Плаквенил при геморрагическом васкулите

Геморрагический васкулит (ГВ), или болезнь Шенлейн-Геноха, по современной классификации относится к воспалительным заболеваниям соединительной ткани — к группе васкулитов, и рассматривается как генерализованный микротромбоваскулит неясной этиологии, пораж

Геморрагический васкулит (ГВ), или болезнь Шенлейн-Геноха, по современной классификации относится к воспалительным заболеваниям соединительной ткани — к группе васкулитов, и рассматривается как генерализованный микротромбоваскулит неясной этиологии, поражающий мелкие сосуды кожи, суставов, почек и желудочно-кишечного тракта. Чаще встречается у детей дошкольного возраста (с частотой 25:10 000).

Провоцирующими факторами ГВ могут быть вирусные (в т. ч. персистенция HBSAg, парвовируса В19 и др.) и бактериальные инфекции, вакцинация, пищевые аллергены, паразитарные инвазии.

Единой общепринятой классификации ГВ нет. С клинической точки зрения в качестве рабочего варианта целесообразно выделение следующих клинических форм ГВ.

1. Простая (кожная пурпура).
2. Кожно-суставной синдром (пурпура, полиартралгии, ангионевротический отек).
3. Пурпура с абдоминальным синдромом.
4. Пурпура с поражением почек.
5. Редкие варианты (кардит, неврологические расстройства).
6. Смешанная (сочетание всех форм).

Диагноз ставится на основании клинических данных — наличия геморрагического синдрома по васкулитно-пурпурному типу. Лабораторные показатели диагностического значения не имеют.

Течение заболевания может быть острым, волнообразным и рецидивирующим.

Прогноз. В 2/3 случаев все симптомы исчезают через 4-6 недель после наступления острой стадии заболевания. Примерно у 25% детей с поражением почек в острой фазе болезни отмечается хронизация почечного процесса вплоть до развития хронической почечной недостаточности. Прогноз неблагоприятен при быстро прогрессирующем варианте гломерулонефрита. В острой фазе болезни наиболее серьезным осложнением является почечная недостаточность, в редких случаях может наступить смерть вследствие осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта (кровотечение, инвагинация, инфаркт кишки) или поражения ЦНС.

С учетом основных патогенетических механизмов развития клинических синдромов целесообразен следующий подход к терапии ГВ, которую условно можно разделить на основную и альтернативную.

Диета. Очень важно исключить дополнительную сенсибилизацию больных, в т. ч. и пищевыми аллергенами, поэтому необходима элиминационная (гипоаллергенная) диета: исключаются экстрактивные вещества, яйцо, шоколад, какао, кофе, цитрусовые, клубника, земляника, красные яблоки, сдоба, продукты промышленного консервирования, а также индивидуально непереносимые пищевые продукты. При абдоминальном синдроме показана диета № 1, при тяжелом нефрите — диета № 7 (без соли, по показаниям, без мяса и творога) с постепенным переходом на гипохлоридную диету, добавляя соль в готовые блюда из расчета 0,5 г/сут., через 1,5-2 месяца — 3-4 г/сут. При указании в анамнезе лекарственной аллергии исключаются эти препараты, а также аллергизирующие медикаменты (в т. ч. все витамины), способные поддерживать или провоцировать обострения ГВ.

Энтеросорбция показана при всех клинических формах ГВ, учитывая механизм ее действия: связывание биологически активных веществ и токсинов в просвете кишечника. Используются следующие препараты:

• тиоверол — 1 чайная ложка 2 раза в сутки;
• полифепан — 1 г/кг в сутки в 1-2 приема;
• нутриклинз — 1-2 капсулы 2 раза в сутки.

Длительность терапии при остром течении заболевания — 2-4 недели, при волнообразном — 1-3 месяца.

