Глюкокортикоиды применяют как противовоспалительные средства при ревматизме

Эффекты глюкокортикоидов, как полагают, опосредуются различными механизмами [12 — 17]. Классические геномные механизмы, приводящие к изменениям в экспрессии генов, являются наиболее важными при применении низких доз ГК [18]. Геномный механизм основан на трансмембранном связывании молекул ГК с неактивными цитозольными ГК рецепторами с последующей транслокацией активированного комплекса в клеточное ядро, что приводит к повышению синтеза некоторых регуляторных белков. мономерные комплексы глюкокортикоидных рецепторов влияют на активность провоспалительных факторов транскрипции, такие как активатор протеина 1 и ядерного , что приводит к подавлению синтеза провоспалительных белков. Геномный механизм реализовывается в течение нескольких часов после введения низких и средних доз ГК [19, 20]. В очень высоких дозах ГК реализуется негеномный механизм, эффект которого наблюдается уже через несколько минут. Этот негеномный механизм опосредуется через цитозольные глюкокортикоидные рецепторы с помощью неспецифических взаимодействий с мембранами клеток и митохондрий [21].

Таблица 1. Дозы глюкокортикоидных препаратов (в пересчете на преднизолон)

Доза	Определение
Низкая	≤ 7.5 мг/день
Средняя	> 7.5 мг, но ≤ 30 мг/день
Высокая	> 30 мг, но ≤ 100 мг/день
Очень высокая	> 100 мг/день
≥ 250 мг 1 или несколько дней подряд

Использование ГК (доза, длительность, метод введения) зависит от диагноза, показаний к глюкокортикоидной терапии, а также цели лечения. Терапевтические эффекты варьируются от купирования симптомов болезни, например, уменьшения боли при артрите, до модификации течения болезни — эффекты высоких и средних доз при ранней стадии ревматоидного артрита (РА). При системной красной волчанке (СКВ), системных васкулитах (СВ), полимиозите/дерматомиозите (ПМ/ДМ) средние, высокие, очень высокие дозы и используются в качестве основной патогенетической терапии.

Выбор ГК препарата при ревматических заболеваниях

Основными ГК препаратами для перорального и внутривенного введения в лечении большинства ревматических заболеваний являются преднизолон (ПЗ) и метилпреднизолон (МП). Выбор препарата зависит от скорости развития, длительности действия терапевтического эффекта и выраженности побочных эффектов. Так, МП превосходит ПЗ по противовоспалительной активности при пероральном назначении, в высоких дозах оказывает выраженный иммуносупрессивный эффект (лимфопения, угнетение синтеза IgG, аутоантител), более селективно накапливается в очагах воспаления. При применении любых форм МП не происходит задержки натрия в организме, вследствие минимального влияния на ось значительно реже, чем при назначении ПЗ развивается гипертония, гипергликемия, остеопороз, надпочечниковая недостаточность и поражение тракта. В реальной клинической практике только МП рекомендован для проведения . Применение ПЗ для этого вида терапии не только малоэффективно, но и ассоциировано с большим количеством побочных эффектов — развитием выраженного отечного синдрома, артериальной гипертензии и сахарного диабета. Таблетированные формы МП являются оптимальным выбором для длительной многомесячной и многолетней терапии СКВ, СВ, РА и других ревматических заболеваний.

Глюкокортикоиды в лечении некоторых ревматических заболеваний

Системная красная волчанка

ГК при СКВ являются основным методом терапии. Препаратом выбора в связи с более высокой эффективностью и меньшим количеством побочных эффектов является метилпреднизолон (Methypred ® , Orion Corporation). В зависимости от степени активности болезни и органных поражений назначаются различные дозы МП. Так, при низкой активности (поражение кожи, суставов) МП назначается внутрь в дозах до 8 мг в день в комбинации с гидроксихлорокином — 200–400 мг в день, при резистентном течении артрита — метотрексат 8–12 мг в неделю. При средней активности (полиартрит, эритема, стоматит, полисерозит) доза МП может варьировать от 8–12 мг до 24–32 мг в день. При недостаточной эффективности назначается и азатиоприн. У больных СКВ с высокой активностью, как правило, наблюдающейся при развитии волчаночного нефрита (без нарушения функции почек), поражении центральной/периферической нервной системы (нейропатия, мигренеподобные головные боли, когнитивные нарушения, депрессия ), пневмоните, плеврите, тромбоцитопении, анемии, обширным поражением кожи, язвенном стоматите, лечение начинают с применения . Метипред внутрь назначается в дозах не менее 32 мг в день с возможной эскалацией дозы до 40 мг и более. При пневмоните, поражении почек и нервной системы назначаются цитостатики (циклофосфан, селлсепт, азатиоприн). При катастрофическом течении — волчаночным нефрите с нефротическим синдромом, развитии тромбоцитопении менее 100 000, судорогах, психозе (обусловленном волчаночным поражением ЦНС), поперечном миелите, геморрагическом пневмоните, васкулите рекомендуется комбинированное применение ударными дозами циклофосфана (не менее 1 г ежемесячно), при недостаточном эффекте — ритуксимаб (1–2 г).

