Лечение метастазов в кости золедроновой кислотой

В клинической практике каждого врача, занимающегося лечением онкоурологической патологии, приходится курировать категорию пациентов с раком простаты, у которых обнаруживаются метастазы в костный скелет.

В прогрессирующей стадии костные метастазы доминируют и, по данным некоторых авторов, выявляются у 85% (F. Hamdy, В.G. Thomas, 2001).

Излюбленная локализация метастазов рака простаты — кости таза и позвоночник.

Нередко имеются очаги поражения в ребрах, костях черепа и верхних конечностях.

Иногда процент таких больных ниже, но в той или иной степени метастазы становятся главной причиной симптомов заболевания: боли в костях, постоянной тянущей ломоты, бессонницы, что требует существенной анальгезии. Усугубляют общее неблагоприятное состояние пациентов осложнения, включающие патологические переломы и компрессию спинного мозга. Костная боль имеет переменные характеристики — она может быть постоянной или периодической, локальной или мигрирующей.

Аксиальный скелет вовлекается наиболее часто, но загадкой остается преобладание остеокластических образований с появлением новой, но ненормальной кости. Это серьезно отличает метастазы рака простаты от метастазов из других видов опухолей, которые приводят к формированию остеолитических очагов с повышенной резорбцией и остеолитической активностью.

Механизм развития костных метастазов

В механизмах развития костных метастазов участвуют некоторые факторы роста, экспрессируемые злокачественными простатическими клетками, включая TGF-p, активатор плазминогена, фибробластические факторы роста (FGFs) и EGF. Примечательно, что TGF-p оказывает многостороннее влияние на клетки рака простаты. Высокие уровни TGF-p позволяют раковым клеткам железы срастаться со стромой костного мозга и, более того, подавлять локальную реакцию иммунной системы на антигены опухоли (G.R. Mundy, 1997).

Как эти факторы, так и костный морфогенетический протеин (BMPs) и эндотелин-1 (ЕТ-1), могут напрямую стимулировать остеокластические клетки и последующее формирование костной структуры (рис. 99).

Рис. 99. Механизм остеобластических метастазов

Клетки рака простаты могут подвергаться сериям фенотипических изменений, позволяющих им метастазировать и расти внутри скелета. Ясно, что при этом необходимы взаимодействия между клетками рака пропаты и переходными от остеопрогениторных клеток к истинным остеобластам. Многие факторы роста могут вызвать реципрокныс взаимодействия между метастатическими клетками рака простаты и костными стромальными клетками (Т. A. Guise, G. R. Mundy, 1998).

Процесс роста раковых клеток в кости совершается в три стадии и заканчивается гем, что остеобластические клетки начинают дифференцироваться, откладывать костные матриксные протеины, регулировать индукцию щелочной фосфатазы и кальция, что приводит к формированию костного очага.

Если суммировать многочисленные исследования, то патогенез остеобластических костных метастазов можно представить следующим образом:

1. Злокачественные клетки имеют благоприятное микроокружение кости и могут секретировать множественные растворимые факторы, которые нарушают формирование и изменяют нормальный баланс ремоделирования кости.

2. Из опухолевых клеток высвобождаются различные пептиды, факторы роста, цитокины и протеины, включая протеинзависимый от паратиреоидного гормона, простаглантин Е и прокатепсин D. Они могут стимулировать остеокласты напрямую и косвенно за счет деградации кости.

3. Активированные остеокласты выделяют другие факторы роста — трансформирующий фактор роста (TGF-p) и интерлейкин-6, которые стимулируют рост опухолевых клеток.

4. Реципрокные действия РТНгР и TGF-в поддерживают цикл костной деструкции, из-за чего у пациента возникает потеря костной ткани и нарушение ее структуры.

Спинальная компрессия с параплегией — это катастрофическое осложнение у пациентов с костными метастазами, которое сопровождается мучительными страданиями и ведет к обездвиживанию больного с продолжительной госпитализацией.

Сильные опоясывающие боли в спине и внизу живота редко снимаются мощными аналгетиками и причиняют неимоверно тяжелые страдания. Наряду со слабостью и потерей чувствительности в нижних конечностях, они ставят больного в условия, когда ему необходим постоянный уход и помощь.

Выраженные симптомы требуют неотложной консультации ортопеда для принятия решения о проведении декомпрессии и возможной репозиции смещенных позвонков, что является ключевым моментом в ликвидации возникших осложнений.