Антиагрегантная терапия также показана при всех клинических формах ГВ. Основной механизм действия: угнетение циклооксигеназы, тромбоксан- и простациклинсинтетазы тромбоцитов и сосудистой стенки, что способствует улучшению микроциркуляции за счет блокады агрегации тромбоцитов. Суточные дозы используемых препаратов: курантил — 3-5 мг/кг, трентал — 5-10 мг/кг, аспирин — 5-10 мг/кг, тиклопедин — 0,25. Назначаются антиагреганты в течение всего курса лечения (не менее 3-4 недель). При волнообразном течении кожной пурпуры препараты используются до ее полного купирования, при нефрите — длительно, до 6 мес., с повторными курсами в течение 2-3 мес. при сохранении микрогематурии и протеинурии. При выраженной гиперкоагуляции возможно назначение двух препаратов с различными механизмами действия (например, курантил и аспирин).

Антикоагулянтная терапия также показана при всех клинических формах ГВ. Основной препарат — гепарин, учитывая, что он ингибирует:

• факторы свертывания крови, активированные антитромбином III (AT-III);
• тромбин и активацию протромбина Xа;
• активацию 1-го компонента комплемента.

Доза препарата и длительность применения определяются клинической формой болезни (табл. 1):

Эффективной дозой гепарина считается та, которая повышает активированное частичное тромбопластиновое время в 1,5-2 раза. Эффект от применения гепарина проявляется только при взаимодействии с AT-III — главным ингибитором тромбина. Поэтому если у больного выявляется дефицит АТ-III, возможно использование свежезамороженной плазмы (СЗП) как источника АТ-III (см. ниже).

Антигистаминная терапия целесообразна при наличии в анамнезе у больного пищевой и лекарственной аллергии, учитывая гиперергический и парааллергический механизмы патогенеза ГВ. Используемые препараты: тавегил, диазолин, фенкарол, терфен в суточной дозе 2-4 мг/кг в течение 7-10 дней.

Антибактериальная терапия целесообразна при следующих факторах:

• сопутствующей инфекции;
• обострении хронических очагов инфекции;
• упорном волнообразном течении кожной пурпуры (как терапия ex juvantibus);
• формировании нефрита.

Необходимо помнить, что повышение температуры, лейкоцитоз, увеличение СОЭ могут быть обусловлены иммунным асептическим воспалением. Оправданно назначение антибиотиков нового поколения — малоаллергизирующих, с широким спектром действия, одно-двукратным суточным приемом в возрастных дозах. Наиболее эффективны макролиды (сумамед, клацид).

Терапия глюкокортикоидами (ГК). Эффективность ГК при ГВ обусловлена сочетанием их иммуносупрессивного и выраженного противовоспалительного эффектов.

Показания к терапии глюкокортикоидами при ГВ следующие:

• распространенная кожная пурпура с выраженным тромбогеморрагическим компонентом и некрозами или выраженный экссудативный компонент высыпаний;
• тяжелый абдоминальный синдром;
• волнообразное течение кожной пурпуры;
• нефрит с макрогематурией или нефротическим синдромом.

Суточная доза преднизолона — 2 мг/кг. Длительность применения ГК и схема отмены определяются клинической формой ГВ (табл. 2).

Раннее назначение ГК позволяет быстрее купировать вышеуказанные клинические симптомы, сократить общий курс терапии и (что очень важно!), предотвратить дальнейшее развитие поражения почек.

Инфузионная терапия используется при ГВ для улучшения реологических свойств крови и периферической микроциркуляции:

• при выраженном тромбогеморрагическом компоненте пурпуры, ангионевротических отеках и абдоминальном синдроме вводятся среднемолекулярные плазмозаменители — реополиглюкин, реомакродекс из расчета 10-20 мл/кг в/в капельно, медленно;
• при тяжелом абдоминальном синдроме эффективно введение глюкозоновокаиновой смеси (1:2) из расчета 10 мл/год жизни (но не более 100 мл);
• в случае реактивного панкреатита при абдоминальном синдроме необходимо введение ингибиторов протеолитических ферментов и системы кининов — контрикал 20-40 тыс. ЕД в сут., трасилол — 50-100 тыс. ЕД в сут.;
• при неэффективности терапии на фоне дефицита АТ-III может быть эффективным введение плазменно-гепариновой смеси: СЗП из расчета 10-20 мл/кг в сут. + 500 ЕД гепарина на 50 мл СЗП. Введение СЗП противопоказано у больных из группы риска по развитию нефрита.