Ревматоидный артрит

При достижении стойкого снижения активности РА, доза ГК медленно снижается вплоть до полной отмены у пациентов с длительно сохраняющейся высокой активностью, невозможностью проведения терапии базисными препаратами (метотрексат, лефлюномид) развития побочных эффектов или наличия противопоказаний, а также при отсутствии возможности применения ГИБП. Допускается применение метипреда от 4 до 12 мг в день, при необходимости внутрисуставное введение ГК.

может применяться у больных с очень выраженной клинической и лабораторной активностью с наличием системных проявлений РА: полинейропатия, поражение кожи, лихорадка [24].

Полимиозит/дерматомиозит

ГК являются основным методом лечения ПМ/ДМ. В случаях острого начала при развитии прогрессирующей мышечной слабости, высоком уровне КФК, СОЭ, СРБ метипред назначается в дозах не менее 40 мг (10 таблеток) в день с эскалацией дозы до 60 мг и выше. Терапия высокими дозами ГК проводится длительно, не менее двух месяцев, при достижении стойкого улучшения доза снижается до минимальной поддерживающей (4–8 мг в день) и сохраняется в течение нескольких лет. показана пациентам с нарушением глотания и поражением дыхательной мускулатуры.

Ревматическая полимиалгия

При ревматической полимиалгии достаточно высокоэффективной является монотерапия ГК, ремиссия часто может быть достигнута при назначении преднизолона начиная с 15 мг или метипреда 12 мг в день [25]. Такая доза ГК применяется около двух месяцев с последующим медленным снижением. При отсутствии рецидивов через 3–5 месяцев ГК могут быть полностью отменены. У пациентов с гигантоклеточным артериитом (болезнь Хортона) начальная доза ГК должна составлять не менее 40–60 мг в день, при угрозе потери зрения проводится [26].

Системные васкулиты

Базисными препаратами в лечении СВ являются цитостатики, среди которых наиболее эффективными считаются циклофосфамид и микофенолата мофетил (Селлсепт). ГК в качестве монотерапии назначают для индукции ремиссии при гигантоклеточном артериите и артериите Такаясу, а также при некротизирующих васкулитах в отсутствии признаков прогрессирования (синдром без АНЦА). ГК с успехом применяются в терапии тяжелых форм геморрагического васкулита с поражением ЖКТ и почек. ГК в виде монотерапии не используют для лечения грануломатозного полиангиита, микроскопического полиангиита и узелкового полиартериита [27]. Также как и при других ревматических заболеваниях метилпреднизолон (метипред) остается препаратом выбора ГК терапии. В дебюте СВ или при обострении ГК назначаются в качестве подавляющей терапии в дозе не более 60 мг в день в течение 3–4 недель, при достижении стойкого улучшения доза снижается по 2–4 мг в 2 недели до поддерживающей (1–2 таблетки в день). применяется при остром начале и тяжелом течении и/или у больных с рефрактерностью к проводимой терапии. Помимо цитостатиков и ГК в лечении СВ с успехом применяется ритуксимаб, внутривенный иммуноглобулин, плазмаферез.

Побочные эффекты

Большинство побочных эффектов ГК терапии ассоциировано с высоким риском развития инфекций, остеопороза, сахарного диабета, катаракты, заболеваний (атеросклероз, артериальная гипертония, инсульт, тромбоз), поражения ЖКТ (язвенное поражение желудка, кишки, жировой гепатоз, колит), нарушением жирового обмена и когнитивными расстройствами. Многолетние когортные исследования продемонстрировали повышение риска развития побочных эффектов при длительном многомесячном или даже многолетнем приеме ГК в дозах более 7.5 мг в день в пересчете на преднизолон. С целью снижения риска развития побочных эффектов стратегия терапии должна быть направлена на минимизацию дозы ГК, применение средних, высоких и сверхвысоких доз только для подавления высокой активности в течение максимально короткого промежутка времени [28–37]. С целью профилактики побочных эффектов необходимо тщательное мониторирование больных (не менее 4–5 раз в год), всем пациентам, получающим ГК терапию, необходимо назначать препараты кальция, витамин Д, при развитии остеопороза — бисфосфонаты. В большинстве случаев необходимо применять комбинированную терапию: ГК + цитостатики + ГИБТ и другие методы лечения, способствующие уменьшению дозы ГК и достижения ремиссии.