Прежде ведущим методом диагностики костных метастазов была рентгенография, сегодня более ранние и тонкие изменения скелета способна уловить остеосцинтиграфия. О частоте поражения отдельных костей дают представления данные наших клиник (рис. 100).

Рис. 100. Частота метастазов рака предстательной железы в костный скелет

Рис. 101. Обзорная рентгенография костей таза: множественные метастазы рака предстательной железы

Отказ от выполнения классической рентгенографии костного скелета объясняется изменением в плотности более 50%, до того как метастазы станут обнаруживаться радиографически. В связи с высокой чувствительностью сцинтиграфии в обнаружении остеобластических метастазов, костное сканирование заменило рентгенологический скелетный осмотр (рис. 102).

Рис. 102. Остеосцинтиграфия. Множественные метастазы в костный скелет

Среди информативных методов диагностики метастазов рака предстательной железы в кости важную роль играет и магниторезонансная томография. Высокую способность к раннему распознаванию костных метастазов имеет однофотонная эмиссионная компьютерная томография.

О.В. Щербина и соавт. (2002) провели сравнительное исследование 106 больных, из которых у 44 имелись явные либо подозрительные на наличие метастазов изменения в костях таза и позвоночнике. Уровень накопления радиофармпрепарата до 170% считался признаком наличия метастазов. При сравнительной оценке чувствительность остеосцинтиграфии составила 87,7%, однофотонной эмиссионной томографии — 94,7%, а рентгенографии — 64,9%.

Лечение костных метастазов

Несколько ранее нами подчеркивалось, что обильная сеть венозных коллатералей между простатическим сплетением и системой околопозвоночных вен способствует оседанию метастазов в костях таза и позвоночнике. По нашим данным, от 60 до 85% пациентов с раком простаты подвергаются преимущественно остеобластическому скелетному метастазированию. Помимо изнуряющих болей в костях, пациентам грозят многоместные переломы, которые являются чуть ли не наиболее тяжелым осложнением рака предстательной железы.

В паллиативной терапии этих ситуаций еще продолжается назначение наружного рентгеновского облучения на участки костей, где наиболее выражены болезненные проявления. Одним оно может помочь и то кратковременно, у других — боли не стихают. Сегодня по-прежнему используется лечение костных метастазов лучевой терапией, но несколько в ином ракурсе.

Бифосфонаты оказались весьма эффективными для паллиативного лечения пациентов с прогрессирующим раком предстательной железы и сильными болями в костях. Среди них клодронат и ибандронат приводят у таких больных к выраженной редукции болей в костях. Эти препараты являются новой генерацией с высоким аналгегическим действием и незначительными побочными влияниями.

Применение того или другого лекарственного средства отличается высокой эффективностью с ответом от 75 до 88 % (A. Heidenreich еt al., 2001). Схема применения клодроната: ежедневно в течение восьми дней он вводится внутривенно по 300 мг, затем по 1600 мг ежедневно per os. Несколько иная дозировка ибандроната: по 6 мг ежедневно внутривенно, затем через 4 недели такой же курс проводится повторно.

Отчетливая редукция болей достигается у 92%, а у более 50% пациентов они полностью прекращаются. Аналготический эффект отчетливо выражен уже на следующий день, а лабораторные исследования не обнаруживают никаких изменений в крови.

С появлением золедроновой кислоты (Zometa), нового вида бифосфонатов третьего поколения, вырисовывается возможность считаться с действительной редукцией скелетных осложнений. За короткий период применения золедроновой кислоты удается избежать переломов позвоночника и костей таза. Лечебный эффект усиливается при условии проведения продолжительной терапии.

При костных метастазах золедроновая кислота применяется по 4 или 8 мг, вводится медленно, капельно в течение 15 минут каждую третью неделю. После продолжительного лечения (в среднем 15 месяцев) частота скелетных осложнений снижается на 25%, а патологических переломов — на 40%. В связи с тем, что золедроновая кислота переносится хорошо, она может применяться длительно.

Выяснено, что дозировка в 8,0 мг не превышает эффективности 4,0 мг, однако частота побочных реакций значительно меньше. Эти результаты ведут к расширению показаний для использования 4,0 мг дозировки, чем упреждаются осложнения из-за скелетных метастазов.

