую сильную связь с РА имеют гены ІІ класса HLA региона и, в частности, HLA-DRB1. Молекулы HLA-DR включают альфа цепь (HLA-DRA) и высоко полиморфную бета цепь (HLA-DRB1), и составляют платформу, на которой представлены антигенные пептиды для рассмотрения иммунной системой. На европейском континенте РА ассоциируется с носительством генов HLA-DR4 и HLA-DR1. Так, у больных с позитивным по ревматоидному фактору (РФ) РА ген HLA-DR4 выявляется в среднем в 50-55% случаев, в то время как при РФ-негативном РА и в популяции – в 20-25%. Более того, оказалось, что различные подтипы HLA-DR4 имеют корреляцию с клиническими проявлениями и течением заболевания. Например, для больных с быстрым появлением костных эрозий и внесуставными проявлениями характерен HLA-DRB1*0401 подтип, а пациенты с HLA-DRB1*01 подтипом имеют более благоприятное течение болезни. Другой аспект HLA аллелей при РА – возможные добавочные, усиливающие влияния гаплотипов. Так, лица с HLA-DRB1*0401/0404 имеют более высокий риск развития одной из наиболее тяжелых форм РА – синдрома Фелти. Выявлена также корреляция между аминокислотными последовательностями HLA-DRВ1 и выработкой РФ: у РФ-позитивных пациентов в 71 позиции представлен лизин, в то время как у РФ-негативных это положение занято аргинином [9, 10].

Имеются некоторые данные в пользу вовлечения в ассоциацию с РА и других генов, регулирующих иммунный ответ. Сюда относятся ген, кодирующий фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), который также находится в пределах главного комплекса гистосовместимости, специфические гены иммуноглобулинов, в том числе иммуноглобулина, связывающего Fc-рецепторы. Есть сведения о генетических ассоциациях и с другими локусами цитокинов – интерлейкина-1 (ИЛ-1), ИЛ-3, ИЛ-4 и ИЛ-10, а также кортикотропин-рилизинг фактора. Белковый продукт последнего гена играет важную роль в гипоталамо-питуитарно-адреналовой оси, которая также может участвовать в местной воспалительной реакции в суставе.

Впрочем, считается, что генетический вклад в этиологию РА относительно мал – в пределах 15-30% [10, 25].

Триггерная роль инфекции

Предположение о вероятной роли инфекции как пускового механизма развития РА базируется на том, что многие микроорганизмы участвуют в возникновении сходных с РА воспалительных артропатий у людей или у животных. Например, адъювантный артрит у животных может быть вызван иммунизацией экстрактами микобактерий. Вирус иммунодефицита способен индуцировать у человека суставную патологию, а парвовирус В19 вызывает преходящую артропатию, имеющую черты сходства с РА. Наиболее очевидный пример – реактивные артриты, в развитии которых доказана роль различных микроорганизмов. У больных РА с повышенной частотой обнаруживают патологические титры антител к вирусу Эпштейна-Барра, Proteus mirabilis. Однако по сегодняшний день никаких доказательств взаимосвязи между РА и любым инфекционным агентом не представлено. Более частое обнаружение антител к некоторым микроорганизмам у лиц с РА (как правило, на поздней стадии), возможно, является следствием системной патологии иммунной реактивности, а не отражает этиологическую роль инфекции. К тому же не наблюдается никаких эпидемиологических черт РА, свойственных инфекционным заболеваниям – увеличения его частоты в скученных коллективах или сезонности. Теоретически же нельзя исключить, что РА вызывается хронической пока не идентифицированной инфекцией.

Другие этиологические факторы

В последние годы активно обсуждается роль средовых факторов, курения, характера питания, уровня доходов, однако представленные данные больше свидетельствуют о влиянии на течение заболевания, но не на его возникновение [13, 16, 20]. Хотя кажется высоко вероятным, что факторы окружающей среды должны вызывать развитие РА у генетически предрасположенных индивидуумов, однако фактических доказательств этого предположения пока нет.