В центре МЕДСИ на Белорусской в последние годы для лечения больных с системными аутоиммунными ревматическими заболеваниями с успехом применяется инновационный метод терапии: последовательное применение каскадной плазмафильтрации (удаление патогенных молекул — аутоантител, криоглобулинов, иммунных комплексов), МП и ЦФ, Ритуксимаба и Белимумаба. Такой подход к лечению СКВ, болезни Шегрена и системных васкулитов способствует быстрому подавлению активности, длительной многомесячной ремиссии и значительному уменьшению дозы глюкокортикоидов вплоть до полной отмены.

Hench PS, Kendall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17-; compound E) and of pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Mayo Clin Proc. 1949; 24:181–197.

Bertsias G, Ioannidis JP, Boletis J, et al. Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. EULAR recommendations for the management of systemic lupus erythematosus. Report of a Task Force of the EULAR Standing Committee for International Clinical Studies Including Therapeutics. Ann Rheum Dis. 2008;67:195–205. doi: 10.1136/ard. 2007. 070367.

Hatemi G, Silman A, Bang D, Bodaghi B, Chamberlain AM, Gul A, Houman MH, Kotter I, Olivieri I, Salvarani C, Sfikakis PP, Siva A, Stanford MR, Stübiger N, Yurdakul S, Yazici H. EULAR Expert Committee: EULAR recommendations for the management of Behcet disease. Ann Rheum Dis.2008; 67:1656–1662. doi: 10.1136/ard. 2007. 080432. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC, et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of primary small and medium vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009;68:310–317. doi: 10.1136/ard. 2008. 088096. [PubMed] [Cross Ref].

Mukhtyar C, Guillevin L, Cid MC et al. European Vasculitis Study Group. EULAR recommendations for the management of large vessel vasculitis. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 318–323. doi: 10.1136/ard.2008.088351.

Gorter SL, Bijlsma JW, Cutolo M, et al. Current evidence for the management of rheumatoid arthritis with glucocorticoids: a systematic literature review informing the EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 1010–1014. doi: 10.1136/ard.2009. 127332.

Luijten RK, RD, Bijlsma JW, Derksen RH. The use of glucocorticoids in systemic lupus erythematosus. After 60 years still more an art than science. Autoimmun Rev. 2013; 12: 617–628. doi: 10.1016/j.autrev. 2012.12.001.

Thiele K, Buttgereit F, Huscher D, Zink A. Current use of glucocorticoids in patients with rheumatoid arthritis in Germany. Arthritis Rheum. 2005; 53: 740–747. doi: 10.1002/art.21467.

Buttgereit F, Seibel MJ, Bijlsma JW. Clinical Immunology: Principles and Practice. 3. Chapter 87. Amsterdam: Elsevier Health Sciences; 2008. Glucocorticoids.

Sokka T, Toloza S, Cutolo M, et al. Women, men, and rheumatoid arthritis: analyses of disease activity, disease characteristics, and treatments in the study. Arthritis Res Ther. 2009; 11: R7.

Fardet L, Petersen I, Nazareth I. Prevalence of oral glucocorticoid prescriptions in UK over the past 20 years. Rheumatology (Oxford) 2011; 50: 1982–1990. doi: 10.1093/rheumatology/ker017.

Buttgereit F, Wehling M, Burmester GR. A new hypothesis of modular glucocorticoid actions: steroid treatment of rheumatic diseases revisited. Arthritis Rheum. 1998; 41: 761–767. doi: 10.1002/1529–0131 (199805) 41: 5 3.0. CO; . [PubMed] [Cross Ref].

Buttgereit F, Straub RH, Wehling M, Burmester GR. Glucocorticoids in the treatment of rheumatic diseases: an update on the mechanisms of action. Arthritis Rheum. 2004; 50: 3408–3417. doi: 10.1002/art.20583. [PubMed] [Cross Ref].

Croxtall JD, Choudhury Q, Flower RJ. Glucocorticoids act within minutes to inhibit recruitment of signalling factors to activated EGF receptors through a , mechanism. Br J Pharmacol. 2000; 130: 289–298. doi: 10.1038/sj.bjp.0703272. [PMC free article] [PubMed] [Cross Ref].

Rhen T, Cidlowski JA. Antiinflammatory action of glucocorticoids — new mechanisms for old drugs. N Engl J Med. 2005; 353: 1711–1723. doi: 10.1056/NEJMra050541. [PubMed] [Cross Ref].

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533 [PubMed].

Coutinho AE, Chapman KE. The and immunosuppressive effects of glucocorticoids, recent developments and mechanistic insights. Mol Cell Endocrinol. 2011; 335: 2–13. doi: 10.1016/j.mce.2010.04.005.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, et al. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Stahn C, Buttgereit F. Genomic and nongenomic effects of glucocorticoids. Nat Clin Pract Rheumatol.2008; 4: 525–533.