Ряд крупномасштабных исследований (J.R. Berenson et al., 2001), подтверждают высокую клиническую эффективность 4,0 мг золедроновой кислоты. Допускается, что длительная терапия золедроновой кислотой оказывается такой же действенной в упреждении костных осложнений, как орхиэктомия либо длительная терапия аналогами лютеинизирующего рилизинг-гормона (ЛГРГ).

Золедроновая кислота обеспечивает также:

• коррекцию гиперкальциемии;
• увеличение плотности костной ткани позвоночника на 10%.

В перспективе рассматривается использование золедроновой кислоты в качестве адъювантной противоопухолевой терапии.

Механизм воздействия бифосфонатов на кость связан с их сходством с минерализированной костью, ингибирует резорбцию кости, не оказывая нежелательного воздействия на формирование, минерализацию и механические свойства кости.

Золедроновая кислота оказывает непосредственное противоопухолевое действие, которое заключается в подавлении пролиферации и индукции апоптоза, оказывает также антиангиогенное действие. Некоторые авторы отмечают наличие у нее антиметастатических свойств.

К каким проблемам приводят метастазы в костях
Сколько живут с костными метастазами?
Как диагностируют метастазы в костях?
Современные методы лечения
Противоопухолевые препараты при метастазах в костях
Радиофармпрепараты
Бисфосфонаты
Лучевая терапия
Радиочастотная аблация
Применение костного цемента
Хирургические вмешательства при метастазах в костях

Кости являются третьим по частоте местом локализации метастазов при различных онкологических заболеваниях, уступая только печени и легким.

Обычно появление костных метастазов говорит о том, что рак находится в запущенной стадии. Радикальное лечение в такой ситуации, как правило, невозможно, терапия носит паллиативный характер.

Чаще всего в кости метастазирует рак простаты и молочной железы.

Вторичный рак костей намного более распространен по сравнению с первичными опухолями, особенно у взрослых. Кости и красный костный мозг имеют хорошее кровоснабжение, поэтому в них с легкостью проникают раковые клетки, присутствующие в кровотоке.

К каким проблемам приводят метастазы в костях

Костные метастазы приводят к мучительным болям и нарушению подвижности в суставах. Из-за ослабления костной ткани происходят патологические переломы. Чаще всего у таких больных ломается бедренная кость, очень распространены патологические переломы ребер и позвонков.

Многие злокачественные опухоли метастазируют в позвонки. При этом беспокоят сильные хронические боли в позвоночнике, которые усиливаются и не дают спать по ночам. Может возникнуть тяжелое осложнение — сдавление спинного мозга.

Из-за разрушения костной ткани в кровь поступает большое количество кальция, развивается гиперкальциемия. Она приводит к запорам, увеличению количества мочи, больной постоянно испытывает жажду, усталость. В тяжелых случаях развиваются сердечные аритмии, почечная недостаточность.

Правильное лечение помогает справиться с этими симптомами и осложнениями, улучшить состояние больного, замедлить рост опухоли и продлить жизнь.

Сколько живут с костными метастазами?

Прогноз во многом зависит от того, в каком органе находится первичная опухоль, от ее гистологического типа. Медианная выживаемость при раке простаты с метастазами в костях с момента установления диагноза составляет 12–53 месяцев (в зависимости от степени злокачественности), при раке молочной железы — 19–25 месяцев, при раке щитовидной железы — 48 месяцев, при почечной карциноме — 12 месяцев, при раке мочевого пузыря — 6–9 месяцев, при раке легких — 6–7 месяцев, при меланоме — 6 месяцев.

Гиперкальциемия сильно ухудшает прогноз, у таких больных медианная выживаемость снижается до 10–12 недель.

Как диагностируют метастазы в костях?

Наиболее информативный метод диагностики — ПЭТ-сканирование. Во время исследования в организм больного вводят радиофармпрепарат, который накапливается в опухолевой ткани и делает ее видимой на снимках, выполненных с помощью специального аппарата. Это помогает выявлять даже мелкие очаги, но иногда за рак по ошибке можно принять костные инфекции, артриты и перенесенные переломы.

МРТ полезна для выявления сдавления нервов и спинного мозга.

Анализы крови на уровень кальция и щелочной фосфатазы не могут быть основанием для диагностики костных метастазов, они применяются в комплексном обследовании, в сочетании с вышеперечисленными методами. Лабораторные анализы помогают выявить осложнение костных метастазов — гиперкальциемию.