Вышеуказанная терапия в различных сочетаниях и последовательности при остром течении ГВ позволяет у большинства больных достичь ремиссии, но при волнообразном, рецидивирующем течении нефрита возникает необходимость в использовании альтернативных видов терапии: назначение противовоспалительных препаратов, антиметаболитов, мембраностабилизирующих препаратов, иммуномодулирующих препаратов.

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) эффективны при ГВ, поскольку ограничивают развитие экссудативной и пролиферативной фаз воспаления за счет подавления:

• активности циклооксигеназ,
• синтеза провоспалительных простагландинов ПГЕ2 из арахидоновой кислоты,
• подвижности нейтрофилов,
• действия лизосомальных гидролаз,
• свободнорадикальных реакций.

НПВП целесообразно использовать при упорном волнообразном течении кожной пурпуры, преимущественно с геморрагическим компонентом при наличии противопоказаний к терапии ГК. Противовоспалительный эффект наиболее ярко выражен (при хорошей переносимости) у ортофена. Суточная доза препарата — 1-2 мг/кг, длительность терапии — 4-6 недель. Ортофен не следует назначать одновременно с ацетилсалициловой кислотой, т. к. при этом его уровень в плазме крови значительно снижается вследствие его вытеснения из связи с белками крови и быстрого выведения с желчью в кишечник.

Противовоспалительное, а также иммуномодулирующее действие присуще производному хинолина — плаквенилу. Этот препарат стабилизирует клеточные мембраны, снижает высвобождение лизосомальных ферментов и некоторых лимфокинов, что препятствует возникновению клона сенсибилизированных клеток, активации системы комплемента и Т-киллеров. Терапевтический эффект развивается через 6-12 недель от начала лечения. При ГВ плаквенил показан при нефрите — гематурической, нефротической и смешанной формах. Суточная доза — 4-6 мг/кг, однократно на ночь, курс лечения — от 4 до 12 мес. При макрогематурии, нефротической и смешанной формах нефрита плаквенил назначается на фоне терапии ГК при начале снижения их дозы. Из-за опасности развития ретинопатии лечение проводится под контролем окулиста (1 раз в мес.). При нефрите у детей с ГВ применение плаквенила позволяет достичь ремиссии в большинстве случаев.

Цитостатики при ГВ используются при нефрите в следующих ситуациях:

• при наличии противопоказаний к терапии ГК,
• при быстро прогрессирующем течении нефрита,
• при рецидиве нефрита с макрогематурией,
• при неэффективности проводимой терапии.

Использоваться они должны только в качестве средств выбора, учитывая их угнетающие действие на костный мозг и иммунитет и опасность возникновения соответствующих осложнений. У детей целесообразно использовать азатиоприн, учитывая его минимальное миелосупрессивное действие. Азатиоприн — антагонист пуриновых оснований — эффективен при ГВ, поскольку он:

• подавляет реакции клеточного иммунитета и антительного ответа,
• нарушает процессы распознавания антигена за счет торможения развития клеточных рецепторов на лимфоидных клетках.

Суточная доза препарата — 2 мг/кг, длительность терапии — не менее 6 мес., необходимо регулярно проводить контроль анализа крови. Опыт применения азатиоприна при нефрите у детей с ГВ показал хорошие клинические результаты при отсутствии побочных эффектов.

Мембраностабилизаторы целесообразно использовать при:

• выраженной кожной пурпуре,
• волнообразном ее течении,
• нефрите.

Их эффективность обусловлена:

• угнетающим действием на свободнорадикальные реакции,
• активацией синтеза факторов неспецифической защиты,
• потенцированием витамином Е действия противовоспалительных препаратов.

Суточные дозы используемых препаратов: витамин Е — 5-10 мг/кг, ретинол — 1,5-2 мг/кг, рутин — 3-5 мг/кг, димефосфон — 50-75 мг/кг. Длительность терапии — 1 мес., при необходимости возможны повторные курсы.