Buttgereit F, Burmester GR, Straub RH, Seibel MJ, Zhou H. Exogenous and endogenous glucocorticoids in rheumatic diseases. Arthritis Rheum. 2011; 63: 1–9.

Buttgereit F, da Silva JA, Boers M, Burmester GR, Cutolo M, Jacobs J, Kirwan J, Kohler L, Van Riel P, Vischer T, Bijlsma JW. Standardised nomenclature for glucocorticoid dosages and glucocorticoid treatment regimens: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2002; 61: 718–722. doi: 10.1136/ard.61.8.718.

Criswell LA, Saag KG, Sems KM, Welch V, Shea B, Wells G, ME. , corticosteroids for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2000; 2: CD001158.

Gotzsche PC, Johansen HK. corticosteroids vs placebo and nonsteroidal antiinflammatory drugs in rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2004; 3: CD000189.

Weusten BL, Jacobs JW, Bijlsma JW. Corticosteroid pulse therapy in active rheumatoid arthritis. Semin Arthritis Rheum. 1993; 23: 183–192. doi: 10.1016/ (05) 80039–3.

J, Cid MC, A, G, Bosch X. Treatment of polymyalgia rheumatica: a systematic review. Arch Intern Med. 2009; 169: 1839–1850. doi: 10.1001/archinternmed. 2009. 352.

MA, C, Agudo M, Pompei O, et al. Giant cell arteritis: epidemiology, diagnosis, and management. Curr Rheumatol Rep. 2010 Dec; 12 (6): 436–42.

Ревматология. Национальное руководство. 2008, . Москва.

Huscher D, Thiele K, E, Hein G, Demary W, Dreher R, Zink A, Buttgereit F. patterns of side effects. Ann Rheum Dis. 2009; 68: 1119–1124. doi: 10.1136/ard.2008.092163.

Hoes JN, Jacobs JW, Boers M, et al. EULAR recommendations on the management of systemic glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2007; 66: 1560–1567. doi: 10.1136/ard.2007.072157.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Boers M, Andrews T, MA, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Da Silva JA, Guillevin L, Kirwan JR, Rovensky J, Severijns G, Webber S, Westhovens R, Bijlsma JW. Monitoring adverse events of glucocorticoid therapy: EULAR recommendations for clinical trials and daily practice. Ann Rheum Dis. 2010; 69: 1913–1919. doi: 10.1136/ard. 2009. 124958.

Duru N, van der Goes MC, Jacobs JW, Andrews T, Boers M, Buttgereit F, Caeyers N, Cutolo M, Halliday S, Da Silva JA, Kirwan JR, Ray D, Rovensky J, Severijns G, Westhovens R, Bijlsma JW. EULAR and recommendations on the management of medium to glucocorticoid therapy in rheumatic diseases. Ann Rheum Dis. 2013; 72: 1905–1913. doi: 10.1136/annrheumdis — 2013–203249.

Van der Goes MC, Jacobs JW, Jurgens MS, et al. Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tight control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied? Osteoporos Int. 2013; 24: 1429–1436. doi: 10.1007/s00198-.

Den Uyl D, van Raalte DH, Nurmohamed MT,et al. Metabolic effects of prednisolone treatment in early rheumatoid arthritis: balance between diabetogenic effects and inflammation reduction. Arthritis Rheum. 2012; 64: 639–646. doi: 10.1002/art.33378.

Garcia Rodriguez LA, S. The risk of upper gastrointestinal complications associated with nonsteroidal drugs, glucocorticoids, acetaminophen, and combinations of these agents. Arthritis Res. 2001; 3: 98–101. doi: 10.1186/ar146.

Peters MJ, Symmons DP, McCarey D, et al. EULAR recommendations for cardiovascular risk management in patients with rheumatoid arthritis and other forms of inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis.2010; 69: 325–331. doi: 10.1136/ard.2009.113696.

Dixon WG, Abrahamowicz M, Beauchamp ME, Ray DW, Bernatsky S, Suissa S, Sylvestre MP. Immediate and delayed impact of oral glucocorticoid therapy on risk of serious infection in older patients with rheumatoid arthritis: a nested analysis. Ann Rheum Dis. 2012; 71: 1128–1133. doi: 10.1136/annrheumdis — 2011–200702.

Crowson CS, Hoganson DD, PD, Matteson EL. Development and validation of a risk score for serious infection in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2012; 64: 2847–2855. doi: 10.1002/art.34530.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва

Немного глюкокортикоидов, как стакан вина, могут быть полезными многим (пациентам), много глюкокортикоидов, как бутылка вина, вредны всем.