Современные методы лечения

Многие пациенты, у которых диагностированы костные метастазы, отчаиваются и прекращают лечение, считая, что больше ничего нельзя сделать. Несмотря на то, что ремиссия, как правило, невозможна, больному все еще можно помочь. Доступны разные виды лечения, которые помогают:

замедлить рост вторичных очагов;
справиться с симптомами;
улучшить общее состояние и увеличить продолжительность жизни.

Составляя программу лечения, врач учитывает симптомы, локализацию и характеристики первичной опухоли, локализацию и количество костных метастазов, наличие осложнений в виде патологических переломов и гиперкальциемии.

Противоопухолевые препараты при метастазах в костях

Назначая противоопухолевую терапию, врач в первую очередь ориентируется на первичную опухоль. Метастазы в костях состоят из клеток, характерных для органа, из которого распространился рак. В разных случаях будут эффективны те или иные виды препаратов:

Лечение проводят до тех пор, пока опухоль реагирует на него, и не возникают серьезные побочные эффекты. Если назначенные препараты перестали работать, врач подбирает другую комбинацию.

Радиофармпрепараты

Радиофармпрепараты — это радиоактивные вещества, которые после внутривенного введения достигают опухолевой ткани, накапливаются в ней и уничтожают раковые клетки. Это альтернатива традиционной лучевой терапии. Если у больного обнаружены множественные метастазы, нецелесообразно облучать каждую кость: это не очень эффективно и грозит серьезными побочными эффектами. Стоит отдать предпочтение радиофармпрепаратам: они распространяются с кровотоком по всему организму и достигают всех вторичных очагов.

В настоящее время в зарубежной литературе есть данные об успешном применении стронция-89 (Metastron), самария-153 (Quadramet), радия-223 (Xofigo). Доказано, что радиофармпрепараты эффективно помогают уменьшить боли в пораженных костях в течение нескольких месяцев. При необходимости процедуру можно повторить.

Лучше всего радиофармпрепараты работают при остеобластных метастазах, когда повышена активность остеобластов — клеток, образующих новую костную ткань.

Бисфосфонаты

Бисфосфонаты — препараты, которые подавляют активность остеокластов — клеток, разрушающих костную ткань. Они помогают справиться с болями, укрепить кость, предотвратить патологические переломы, снизить уровень кальция в крови. Однако, применять бисфосфонаты нужно с осторожностью, потому что они способны вызывать серьезные осложнения, в том числе тяжелое нарушение функции почек и остеонекроз челюсти.

Более безопасной альтернативой является деносумаб — этот препарат тоже подавляет активность остеокластов, но его механизм действия отличается от бисфосфонатов.

Лучевая терапия

Облучение помогает справиться с болями в костях и предотвратить патологические переломы. Лечение проводят в одном из двух режимов:

Можно провести 1–2 процедуры, во время которых на кость дают большие дозы излучения. Это удобно для пациента, так как сокращается количество поездок в клинику.
Другая схема предусматривает проведение 5–10 сеансов меньшими дозами. При этом суммарная доза получится несколько больше, чем в первом случае, у таких пациентов реже рецидивируют боли и возникает необходимость в повторном лечении.

Радиочастотная аблация

Если в кости обнаружено 1–2 метастаза, можно провести радиочастотную аблацию. Процедура болезненная, поэтому ее выполняют под общей анестезией. В опухоль под контролем КТ вводят иглу и подают на нее ток высокой частоты. Это приводит к разрушению опухолевой ткани.

Применение костного цемента

Иногда для того чтобы уменьшить боль и укрепить костную ткань, в кость вводят специальный цемент. Его применяют при метастазах в позвонках и других частях скелета. Введение костного цемента может дополнять другие виды лечения.

Хирургические вмешательства при метастазах в костях

Операции при костных метастазах носят паллиативный характер. Врач применяет винты, штифты, пластины и другие конструкции, чтобы укрепить кость или восстановить ее целостность после патологического перелома. Это помогает справиться с болью и улучшить функцию пораженной части тела. Если хирургическое вмешательство противопоказано, применяют специальные шины, как при обычных переломах.

Вопросы здоровья, в том числе и связанные с лечением серьезных заболеваний, являются одними из самых актуальных сегодня во всем мире. Сегодня тысячи ученых озабочены проблемой поиска эффективных средств от онкологических и других заболеваний, и, к счастью, были открыты некоторые препараты, дающие хороший результат. Среди них можно отметить золедроновую кислоту.