Суммируя имеющиеся данные, можно предположить, что в организме генетически восприимчивого индивидуума вследствие нарушений регуляции иммунного ответа происходит задержка разрешения острого воспалительного процесса в суставах (клинически явного или скрытого), вызванного любым из триггерных факторов (травма, инфекция, пищевой антиген и т. п.). Таким образом, острое воспаление трансформируется в хроническое, протекающее далее по аутоиммунному механизму, в отличие от не предрасположенных к РА субъектов, у которых острый процесс в условиях нормальной иммунорегуляции заканчивается полным выздоровлением.

Патогенез

Основной патологический процесс при РА – разрушение суставного хряща и субхондральной кости эктопической гиперплазированной синовиальной тканью. В отличие от этиологии, патогенез заболевания изучен достаточно фундаментально и в сведениях о нем гораздо меньше противоречий. РА рассматривается как иммунозависимое заболевание с аутоиммунным компонентом. В пользу этого свидетельствуют: генетическая связь с комплексом HLA; инфильтрация синовиальной оболочки иммунокомпетентными клетками; наличие в полости сустава и циркулирующих в крови различных типов РФ; В-клеточно-зависимый механизм внесуставных поражений; эффективность иммуносупрессивной терапии.

Установлено, что определяющая роль в патогенезе ревматоидного воспаления суставов принадлежит Т-клеткам. В частности, формирование в синовиальной мембране сложных лимфоидных структур, определяющих деструктивную природу синовита, протекает с обязательным участием Т-клеток с хелперной функцией (Th). Все современные гипотезы патогенеза РА сконцентрированы вокруг двух концепций – Т-клеточно-цитокиновой и неиммунной. Согласно первой из них, активированные специфическим антигеном Т-клетки ответственны за формирование клеточной кооперации, состоящей из лимфоцитов, макрофагов, моноцитов, фибробластов, дендритных и других клеток, которая путем выработки цитокинов индуцирует развитие паннуса и контролирует весь ход хронического воспаления в суставе. Вторая концепция предполагает центральную роль в деструкции суставного хряща неиммунных механизмов, а именно трансформированного, генетически измененного синовиоцита, ответственного за опухолеподобный рост паннуса и обеспечивающего автономность этого процесса. По-видимому, речь идет о взаимодополняющих концепциях, отражающих соответственно раннюю и позднюю стадии РА [6, 16, 24].

Т-клетки, макрофаги и цитокины

Инициирующим этапом патологического процесса является проникновение в полость сустава экзогенного или эндогенного антигена. Он поглощается и обрабатывается макрофагами и дендритными клетками, и затем его активные пептиды выводятся на поверхность этих клеток. Там, находясь в связи с генами HLA-DR, антиген презентируется Т-лимфоцитам CD4+. Сенсибилизированные Т-клетки путем прямых межклеточных взаимодействий и выработки цитокинов активируют макрофаги, фибробласты, которые в свою очередь продуцируют провоспалительные цитокины, стимулирующие рост и пролиферацию тех же Т-лимфоцитов, а также моноцитов, синовиоцитов, хондроцитов, эндотелиальных клеток.

Центральными провоспалительными цитокинами, ответственными за формирование деструктивного клеточно-гуморального потенциала в синовиальной оболочке, являются ФНО-α и ИЛ-1. Они вырабатываются активированными Т-клетками, моноцитами, макрофагами, фибробластами и эндотелиоцитами. ФНО-α способствует высвобождению других провоспалительных цитокинов, включая ИЛ-1, ИЛ-6 и ИЛ-8, высвобождению и активации разрушающих хрящ матриксных металлопротеиназ, экспрессии молекул адгезии, которые обеспечивают миграцию клеток в воспаленную ткань. ИЛ-1 и ИЛ-2, обладая и собственной провоспалительной активностью, стимулируют выработку других провоспалительных (ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-12, гранулоцито-макрофагальный колониестимулирующий фактор – ГМ-КСФ и др.) и противовоспалительных цитокинов (ИЛ-4, ИЛ-10, растворимый рецептор ФНО, растворимый рецептор и антагонист ИЛ-1 и др.) со смещением баланса в пользу первой группы. Связующим звеном между активацией клеточного и гуморального иммунитета является ИЛ-6, который играет важную роль в дифференциации В-клеток в клетки, секретирующие антитела. Показано, что уровни ИЛ-6 положительно коррелируют с уровнями РФ. Хотя в последние годы спектр приписываемых ФНО-α и ИЛ-1 биологических эффектов несколько сузился за счет рассредоточения их функций среди других интерлейкинов и интерферона-гамма (ИФ-γ) (см. таблицу), однако они по-прежнему считаются ключевыми фигурами цитокинового каскада. Это подтверждается клинической эффективностью лекарственных препаратов, нейтрализующих активность ФНО-α и ИЛ-1 (этанерцепт, инфликсимаб, адалимумаб, анакинра и др.) [5, 15, 19, 26].