М есто глюкокортикоидов (ГК) в лечении ревматоидного артрита (РА) широко обсуждается ревматологическим сообществом уже более 50 лет [1–7]. Открытие чрезвычайно высокой эффективности ГК при РА явилось прорывом в лечении этого заболевания и послужило основанием для присуждения в 1950 году Нобелевской премии по медицине американским ученым Хенчу, Кендалу и Рейхстену [8]. Однако очень скоро стало очевидным, что неизбежно развивающиеся тяжелые токсические реакции при длительном приеме высоких (более 20 мг) доз ГК при РА, полностью нивелируют благоприятный эффект лечения [9]. Более того, согласно анализу базы данных (Arthritis, Rheumatism, and Aging Medical Information System – ARAMIS) у пациентов РА, леченных ГК, риск преждевременной летальности в 1,5 раза выше, чем у пациентов, не получавших ГК [10].

Уже начиная с конца 50–х годов, для ревматологов стало аксиомой, что назначение высоких доз ГК оправдано только по очень строгим показаниям:

• потенциально смертельные осложнения ревматоидного васкулита
• очень высокая активность ревматоидого процесса
• тяжелые осложнения терапии базисными противовоспалительными препаратами.

В остальных случаях назначение при РА высоких доз ГК и в течение длительного времени абсолютно противопоказано и может рассматриваться, как серьезная врачебная ошибка.

По современным представлениям РА – классическая модель хронического воспалительного заболевания человека, в основе патогенеза которого лежат тяжелые нарушения в системе иммунитета [12]. Условно выделяют два тесно взаимосвязанных, но частично протекающих независимо друг от друга патологических процесса – синовит (инфильтрация синовиальной ткани активированными лимфоцитами) и образование костных эрозий (инфильтрация синовиальной ткани активированными макрофагами). Будучи сугубо условным, это разделение имеет определенное патоморфологическое обоснование и важное клиническое значение. Если синовиальное воспаление в принципе может контролироваться нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), то деструктивный процесс – только базисными противовоспалительными препаратами, а также, вероятно, ГК.

Обоснование применения ГК при раннем РА

ГК до сих пор являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления [3] (табл. 1).

Клиническая эффективность

Рентгенологическое прогрессирование

Наши результаты свидетельствуют о том, что низкие дозы ГК в сочетании с МТ достоверно уменьшают клинико–лабораторные проявления активности при раннем РА, а эффективность терапии по критериям ACR к 12 мес. лечения достоверно выше, чем у пациентов, получавших монотерапию МТ [27] (рис 1). На фоне комбинированной терапии ГК и МТ отмечено достоверное замедление рентгенологического прогрессирования эрозивного процесса в кистях и стопах по сравнению с монотерапией МТ (p Рис. 1. Эффективность МТ и комбинированной терапии МТ и ГК при РА

Побочные эффекты

ГК реже вызывают тяжелое поражение желудочно–кишечного тракта, чем нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). Двухкратное увеличение риска развития язв желудка, описанное на фоне лечения ГК, как полагают, связано с сочетанным приемом НПВП [28].

Хотя лечение ГК может приводить к требующей коррекции гипергликемии, риск ее развития снижается по мере увеличения длительности приема ГК (с 1,7 в течение первых 45 дней, до 1,1 после 90 дней) [31]. Более того, имеются данные о том, что при РА развитие резистентности к инсулину коррелирует с активностью воспаления [32], а противовоспалительная терапия, включая глюкокортикоидную, приводит к восстановлению чувствительности к инсулину [33].

Лечение ГК ассоциируется с увеличением риска инфекционных осложнений, но это наблюдается в первую очередь у пациентов, получающих высокие дозы ГК. Например, по данным A.E. Stuck и соавт. [34], у пациентов с ревматическими заболеваниями, получающих преднизолон в дозе в среднем 8 мг/сут, увеличение частоты инфекционных осложнений не отмечается.

Не вызывает сомнения, что применение ГК даже в низких дозах ( Глюкокортикоидный остеопороз

По современным представлениям наиболее неблагоприятным последствием длительной ГК–терапии является остеопороз [39]. Риск остеопоретических переломов у пациентов РА, получавших относительно небольшие дозы ГК (в среднем 8,6 мг/сут), достигает 33% в течение 5 лет [40]. В другом исследовании было показано, что относительный риск остеопороза у пациентов с РА, леченных ГК, составляет 2,6 для бедренной кости и 2,7 для позвоночника [41]. В то же время, по данным ряда авторов, воспалительная активность РА и нарушение физической активности являются не менее важными факторами риска остеопороза, чем лечение ГК [42,43]. Поэтому у некоторых пациентов РА ГК фактически могут оказывать опосредованный благоприятный (антиостеопоретический) эффект на костную ткань, что связывают с подавлением воспалительного компонента патогенеза остеопороза [43]. По нашим данным, хотя у пациентов, получавших ГК в сочетании с МТ через 12 мес. значение МПКТ в позвоночнике и шейке бедра были ниже, чем у пациентов, получавших только МТ, эти различия (а также относительная выраженность отрицательной динамики МПКТ) были статистически не достоверны (p>0,05) (рис. 2).

Рис. 2. Динамика МПКТ в поясничном отделе позвоночника (А) и в шейке бедра (Б) на фоне лечения МТ и комбинированной терапии МТ и ГК

Тем не менее тот факт, что именно остеопоретические переломы являются наиболее тяжелыми последствиями неадекватной глюкокортикоидной терапии, не вызывает сомнения [44]. Другое потенциальное тяжелое осложнение глюкокортикоидной терапии – остеонекроз развивается значительно реже, чем остеопороз (менее, чем у 3% пациентов, принимающих ГК в низких дозах) [45].

Согласно международным рекомендациям определение МПКТ с помощью методов костной денситометрии следует проводить всем пациентам, которым планируется лечение ГК независимо от дозы в течение более 6 мес (категория рекомендаций для клинической практики А) [46]. У пациентов, не получающих антиостеопоретическую терапию, денситометрию следует повторять через каждые 6 месяцев, а у получающих эту терапию – не реже одного раза в год.

Рис. 3. Алгоритм фармакотерапии глюкокортикоидного остеопороза

Важное место в профилактике и лечении глюкокортикоидного остеопороза занимает применение препаратов кальция и витамина D, клиническая и фармакоэкономическая эффективность которых была подтверждена в многочисленных исследованиях [46–48]. Фактически прием препаратов кальция и витамина D рекомендуется всем пациентам РА, принимающим ГК [49]. Несомненной эффективностью обладают активные метаболиты витамина D (альфакальцидол), однако на фоне лечения этим препаратом необходим тщательный мониторинг гиперкальциемии и гиперкальциурии [50,51].

Одним из самых эффективных методов лечения ГК–остеопороза является фармакотерапия препаратами кальцитонина лосося (Миакальцик). Наряду с антиостеопоретической кальцитонин обладает выраженной анальгетической активностью, что делает его особенно привлекательным у пациентов с болями в позвоночнике, связанными с остеопоретическими переломами [52]. Уже после однократного применения Миакальцика назального аэрозоля у человека отмечается клинически значимая биологическая ответная реакция, которая проявляется повышением экскреции с мочой кальция, фосфора и натрия (за счет снижения их канальцевой реабсорбции) и снижением экскреции гидроксипролина. Длительное применение Миакальцика приводит к существенному и продолжительному (в течение 5 лет лечения) снижению уровня биохимических маркеров костного обмена, таких как сывороточные С–телопептиды (sCTX) и костные изоферменты щелочной фосфатазы. Применение Миакальцика назального аэрозоля приводит к статистически значимому повышению (на 1–2%) минеральной плотности кости в поясничных позвонках, которое определяется уже на первом году лечения и сохраняется до 5 лет. Миакальцик обеспечивает поддержание минеральной плотности в бедренной кости. Применение Миакальцика назального аэрозоля в дозе 200 МЕ в сутки приводит к статистически и клинически значимому снижению (на 36%) риска развития новых переломов позвонков в группе больных, получавших Миакальцик (в комбинации с препаратами витамина D и кальция), по сравнению с группой больных, получавших плацебо (в комбинации с теми же препаратами). Кроме того, в группе больных, лечившихся Миакальциком (в комбинации с препаратами витамина D и кальция), по сравнению с группой больных, получавших плацебо (в комбинации с теми же препаратами), отмечено снижение на 35% частоты множественных переломов позвонков.

Эффективными средствами при глюкокортикоидном остеопорозе являются бисфосфонаты, которые являются мощными ингибиторами костной резорбции. На фоне лечения этими препаратами наблюдается не только существенное увеличение МПКТ, но и достоверное снижение риска остеопоретических переломов позвоночника. К недостаткам бисфосфонатов следует отнести тот факт, что их применение относительно противопоказано у женщин до менопаузы. Кроме того, имеются данные о том, что сочетанное применение бисфосфонатов и НПВП потенциально может существенно увеличивать риск язвенно–некротических поражений желудочно–кишечного тракта (пищевод, желудок).

1. Conn DL. Resolved: low–dose prednisone is indicated as a standard treatment in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Care&Res 2001; 45: 462–467

2. Saag KG. Resolved: low–dose glucocorticoids are neither safe nor effective for long–term treatment of rheumatoid arthritis. Arthritis Care&Res 2001; 45: 468–471

3. Moreland LW, O`Dell JR. Glucocorticoids and rheumatoid arthritis. Back to the future? Arthritis Rheum 2002; 40: 2553–2563.