1. Золедроновая кислота: что это и где применяется?

Это вещество представляет собой кристаллический порошок белого цвета, из которого изготовляется раствор для инъекций. В одной заводской упаковке – флаконе – содержится 4 миллиграмма безводной золедроновой кислоты.

Это очень эффективное средство, которое может помочь при самых разных заболеваниях, но самолечение во всех случаях противопоказано. Принимать препарат нужно только под наблюдением лечащего врача.

Данное лекарство имеет особое свойство – при его использовании костная ткань перестает разрушаться. Таким образом, золедроновая кислота была причислена к высокоэффективным бисфосфонатам, то есть средствам, действие которых направлено на то, чтобы сохранить костную ткань и не допустить ее разрушение. Прием препарата помогает снизить риск перелома, что очень важно при таких заболеваниях, как острый остеопороз и другие патологии костей, включая онкологию.

Хотя бисфосфонаты уже достаточно давно и широко применяются в медицине для лечения заболеваний костных тканей, до сих пор до конца неизвестно, каким именно образом они воздействуют на молекулы костей, но это влияние, несомненно, положительно. Замедление и полное прекращение разложения костей – это важный эффект при многих заболеваниях. При онкологии, когда метастазирование затрагивает костную ткань, такое средство, как золедроновая кислота, эффективно и потому часто используется. Его положительный эффект также связан со снижением болевого синдрома, что очень актуально при любых видах рака, в том числе миеломы и раке молочной железы.

2. Золедроновая кислота в онкологии – реально ли выздоровление?

Практика применения золедроновой кислоты в терапевтических целях при онкологических диагнозах показывает несомненно отличные результаты. Использование лекарственных препаратов может использоваться как основное лечение, так и вспомогательное на этапе восстановления после химиотерапии.

Бисфосфонаты могут остановить развитие и распространение раковых клеток, а также действуют как сдерживающий фактор в процессах костных разрушений. Это очень важно при лечении заболеваний скелета и костей, а также онкологических болезней, при которых метастазирование затронуло костные ткани. Особенно хорошо проявляется лечебный эффект на ранних стадиях онкозаболеваний.

3. Способ применения и воздействие на организм

Золедроновая кислота вводится в организм инъекционном способом, после чего менее половины вещества (40%) выводится через почки в изначальном виде, а остальные 60% оказывают лечебное воздействие на ткани костей и впоследствии медленно выводятся из организма вне зависимости от дозы.

Никакого вреда препарат на здоровье не оказывает, также не было выявлено ни единого признака, что активное вещество негативно воздействует на естественные процессы в костных тканях, а также на характеристики костей скелета.

В любом случае применение этого лекарства должно строго соответствовать инструкции к нему. При таком заболевании, как миелома, и при онкозаболеваниях, при которых успели развиться костные метастазы, врачи назначают внутривенное введение данного препарата в дозировке, составляющей 4 мг. Время введения – 15 минут, и оно не должно быть меньше, иначе может быть вызвана почечная недостаточность.

Курс лечения длится от трех до четырех недель. При прочих видах рака продолжительность терапии может быть другой. Например, при диагнозе миелома либо рак груди принимать золедроновую кислоту нужно в течение года, при раке простаты – год и четыре месяца. Некоторые другие виды опухолей подлежат лечению этим лекарственным средством в виде курса продолжительностью 9 месяцев. Параллельно с этой терапией необходимо принимать препараты кальция.

В случаях, когда выявляется гиперкальциемия, дозировка лекарства не изменяется, но повторно его можно использовать лишь с промежутком в одну неделю. Это делается с целью, чтобы клинический эффект оказался наиболее полным. При этом показано употреблении петлевых диуретиков.

4. Золедроновая кислота в онкологии: отзывы пациентов

Применение данного препарата сопряжено с возможностью некоторых негативных проявлений, и потому не во всех случаях рака или остеопороза его назначают. Большинство пациентов с диагнозами онкологической направленности, которым были прописаны аналоги золедроновой кислоты, отмечают явный положительный эффект от лечения, тем более, если перед этим была использована химиотерапия. При этом чаще всего единственный минус, который упоминают больные, связан с высокой ценой лекарственного средства – одна доза стоит порядка пяти тысяч рублей.

Некоторые опасаются использовать такой метод лечения из-за возможных негативных последствий, которые часто в слухах бывают преувеличенными.