Иммуномодулирующая терапия. Вопрос о назначении препаратов этой группы решается индивидуально. Их назначение целесообразно у часто болеющих детей при волнообразном течении кожной пурпуры, при нефрите, как правило, на фоне ОРВИ или обострении хронических очагов инфекции. Наиболее эффективны следующие препараты: траумель (1 таблетка три раза в день в течение 1-3 мес.), дибазол (1-2 мг/кг в сутки в два приема в течение 1 мес.). При тяжелом течении васкулита возможно первоначальное введение траумеля внутримышечно в дозе 2 мл один раз в день в течение пяти-десяти дней с последующим переходом на пероральный прием.

Реабилитация детей с ГВ, направленная на профилактику рецидивов заболевания, включает следующее.

• Диспансерное наблюдение в течение 3-5 лет.
• Выявление и санация хронических очагов инфекции.
• Лечение сопутствующих заболеваний.
• Профилактика охлаждения и респираторно-вирусных инфекций.
• Гипоаллергенная диета в течение 1 года.
• Отвод от профилактических прививок на 3-5 лет.
• Кроме того, при нефрите — домашний режим и обучение на дому в течение 1 года, фитотерапия; при ОРВИ — антибактериальные препараты пенициллинового ряда + дезагреганты + витамин Е в течение 7-10 дней; контроль анализов мочи, функциональных почечных проб, УЗИ почек, нефросцинтиграфии.

Таблица 1. Антикоагулянтная терапия при ГВ

Клинические формы	Суточная доза гепарина, ЕД/кг	Длительность применения	Пути введения
Умеренно выраженная кожная пурпура	200-300	7-10 дней	в/м, п/к
Распространенная кожная пурпура, тромбогеморрагический синдром, кожно-суставной синдром	300-400	2-3 недели	в/в, в/м, п/к
Абдоминальный синдром	300-500	2-3 недели	в/в, в/м, п/к
Нефрит	150-250	4-6 недель	в/в, п/к

Таблица 2. Терапия глюкокортикоидами при ГВ

Клинические формы	Суточная доза преднизолона	Длительность применения	Схема отмены
Распространенная кожная пурпура с буллезными, некротическими, экссудативными элементами	2 мг/кг per os	7-14 дней	по 5 мг в 1-2 дня
Тяжелый абдоминальный синдром	2 мг/кг per os, в/в	7-14 дней	по 5 мг в 1-2 дня
Волнообразное течение кожной пурпуры	2 мг/кг per os	7-21 день	по 5 мг в 1-3 дня
Нефрит с макрогематурией или нефротическим синдромом	2 мг/кг per os	21 день	по 5 мг в 5-7 дней

• ограничение двигательной активности
• элиминационная (гипоаллергенная) диета
• энтеросорбция
• антиагрегантная терапия
• антикоагулянтная терапия
• антигистаминная терапия
• антибактериальная терапия
• терапия глюкокортикоидами
• инфузионная терапия

• иммунокомплексные реакции — основной патогенетический механизм ГВ

Также имеют место:

• гиперергические реакции замедленного типа (феномен Артюса)
• аутоиммунные реакции
• парааллергические реакции

Эффекты патогенетических реакций при ГВ:

• увеличение проницаемости сосудистой стенки
• деструкция сосудистой стенки
• гиперкоагуляция
• ухудшение реологических свойств крови
• истощение антикоагулянтного звена
• свободнорадикальный стресс
• ишемия тканей

Заболевание известно под разными наименованиями, но геморрагический васкулит — термин, применяемый Е. М. Тареевым и В. П. Насоновой, наиболее точно определяет сущность этой патологии.

Этиология и патогенез васкулита . До сих пор остаются достаточно обоснованными инфекционная, токсическая, медикаментозная, алиментарная, травматическая, аллергическая, аутоиммунная и генетическая теории. Суммируя эти разнообразные данные и включая воздействие таких экзогенных факторов, как радиация, температурные влияния, следует считать геморрагический васкулит полиэтиологическим заболеванием. В патогенезе геморрагического капилляротоксикоза в последние годы доказана роль аутоиммунных патологических процессов с фиксацией иммуноглобулинов IgG, IgM, IgA, IgD в эндотелии сосудов и участием фракций комплемента С1, СЗ, С4.