Синовиальная оболочка при раннем РА представляет собой классическую картину иммунного ответа по Th1 типу, который опосредуется вырабатываемыми активированными Т-клетками цитокинами, особенно ИЛ-2, ИФ-γ, ФНО-α и ГМ-КСФ. Фактически, развитие ревматоидного синовита обеспечивается провоспалительными Th1 клетками, которые характеризуются продукцией ИЛ-2, ИФ-γ и лимфотоксина-α, в условиях нарушенной дифференцировки Th2 клеток, вырабатывающих противовоспалительные цитокины ИЛ-4 и ИЛ-5. Поэтому изменение баланса Th1/Th2 клеток в пользу противовоспалительных Th2 клеток рассматривается как клинически выгодное [7, 8]. Действительно, базисные препараты для лечения РА типа лефлюномида, сульфасалазина, метотрексата и циклоспорина демонстрируют способность модулировать Th1/Th2 баланс [3, 4, 12]. Подобным образом глюкокортикоиды способствуют секреции цитокинов Th2 клетками, вероятно, путем воздействия на активацию моноцитов [2].

Доминирующий в синовиальной оболочке потенциал провоспалительных цитокинов обеспечивает реализацию и других звеньев хронического ревматоидного синовита, в том числе новообразование сосудов (неоангиогенез), миграцию лейкоцитов, активацию циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и продукцию простагландинов, высвобождение факторов комплемента.

Ангиогенез, миграция лейкоцитов

Важную роль в ангиогенезе и пролиферации фибробластов играют вырабатываемые макрофагоподобными и фибробластоподобными синовиоцитами факторы роста эндотелиоцитов, тромбоцитов, фибробластов. Стимулами роста эндотелиальных клеток и неоваскуляризации являются также гипоксия и молекулы адгезии сосудистой клетки (VCAM-1). На сосудистом эндотелии представлено также много и других молекул адгезии, включая Е-селектин и межклеточные молекулы адгезии (ICAM). Их экспрессия стимулируется провоспалительными цитокинами ИЛ-1, ФНО-α и ИЛ-8 и приводит к прилипанию нейтрофилов и моноцитов к активированному эндотелию с участием лейкоцитарных рецепторных белков – интегринов. Дальнейшее продвижение клеток воспаления через межэндотелиальные промежутки в сустав происходит с помощью хемокинов – низкомолекулярных регуляторных пептидов типа моноцитарных хемотаксических белков (МСР-1 и МСР-2), которые широко представлены в воспаленной синовиальной оболочке. Миграция лейкоцитов через сосудистую стенку идет по градиенту концентраций хемокинов и управляется взаимодействием интегринов с соединительнотканными лигандами [17, 21, 22].

Апоптоз

Физиологической гиперплазии ткани и пролиферации лимфоцитов в процессе иммунного ответа обычно противодействует запрограммированная смерть клеток, или апоптоз, предотвращающая избыточное накопление клеточных популяций. Однако в ревматоидной синовиальной оболочке присутствуют относительно немного клеток в состоянии апоптоза, несмотря на наличие таких мощных стимулов смерти клетки, как гипоксия и ФНО-α. Происходит активная ингибиция апоптоза, обусловленная изобилием антиапоптотических молекул, которые вырабатываются синовиоцитами и синовиальными лимфоцитами. Известно, например, что продуцируемый фибробластами ИФ-γ предотвращает апоптоз Т-клеток. Принципиальное значение для понимания неиммунной концепции патогенеза РА имеет нарушение апоптоза синовиоцитов, которое может быть следствием обнаруженной мутации гена р53, ответственного за подавление опухолевого роста. Генные мутации синовиоцитов, вероятно, вторичны по отношению к гипоксической внутрисуставной среде, поскольку выявляются только на поздних стадиях заболевания. Они могут происходить вследствие разрушительного влияния свободных кислородных радикалов, перекисных соединений, оксида азота и других генотоксических факторов микросреды воспаленного сустава на ДНК [16].

Воспаление и деструкция тканей

Непосредственно деструктивное действие на внутрисуставные ткани оказывает паннус, который формируется из новообразованных сосудов, обеспечивающих приток новых клеток и питательных веществ, а также активированных синовиоцитов и других типов клеток. Паннус, клеточно-соединительнотканный массив которого в десятки раз превышает массу нормальной синовиальной оболочки, обладает признаками опухолеподобного роста и пенетрирует в хрящ, субхондральную кость и связочный аппарат. Полагают, что напоминающие злокачественную опухоль свойства паннуса – длительное поддержание высокой активности клеток даже в отсутствие стимулов, неконтролируемое размножение, отсутствие контактного угнетения роста – обусловлены наличием в его составе упоминавшихся генотипически измененных фибробластоподобных синовиоцитов. Составляющие паннус клетки, в первую очередь синовиоциты, секретируют множество деструктивных ферментов. Наибольшее значение среди них имеют металлопротеиназы (коллагеназа, стромелизин, желатиназа), а также сериновые и цистеиновые протеазы, такие как катепсины. Эти ферменты действуют на коллаген и протеогликановый матрикс, разрушая основное внеклеточное вещество суставного хряща. ИЛ-1 и ФНО-α также синергически участвуют в этом процессе, повышая продукцию матричных металлопротеиназ хондроцитами, а также стимулируя резорбцию кости путем активации остеокластов. Кроме того, ИЛ-1 повышает выработку индуцибельной NO-синтетазы и содержание оксида азота. Высокий уровень оксида азота способствует гибели хондроцитов – клеток, ответственных за ремоделирование хряща. Недавно описаны и другие важные медиаторы деградации хряща и резорбции кости – фактор дифференциации остеокластов, активатор рецептора ядерного фактора (В, экспрессируемые на остеобластах и стромальных клетках, а также в растворимом виде секретируемые активированными Т-клетками. Комбинированное воздействие этих медиаторов, ИЛ-1 и ФНО-α вносит весомый вклад в развитие периартикулярного и системного остеопороза, свойственного РА [8].

Воспалительный процесс протекает при непосредственном участии мигрировавших в сустав лейкоцитов. Под действием ИЛ-8 и при фагоцитозе иммунных комплексов и продуктов деградации повышается функциональная активность нейтрофилов с образованием активных форм кислорода, высвобождением лизосомальных ферментов и продукцией простагландинов и лейкотриенов. Активированные синовиоциты, макрофаги и другие клетки также экспрессируют ЦОГ-2 и вырабатывают провоспалительные простаноиды. Накопление мембранотоксичных реактивных форм кислорода связывают еще и с реперфузионным повреждением тканей, ишемизированных вследствие хронически повышенного внутрисуставного давления (подобно тому, как это описано для ишемизированного миокарда) [22, 24].

Таким образом, развитие РА инициируется активированными Т-клетками и макрофагами, которые посредством продукции цитокинов вовлекают в патологический процесс многие типы клеток внутрисуставного происхождения и мигрирующих из крови, повышают их функциональную активность и выработку медиаторов воспаления. Ключевыми цитокинами в патогенезе ревматоидного воспаления являются ФНО-α и ИЛ-1, которые в конечном итоге способствуют инфильтрации мононуклеарными клетками синовиальной оболочки, ее гиперплазии и фиброзу, разрушению хряща и резорбции кости. Процесс становится необратимым, очевидно, на этапе образования генных мутаций в фибробластоподобных синовиоцитах, участвующих в образовании паннуса.