5. Противопоказания, побочные действия

Как и любое лекарство, золедроновая кислота может вызвать нежелательные побочные эффекты, а также имеет ряд противопоказаний. К последним может быть отнесена гиперчувствительность к входящим состав препарата компонентам, а также печеночная, почечная недостаточность и аспириночувствительная астма.

При гиперкальциемии побочные эффекты могут проявляться в виде лихорадки, болевых ощущениях в мышцах, суставах, костях, груди, рвоте, тошноте, кожном зуде и сыпи, бессоннице, повышенном уровне тревожности, нервном возбуждении, нарушениях стула (запор, диарея), одышке, кашле, кроме того, обостряются инфекционные заболевания мочеполовой сферы.

При лечении онкологических заболеваний с метастазами побочное действие может быть как проявления депрессивных состояний, мигрени, повышенной тревожности, обострения инфекционных заболеваний мочеполовых органов и дыхательной системы. Также снижается аппетит и вес, наблюдаются костные боли, в том числе спине, организм обезвоживается, больной быстро утомляется, чувствует мышечную слабость, у него кружится голова. Очень часто отекают ноги, повышается температура. В некоторых случаях злокачественные опухоли начинают прогрессировать.

Использовать данное лекарство необходимо лишь под врачебным наблюдением, в том числе и во избежание передозировки.

Обязательно посмотрите интересное видео про Рак и как нас обманывают

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: костные метастазы, золедроновая кислота, метастазы в кости, поражение костей, онкология

Кости являются частым местом метастазирования многих злокачественных опухолей. Частота метастатического поражения костей скелета при раке молочной железы и предстательной железы составляет до 75%, при раке щитовидной железы – 60%, раке легких – 30–40%, раке почки – 20–25%, при раке яичников и опухолях желудочно-кишечного тракта – менее 10% [1]. Появление метастазов в кости при солидных опухолях сопровождается нарушением минерального обмена и структуры костей. Костные метастазы в свою очередь клинически могут проявляться болью, гиперкальциемией, патологическими переломами и сдавлением спинного мозга – так называемыми осложнениями, связанными со скелетом (skeletal related events, SRE), приводящими к ухудшению качества жизни и инвалидизации больных. Зачастую развитие SRE препятствует продолжению специфического противоопухолевого лечения и впоследствии негативно влияет на продолжительность жизни больных. Костные осложнения в ряде случаев требуют дополнительного хирургического вмешательства и проведения лучевой терапии. Частота таких осложнений варьирует в зависимости от характера опухоли (табл. 1) и интенсивности проводимого лечения [2].

Боль, возникающая при метастазах в кости, часто плохо локализуется и может зависеть от множества факторов, таких как разрастание опухолевых масс, нестабильность скелета, образование микропереломов и патологических переломов, химическая стимуляция болевых рецепторов цитокинами, высвобождающимися из опухолевых клеток. Боль и другие осложнения, вызванные метастатическим поражением костей, могут значительно ограничивать функции различных органов, при этом пациенты зачастую нуждаются в госпитализации и хирургических вмешательствах различного объема для их коррекции. Переломы позвонков приводят к изменению осанки, уменьшению роста, функциональным нарушениям и значительному ограничению подвижности. Все это резко снижает качество жизни больных [3].

Одним из жизнеугрожающих метаболических осложнений злокачественных опухолей является гиперкальциемия, которая встречается у 10–20% онкологических больных. На долю гиперкальциемии, вызванной злокачественными опухолями, приходится около 45% всех случаев ее возникновения. Чаще всего гиперкальциемия развивается у пациентов с множественной миеломой (21–33%), раком легкого (7–16%), раком пищевода (6–28%) и раком молочной железы (5–23%) и может встречаться как при наличии метастазов в кости, так и без них [4]. В клинической практике под гиперкальциемией понимают концентрацию кальция в крови, превышающую верхнюю границу нормы – 2,6 ммоль/л. В зависимости от клинической значимости выделяют три степени гиперкальциемии: легкая – уровень кальция 2,6–3,0 ммоль/л, средняя – уровень кальция 3,0–3,38 ммоль/л и высокая – уровень кальция выше 3,38 ммоль/л. Симптомы проявления гиперкальциемии зависят от уровня кальция в крови и включают: сухость во рту, жажду, полиурию, запор, тошноту, рвоту, а в тяжелых случаях – почечную недостаточность и потерю сознания [2].