4. Conn DL, Lim SS. New role for an old friend; prednisone is a disease–midifying agent in early rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol 2003; 15: 193–198

5. Насонов Е.Л. Лечение ревматоидного артрита: роль глюкокортикоидов. Клин медицина 1999;4: 4–8

6. Pincus T, Sakka T, Stein CM. Are long–term very low doses of prednisolon for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful? Ann Intern Med 2002; 136; 76–78.

7. Bijsma JW, Boers M, Saag KG, Furst DE. Glucocorticoids in the treatment of early and late RA. Ann Rheun Dis 2003; 62: 1033–1037.

8. Hench PS, Kensall EC, Slocumb CH, Polley HF. The effect of a hormone of the adrenal cortex (17–hydroxy–11–dehydrocortisone; compound E) and the pituitary adrenocorticotropic hormone on rheumatoid arthritis. Proc Staff Meet Mayo Clin 1949; 24: 181

9. Bollet AJ, Black R, Bunim JJ. Major undesirable effects resulting from prednisolone and prednisone. JAMA 1955; 158: 459–463.

10. Wolfe F, Mitchell DM, Sibley JT, et al. The mortality of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1994; 37: 2529–2533.

11. Buttgereit F, Da Silva JAP, Boers M, et al. Standartized nomenclature for glucocorticoid dosage and glucocorticoid treatment regimes: current questions and tentative answers in rheumatology. Ann Rheum Dis 2002; 61: 718–722.

12. Firenstein GS. Evolving concepts of rheumatoid arthritis. Nature 2003; 423: 356–361

13. Dekker JC, Greenen R, Godaert GLR. Bjisma JWL. Diulnar rhythm of salivary cortisol in patients with RA. Arthritis Rheum 2000; 43: 465–467

14. Cutolo M, Foppiani L, Prete C, et al. Hypothalamic–pituitary–adrenocortical axis in premenopausal rheumatoid arthritis not treated with flucocorticoids. J Rheumatol 1999; 26: 282–288.

15. Насонов Е.Л. Почему необходима ранняя диагностика и лечение ревматоидного артрита? РМЖ 2002; 10 (22);1009–1014

16. Супоницкая ЕВ. Влияние низких доз глюкокортикоидов на деструкцию суставов и минеральную плотность костной ткани притраннем ревматоидном артрите. Научно–практическая ревматология 2003; 4: 78–81.

17. Criswell LA, Saag KG, Sems KM, Welch V, et al. Moderate–term, low–dose corticosteroids for rheumatoid arthritis. Cochrane Database Syst Rev 2000; CD01158.

18. Hansen M, Podenphant J, Florescu A, et al. A randomized trial of differentiated prednisolone treatment in active rheumatoid arthritis. Clinical benefits and skeletal side effects. Ann Rheum Dis. 1999; 58: 713–718

19. Van Everdinger AA, Jacobs JWG, et al. Low dose prednisolone therapy for patients with early active rheumatoid arthritis; clinical efficacy, disease modifying propwerties and side effects: a randomizes double0blind placebo–controlled trial. Ann Intern Med 2002; 136: 1–12

20. Kirwan JR. Arthritis and Rheumatism Council Low–dose glucocorticoid study group. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. N Engl J Med 1995; 333; 142–145.

21. ACR Subcomitte on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for management of RA; 2002 update. Arthritis Rheum 2002; 46: 328–246.

22. Harris ED Jr, Emkey RD, Nichols JE, Newbwerg A. Low dose prednisolon therapy in rheumatoid arthritis.: a double blinf study. J Rheumatol 1983; 19: 1520–1526.

23. Milliom R, Poole P, Kellegren JH, Jayson MI. Long–term study management of rheumatoid arthritis. Lancet 1984; 1: 812–816

24. Boers M, Verhoeven AC, Markusse HM, et al. Randomized comparison of combined step–down prednisolon, methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis. Lancet 1997; 350: 309–318.

25. Paulus HE, di Primeo D, Sanda M, et al. Progression of radiographic joint erosion during low dose corticosteroid treatment of rheumatoid arthritis J Rheumatol 2000; 27: 1632–1637.

26. Landewe RB, Boers M, Verhoeven AC, et al. COBRA combination therapy in patients with early rheumatoid arthritis: long–term structural benefits of a brief intervention. Arthritis Rheum 2002; 46: 347–356.

27. Suponitskay EV, Nassonov EL, Smirnov AV, Demin NV. Effects of low dose glucocorticoids in the treatment of early active rheumatoid arthritis. Resuls of the 1–st year srudy. Ann Rheum Dis 2003; 62 (Suppl 1): THUO190:167 (abst).

28. Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, Griffin MR. Corticosteroid use and peptic ulcer: role non–steroidal anti–inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991; 114: 735–740.

30. Boers M, Nurmahamed MT, Doelman CJA, et al. Influence of glucocorticoids and disease activity on total and high density lipoprotein cholesterol in patients with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2003; 62: 842–845.

31. Gurwitz JH, Bohn RL, Glynn RJ, et al. Glucocorticoids and the risk for initiation of hypoglycemic therapy. Arch Intern Med 1994; 154: 97–101.

32. Dessein PH, Stanwix AE, Joffe BI. Cardiovascular risk in rheumatoid arthritis versus osteoarthritis: acute phase response related decrease insulin sensitivity and high–density lipoprotein cholesterol as well as clustering of metabolic syndrome features in rheumatoiod arthritis. Arthrits Res 2002; 4:R5–R12.

33. Halgren R, Berne C. Glucose intolerance in patients with chronic inflammatory diseases is normalized by glucocorticoids. Acta Med Scand 1983; 213: 351–355.

34. Stuck AE, Minder CE, Frey FJ. Risk of infectious complications in patients taking glucocorticosteroids. Rev Infect Dis 1989; 11: 954–963.

35. Bijsma JWJ, Straub RH, Masi AT, et al. Neuroendocrine immune mechanisms in rheumatic disease. Trends Immunol 2002; 23: 59–61

36. Wolkowitz OM, Reus VI, Canick J, et al. Glucocorticoid medication. Memory and steroid psyhosis in medical illness. Ann N Y Acad Sci 1997; 823: 81–96.

37. Keenan PA, Jacobson MW, Soleymani RM, et al. Commonly used therapeutic doses of glucocorticoids impair explicit memory. Ann N Y Acad Sci 1995; 761: 400–402

38. Carnahan MC, Goldstein DA. Ocular complications of topical, peri–ocular, and systemic cortocosteroids. Curr Opin Ophtalmol 2000; 11: 478–483

39. Насонов Е.Л. Глюкокортикоидный остеопороз: современные рекомендации. Консилиум, 2002; 4(8): 403–408

40. Michel BA, Bloch DA, Fries JF. Predictors of fracture in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 1991; 18: 804–808.

41. Haugeberg G, Orstavic RE, Uhlig T, et al. Bone loss in patients with rheumatoid arthritis: results from a population–based cohort of 366 patients followed up for two years. Arthritis Rheum 2002; 46: 1720–1728.

42. Jolles BM, Boloch ER. Current consensus recommendations for rheumatoid arthritis therapy: a blind spot for osteoporosis prevention and treatment J Rheumatol 2002

43. Verhoeven A, Boers M. Limited bone loss due to cortocosteroids: a systemic review of prospective studies in rheumatoid arthritis and other disease. J Rheumatol 1997; 24: 1495–1503.

44. Van Staa T, Leufkens H, Abenhaim L, et al. Use of oral corticosteroids and risk of fracture. J Bone Miner Res 2000; 15: 993–1000.

45. Vreden SG, Hermus AR, van Liessum PA, t al. Aseptic bone necrosis in patients on glucocorticoid replacement therapy. Neth J Med 1991; 114: 735–740

46. Аmerican College of Rheumatology ad Hoc committie on glucocorticoid–induced osteoporosis. Recommendation for the prevention of glucocorticoid–induced osteoporosis. Arthritis Rheum 2001; 44: 1496–1503

47. Brown JP, Josse RG, for the Scientific Advisory Council of the Osteoporosis Society of Canada. Canadian guidelines for osteoporosis. CMAJ 2002; 167 (Suppl 10): S1–S34

48. Yeap SS, Hosking DJ. Management of corticoid–induced osteoporosis. Rheumatology 2002; 41: 1088–1094.

49. Amin S, LaValley MP, Simms RW, Felson DT. The role of vitamin D in corticosteroid–induced osteoporosis: a meta–analytic approach. Arthritis Rheum 1999; 42: 1740–51

50. Jehle PM. Steroid–induced osteoporosis: how can it be avoided? Nephrol Dial Transplant 2003; 18: 861–864.

51. Насонов ЕЛ, Гукасян ДА. Применение альфакальцидола (альфв–D3–Тева) для профилактики и лечения остеопороза. Терапевт. архив 2000, 11, 71–73.

52. Cranney A, Welch V, Adachi JD, Homik J, Shea B, Suarez–Almazor ME, et al. Calcitonin for the treatment and prevention of corticosteroid–induced osteoporosis Cochrane review. In: The Cochrane Library. Issue 2. Oxford (UK): Update Software; 2000