Особенно интенсивно изучаются сложные иммунные сдвиги под влиянием бактериальной инфекции. Л. Ф. Пильтиенко и Т. П. Герасимова выявили у больных геморрагическим васкулитом высокий титр АСЛ-0 и АСГ, а также положительные результаты бластной трансформации лимфоцитов, базофильной дегрануляции и лейкоцитолиза с антигенами гемолитического стрептококка и стафилококка. По данным реакции локального аутоиммунного гемолиза установлена высокая активность противоэритроцитарных аутоантител, что свидетельствует о значительных аутоиммунных изменениях под влиянием очагов хронической инфекции

В. В. Латышева установила высокую комплементарную активность сыворотки у больных системными формами васкулитов; улучшение и клиническое выздоровление сопровождались снижением уровня комплемента. Известно, что активация комплемента сочетается с интенсификацией деятельности калликреин-кининовой и фибринолитической систем, высвобождением биогенных аминов, образованием белкового токсического фактора (анафилотоксина), вызывающего острое повреждение сосудов. При формировании патологического иммунокомплекса антиген — антитело в эндотелии сосудов и периваскулярной ткани образуются, помимо анафилотоксина, и другие токсические протеиназы (некрозин, лейкотоксин, фибринолизин, лейкоцитиназа), повреждающие, в первую очередь, сосудистую и около-сосудистую ткань.

Таким образом, геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха по своему генезу является результатом сложного взаимодействия инфекционно-токсических и аутоиммунных реакций.

Симптомы геморрагический васкулита . Среди многочисленных клинических вариантов синдрома Шенлейна-Геноха выделяют так называемую молниеносную, некротическую, форму, которая все чаще встречается, особенно в детском возрасте. Заболевание начинается внезапно в виде множественных полиморфных высыпаний: геморрагические пятна петехиального и пурпурозного характера, узелки, везикулы, пустулы, пузыри. Возможно поражение слизистых оболочек полости рта и гениталий. Течение болезни циклическое с чередованием относительного улучшения с резким ухудшением и постепенным вовлечением в процесс все новых органов и систем. Возникают полиартрит, полисерозит, гломерулонефрит, диффузный миокардит, полиневрит. В активном периоде наблюдаются лихорадка септического типа, периодические боли в животе, суставах, мышцах, резкая астенизация, мелена, носовые кровотечения. На коже и слизистых оболочках геморрагические пятна трансформируются в экхимозы с пузырными, язвенными и некротическими элементами. Заболевание, как правило, заканчивается летально.

Помимо этой драматической разновидности, описанной Fellox в 1887 г., существуют более доброкачественные формы. Шенлейном в 1839 г. описана пурпура ревматическая, манифестирующая отечностью, гиперемией и артралгиями крупных суставов с петехиальными и пурпурозными элементами.

В 1868 и 1874 гг. Генох и Шеби-Буш независимо друг от друга наблюдали в детском и юношеском возрасте пурпурозный дерматоз, сочетающийся с поражением внутренних органов, чаще всего желудочно-кишечного тракта и почек. Эту разновидность называют абдоминальной пурпурой (полиморфные геморрагические элементы пятнистого, папуло-везикулезного, буллезного и уртикарного характера на коже и слизистых рта и гениталий). В период прогрессирования процесса могут возникнуть язвенно-некротические и экхиматозные поражения. В связи с тем, что эффлоресценции появляются не одновременно, клиническая картина кожной сыпи имеет пестрый вид и весьма напоминает полиморфную экссудативную эритему. Патология кожи и слизистых оболочек сочетается с поражением желудка и кишечника. Наряду с лихорадкой и недомоганием, больных беспокоят болезненные тенезмы, мелена, диарея, перитонеальные симптомы.

О. К. Шапошников и Н. В. Деменкова различают простую пурпуру, без выраженных висцеральных поражений, и две тяжелые формы — кожно-суставную и висцеральную. Простая форма капилляротоксикоза проявляется симметричными геморрагическими пятнами на коже разгибательнрй поверхности верхних и нижних конечностей. Иногда петехиальные или пурпурозные элементы бывают на лице и ушных раковинах. Мелкие точечные петехии наблюдаются также на слизистой оболочке щек, мягкого и твердого неба, языка, задней стенки глотки, пищевода и желудка. При простой пурпуре, представляющей собой наиболее легкую форму геморрагического васкулита (обычно разрешается в течение 2-3 недель), прогноз благоприятный, с каждым последующим рецидивом сыпь становится менее обильной и постепенно угасает, становясь все менее заметной.

Диагноз геморрагического васкулита . Хотя геморрагические проявления на коже и слизистых оболочках распознаются легко, дифференциальный диагноз с симптоматическими пурпурами у больных гипертонией, уремией, сахарным диабетом, лекарственными аллергиями и другими заболеваниями представляет значительные трудности. В этих случаях решающее значение приобретают данные анамнеза, детального обследования больных смежными специалистами, иммуноаллергического исследования (для исключения гиперергических состояний и непереносимости лекарственных препаратов). Аллергический васкулит Руитера и геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха дифференцируют с большой группой геморрагически-пигментных дерматозов.

Лечение геморрагического васкулита направлено на устранение этиологических и патогенетических факторов. Так как инфекционные, токсические и другие экзо- и эндогенные факторы осуществляют свое действие преимущественно через посредство аллергических, иммунных механизмов, основной задачей является применение десенсибилизирующих и иммунокорригирующих препаратов. При очагах хронической инфекции проводят их санацию. Применение антибиотиков необходимо согласовывать с антибиотикограммой и результатами тестов на их переносимость. Пенициллины и сульфаниламиды следует назначать с особой осторожностью ввиду их высокой аллергизирующей активности. Поэтому больным васкулитами чаще назначают эритромицин, фузидин натрия, линкомицин и цепорин в соответствии с возрастом и массой тела ребенка.

Из десенсибилизирующих средств наиболее действенны кальциевые соединения: кальция глюконат, глицерофосфат, пантотенат и пангамат. Одновременно с ними применяют антигистаминные препараты. С целью активизации иммунных резервов используют анаболические соединения: неробол, декадураболил, нероболетта, метилурацил, калия оротат, фитин. Для нормализации сосудистой проницаемости и уплотнения эндотелия сосудов особенно показаны витамины (аскорбиновая кислота, рутин, биотин и витамин U). Назначают также средства, улучшающие трофику и вегетососудистые функции. Среди них хорошо зарекомендовали себя андекалин депопадутин, про-дектин, солкосерил, дипрофен, витамины В6, компламин, никошпан и др.

При тяжелых формах синдрома Шенлейна-Геноха (особенно при молниеносной, некротической) показано лечение глюкокортикоидами, которые оказывают активное противовоспалительное и десенсибилизирующее действие, нормализуют физико-химическое состояние межуточного вещества соединительной ткани, особенно периваскулярных зон, и угнетают образование аутоантител. Также показаны при тяжелых разновидностях геморрагического васкулита производные хингамина (плаквенил, делагил, резохин), нестероидные противовоспалительные средства (напросин, реопирин, пирабутол, бруфен, вольтарен, индоцид и др.).

Исследования В. В. Кулаги показали у больных аллергическими васкулитами избыточное содержание биологически активных веществ типа серотонина, брадикинина, медленно реагирующей субстанции аллергии, патологически изменяющих резистентность и проницаемость сосудов. Поэтому используют средства, обладающие антисеротониновым действием (резерпин, дезерил, динезин, перитол, сандостен и др.).

Для наружного лечения , имеющего второстепенное, вспомогательное значение, в период петехиальных и пурпурозных высыпаний применяют мази (ацеминовую, дибуноловую, венорутоновую, солкосерил), способствующие восстановлению эластичности и плотности сосудистых стенок. При эрозивно-язвенных проявлениях используют эпителизирующие мази (Вишневского, Микулича, солкосерил, ируксол). Больные всеми формами аллергических васкулитов подлежат диспансерному наблюдению с проведением профилактических противорецидивных мероприятий, заключающихся в санации очагов инфекции, предупреждении аллергизирующих экзо- и эндогенных влияний.