Наличие костных метастазов может быть подтверждено при помощи различных диагностических методов. Одним из наиболее доступных является рентгенография костей, которую применяют для определения уже довольно значительных костных деструкций. Наиболее часто для диагностики костных изменений используют радиоизотопное сканирование скелета. Однако для выявления ранних стадий бессимптомных метастазов этот метод является недостаточно точным. Так, ложно-позитивные результаты исследования могут отмечаться при дегенеративных и травматических повреждениях костной системы. Именно поэтому данные радиоизотопного исследования требуют обязательного рентгенологического подтверждения. Компьютерная томография (КТ) и магнитно-резонансная томография (МРТ) не используются как скрининговые методы для выявления костных метастазов, но эти технологии могут применяться в дальнейшем для детального исследования аномальных зон, выявленных при сканировании или прямой рентгенографии. Позитронно-эмиссионное томографическое (ПЭТ) сканирование в настоящее время рекомендуется проводить тем больным, для которых хирургическое лечение потенциально возможно. При сравнении ПЭТ и традиционного радиоизотопного сканирования чувствительность методов составила 96 и 66% соответственно [5]. Сейчас для лечения метастатического поражения костей существует солидный арсенал методов:

системная специфическая противоопухолевая терапия;
локальное воздействие (хирургические вмешательства, лучевая терапия);
сопроводительная терапия, направленная на подавление костной резорбции (бисфосфонаты);
анальгезирующая терапия.

Обычно бисфосфонаты хорошо переносятся больными. Самые частые побочные эффекты – гриппоподобный синдром (лихорадка, артралгии, миалгии и обострение болей в костях), повышенная утомляемость, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (более выраженные у препаратов третьего поколения – вплоть до эрозивных эзофагитов и гастритов), также могут появляться слабость, одышка и отеки. Эти симптомы обычно выражены слабо, быстро проходят самостоятельно или требуют минимальной медикаментозной коррекции. При внутривенном применении бисфосфонатов возможно нарушение функции почек, особенно у пациентов с сопутствующими почечными заболеваниями, что требует постоянного мониторинга уровня креатинина [6]. Единственным серьезным, но редким осложнением применения золедроната является остеонекроз челюсти, чаще нижней. При непрерывной терапии золедроновой кислотой в течение 12 месяцев остеонекроз челюсти развивается с частотой до 1%, при более длительном непрерывном лечении риск развития осложнения несколько увеличивается. Природа возникновения этого типа осложнений до конца неясна. К факторам риска развития остеонекроза челюсти относятся удаление зуба (или другая травма в полости рта), воздействие системных факторов (иммуносупрессия, химиотерапия, бисфосфонаты), а также злокачественное новообразование кости (как первичное, так и метастатическое) [2].

остеолитические, остеобластические и смешанные метастазы солидных опухолей; остеолитические очаги при множественной миеломе;
гиперкальциемия, вызванная злокачественной опухолью.

В Самарском областном клиническом онкологическом диспансере лечение золедронатом (препарат Резорба) было назначено четырем больным раком молочной железы с множественным метастатическим поражением костей [9]. Все пациентки исходно имели выраженный болевой синдром до 4-й степени по шкале ВОЗ. Препарат вводили внутривенно капельно 1 раз в 30 дней, каждая из пациенток получила по два введения. У всех больных после первой же инфузии препарата было отмечено снижение болевого синдрома на 1 балл. После двух введений у одной больной отмечена стабилизация болевых ощущений, у трех – дальнейшее уменьшение болевого синдрома, что способствовало улучшению качества их жизни. При контрольном сканировании, проведенном после двух курсов применения Резорбы, у всех пациенток отмечена стабилизация метастатического процесса в костях скелета. Концентрация кальция в сыворотке крови во всех случаях находилась в пределах нормы, концентрация фосфора сохранялась на нижних границах нормы. Побочные эффекты исследователями не описаны.

В Московской онкологической больнице № 62 Красногорского района лечение Резорбой было проведено 11 пациентам, имеющим множественные метастазы в кости скелета [10]. Наличие метастазов подтверждено при рентгеновском исследовании, сканировании костей скелета, компьютерной томографии и морфологически. По характеру очагов в костях выявлены остеолитические и смешанные метастазы. У всех пациентов исходно отмечался выраженный болевой синдром, обусловливавший нарушение общего состояния 2–4-й степени по шкале ВОЗ, вызванный метастатическим поражением. Препарат Резорба вводили 1 раз в 28 дней, пациенты получили по 1–2 введения. Аллергических и побочных реакций при применении Резорбы не отмечено. Гриппоподобного синдрома, реакции со стороны желудочно-кишечного тракта не выявлено. Местных реакций в месте введения не было. Отсроченные нежелательные реакции авторами не описаны. Концентрация кальция в сыворотке крови не выходила за пределы нормы, концентрация фосфора сохранялась на нижних границах нормы. Так же как и в предыдущем исследовании, после первого введения препарата Резорба у всех больных было отмечено снижение болевого синдрома на 1 балл, после двух инфузий стабилизация болевых ощущений наблюдалась в 25% случаев, дальнейшее уменьшение интенсивности болевого синдрома – в 75%.

В Новосибирском городском гематологическом центре было проведено изучение эффективности препарата Резорба в отношении предупреждения и/или снижения частоты развития скелетных осложнений у больных множественной миеломой. В исследование было включено 30 пациентов в возрасте от 38 до 76 лет, из них первичных – 18 (60%) [11]. Остальным 12 больным на момент включения уже было проведено противоопухолевое лечение, в результате которого у 2 (6,6%) больных была отмечена частичная регрессия процесса, у 7 (23,3%) – стабилизация, у 3 (10,1%) – прогрессирование заболевания с нарастанием остеодеструктивного процесса. Все пациенты на момент включения в исследование получали курсы полиохимиотерапии (MPV: мелфалан, винкристин, преднизолон; М-2: мелфалан, винкристин, циклофосфамид, ломустин, преднизолон; МР: мелфалан, преднизолон), а также терапию бортезомибом в монорежиме или в комбинации с дексаметазоном либо МР. Пациенты были разделены на 2 группы. Больным первой группы (20 человек) на фоне стандартной химиотерапии вводили Резорбу каждые 4 недели в дозе 4 мг внутривенно капельно в течение 15 минут. Дополнительно перорально назначали препараты кальция в дозе 500 мг в сутки с витамином D в дозе 400 МЕ в сутки. Группу сравнения составили 10 пациентов, получавших аналогичное лечение без дополнительной терапии бисфосфонатами.

Обязательный комплекс обследования, проведенный перед началом лечения Резорбой и после 6–8 курсов, включал в себя сбор жалоб, анамнез, физикальное обследование, оценку общего состояния больного (по ВОЗ), оценку интенсивности болевого синдрома (по шкале ВОЗ), клинический и биохимический анализы крови с обязательным исследованием уровня креатинина, мочевины, кальция и фосфора, общий анализ мочи. Была выполнена рентгенография всех отделов позвоночника и всех плоских костей, проксимальных отделов плечевых и бедренных костей. Исследование других костей выполнялось по клиническим показаниям.

По данным рентгенографии, у большинства пациентов обеих групп до начала терапии определялись множественные очаги деструкции костной ткани: у 18 больных (90%) – в исследуемой группе и у 8 (80%) – в группе контроля. Костные осложнения в виде патологических и компрессионных переломов тел позвонков отмечены у 12 больных (60%) в исследуемой и у 5 больных (50%) – в контрольной группе. Гиперкальциемия и гиперфосфатемия, по данным биохимического исследования крови, наблюдались у 30% больных в обеих группах. При оценке болевого синдрома по шкале ВОЗ выявлено следующее: 0 баллов – у 11 (55%) пациентов исследуемой группы и у 5 (50%) из группы сравнения; 1 балл – у 6 (30%) и 3 (30%); 2 балла – у 3 (15%) и 2 (20%) больных соответственно. Следует отметить, что, согласно критериям шкалы ВОЗ, до начала терапии оценка общего состояния 0–1 балл была зарегистрирована у 11 больных из исследуемой группы и у 5 – из группы контроля, 2–3 балла – у 9 и 5 человек соответственно.

Оценка эффективности препарата Резорба проводилась после 6–8 циклов терапии. 12 пациентам (60%) было проведено 8 циклов, 8 (40%) – 6 циклов лечения. По данным рентгенографии костей, стабилизация остеодеструктивного процесса наблюдалась у 90% пациентов исследуемой группы (у 18 из 20) и у 70% (7 из 10) из группы контроля (р

Читайте также: