Компрессия спинного мозга при миеломной болезни

Миеломная болезнь, также называемая множественной миеломой (ММ), генерализованной плазмоцитомой или болезнью Рустицкого-Калера, – это злокачественная моноклональная пролиферация плазматических клеток, относящихся к B-клеточным лимфоидным опухолям низкой степени злокачественности. ММ – самая частая опухоль из группы Ig-секретирующих лимфом, она составляет 10–15% опухолей системы крови (гематологических опухолей) человека и приблизительно 1 % из всех злокачественных опухолей. Каждый год у 3 - 5 человек из 100 000 развивается ММ. Пик заболеваемости приходится на шестую декаду жизни (максимум заболеваемости приходится на возраст 50–70 лет). Хотя миелома относительно редкое заболевание, смертность из-за нее сохраняется на высоком уровне - 18% от всех гематологических опухолей; пятилетняя выживаемость составляет 28 %.

Диагноз ММ всегда основывается на двух критериях: 1) наличие моноклонального белка в крови и/или моче; 2) увеличение количества плазматических клеток в костном мозге более 15%. Эти показатели являются достоверным подтверждением болезни, однако при первичном обращении больных на первое место выходит ряд клинических признаков. Главный из них – это поражение костей. Наиболее часто мишенью ММ становится позвоночник. Наиболее часто поражаются грудной и поясничный отделы позвоночника, реже – шейный отдел и крестец.

Основными синдромами поражения позвоночника при ММ являются костные деструкции и/или наличие остеопороза (как было указано выше, проявляющиеся болями в различных отделах позвоночника). Обычно при ММ поражаются тела позвонков, но также довольно часто в патологический процесс вовлекаются дужки, поперечные и остистые отростки, эпидуральное пространство позвоночника, что, в свою очередь, приводит к компрессии спинного мозга (КСМ) и его корешков (проявляющейся болью, а также неврологической корешковой и/или спинальной симптоматикой). Компрессия спинного мозга также может быть обусловлена мягкотканной эпидуральной миеломой, которая не связана с опухолью в позвонках. По данным мировой медицинской литературы, КСМ развивается у 10–20 % пациентов с миеломой. Компрессионные переломы выявляются у 55–70 % пациентов и сопровождаются клинической симптоматикой в 34–64 % случаев. Особенно важно раннее распознавание и лечение КСМ и (или) корешков.

Для своевременной постановки диагноза чрезвычайно важно раннее выявление этих изменений, и ведущую роль при этом играют лучевые методы исследования. Для оценки состояния позвоночника и степени его поражения миеломным процессом применяются следующие методы лучевой диагностики: традиционная рентгенография, компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография МРТ) и остеосцинтиграфия. Это позволяет выбрать соответствующее лечение, оценить динамику течения болезни, а также уменьшить число осложнений и тем самым улучшить качество жизни больных.

Рентгенологическая картина миеломного поражения позвоночника в подавляющем большинстве случаев выражается диффузно-очаговой формой ММ - наличие диффузного разрежения костной ткани и очагов деструкции различной, чаще округлой, формы, с четким контуром, размерами в среднем от 1 до 15 мм, не сливающихся между собой. Диффузная форма проявляется наличием разрежения костной ткани – остеопороза без присутствия очаговых деструкций. Данный остеопороз может носить характер мелкозернистого, а иногда может быть грубозернистым или пятнистым. У большинства больных на фоне остеопороза и остеодеструктивного процесса выявляются патологические компрессионные переломы тел позвонков (уменьшение высоты тела позвонка, клиновидная деформация, разрушение замыкательных пластинок), а также разрушение их дужек. Наличие очагов деструкции без явления остеопороза отмечалось при множественно-очаговой форме ММ. В случаях солитарной плазмоцитомы, локализованной в области тела позвонка, главным признаком является достаточно крупный единичный костный дефект, с четкими, хорошо отграниченными контурами. Однако, при широкой доступности, традиционная рентгенография недостаточно информативна для выявления ранних проявлений ММ.

При проведении рентгеновской КТ выявляется более детальная картина миеломных деструкций, уточняется объем поражения и размеры миеломных очагов. В литературе встречаются данные о том, что у пациентов с солитарной или бессимптомной миеломой, а также с моноклональными иммуноглобулинопатиями неизвестного происхождения, рентгеновская КТ может визуализировать дополнительные литические поражения, не выявленные при рентгенографии. В ходе исследований КТ позволяет более детально изучить контуры и размер деструктивных изменений, их структуру, а также картину диффузной рарефикации костей при ММ. Однако КТ имеет определенные ограничения в объеме исследования в связи с достаточно высокой лучевой нагрузкой.

Большие диагностические возможности при исследовании позвоночника у больных ММ имеет МРТ. При миеломный очаг визуализируется как округлый участок сниженного сигнала на фоне соседней непораженной костной ткани на Т1-взвешенных томограммах; на Т2-взвешенных томограммах и в режиме STIR (режим подавления сигнала жировой ткани) он характеризуется сигналом повышенной интенсивности. При диффузной форме ММ выявляется равномерное, без очагов, понижение сигнала на Т1-взвешенном изображении от всех пораженных костей и равномерный, слегка неоднородный повышенный сигнал на Т2- взвешенном изображении. Основным преимуществом МРТ перед рентгеновской КТ является более детальное выявление проксимального, дистального, а также внутрикостного распространения опухоли и ее взаимоотношений с сосудисто-нервным пучком. Однако стоит отметить, что МРТ уступает компьютерной томографии в возможности оценки самой костной ткани.

В большинстве случаев основным методом лечения поражения позвоночника и спинного мозга при ММ являются лучевая терапия и химиотерапия. Однако иногда хирургическое вмешательство является методом выбора, способным предотвратить усугубление неврологических расстройств, купировать болевой синдром и обеспечить стабилизацию пораженного уровня позвоночника. Для принятия решения о тактике лечения больных с миеломным поражением позвоночника и спинного мозга (МППСМ) необходимо комплексное обследование, включающее спондилографию в двух проекциях, КТ, МРТ пораженного отдела позвоночника. При неверифицированной гистологической структуре опухоли позвонка показано выполнение перкутанной биопсии. При подозрении на миеломную болезнь необходимо проведение специфических лабораторных исследований: общее исследование крови, исследование белка и белковых фракций, иммунохимическое исследование белков сыворотки крови и мочи,цитологическое исследование. Выявление сдавления спинного мозга и (или) его корешков, при установленном диагнозе солитарной миеломы либо ММ, обосновывает показания к началу лечения с локального облучения и химиотерапии. Абсолютным показанием к хирургическому вмешательству при МППСМ является неэффективность предшествующей лучевой терапии и химиотерапии (прогрессирующее ухудшение неврологических функций и некупируемый болевой синдром). Основные показания для перкутанной вертебропластики при миеломном поражении позвоночника – некупируемый болевой синдром и риск патологического перелома. Противопоказаниями к хирургическому вмешательству следует считать плегию в конечностях более 24 ч, множественные объемные экстрадуральные образования. Методом выбора в данных случаях является лучевая терапия и полихимиотерапия. Противопоказаниями к выполнению перкутанной вертебропластики у больных с миеломным поражением позвоночника являются грубый остеодеструктивный процесс с деструкцией задней стенки тела позвонка, вертебральный коллапс, значительная эпидуральная компрессия, диффузная, нелокализованная боль, наличие корешковых болей, проявление локальной или генерализованной инфекции, некорригируемая коагулопатия.

Миелома позвоночника – это не совсем верный термин. Есть такое заболевание, которое называется миеломная болезнь. Она развивается в результате злокачественного перерождения предшественников лимфоцитов. В результате образуется клон злокачественных клеток, который постепенно распространяется по всему организму, поражая костный мозг и внутренние органы.

• Причины заболевания
• Механизм прогрессирования заболевания
• Ранние признаки миеломы позвоночника
• Диагностика
• Лечение
• Дает ли миелома позвоночника метастазы?
• Прогноз выживаемости
• Осложнения
• Ремиссия

Поражение позвоночника при миеломе может быть представлено двумя вариантами:

• Единичный очаг остеодеструкции. В этом случае речь идет о солитарной плазмоцитоме.
• Множественные очаги остеодеструкции. Картина соответствует множественной миеломе.

Ряд авторов считает солитарную плазмоцитому ранней стадией развития множественной миеломы, поскольку у большинства больных она со временем диссеминирует по всему организму даже на фоне, казалось бы, радикального излечения.

Поражение костей при миеломе – это неизбежный процесс, который на поздних стадиях заболевания сопровождает каждого больного. При этом отмечаются следующие признаки:

• Остеолизис — расплавление костной ткани.
• Остеопороз — снижение плотности костной ткани.
• На фоне остеолизиса и остеопороза неизбежно возникают патологические переломы — нарушение целостности кости без воздействия выраженного травмирующего фактора.
• Гиперкальциемия — увеличение содержания ионов кальция в крови за счет его выхода из костной ткани.

Причины заболевания

Миелома развивается из-за злокачественного перерождения В-лимфоцитов, точнее их предшественников. Что вызывает эти мутации, не ясно, но есть некоторые закономерности, на фоне которых вероятность развития заболевания увеличивается по сравнению с общей популяцией людей. Эти закономерности называют факторами риска. Для миеломы это:

• Возраст старше 40 лет.
• Мужской пол.
• Негроидная раса.
• Наличие иммунодефицитных состояний, причем как врожденных, так и приобретенных: ВИЧ, лечение цитостатиками, необходимость приема иммуносупрессивной терапии при трансплантации органов и др.
• Наличие миеломы у близких родственников.
• Воздействие радиации, в том числе и лучевая терапия при лечении онкологии.
• Моноклональная гаммапатия.

Механизм прогрессирования заболевания

Механизмы прогрессирования солитарной плазмоцитомы во множественную миелому до конца не изучены ввиду редкости данной патологии. Тем не менее, есть основания полагать что трансформацию вызывает нестабильность генома, когда случайные генетические поломки приводят к тому, что нарушается процесс дифференцировки плазматических клеток, блокируется механизм апоптоза и они начинают бесконтрольно делится и размножаться.

Ранние признаки миеломы позвоночника

На ранних этапах поражения позвоночника симптомы могут отсутствовать, и заболевание обнаруживается случайно, при обследовании по другому поводу. Первым признаком являются боли. Сначала они не интенсивны и не постоянны. Чаще всего, локализуются в области поясницы и грудного отдела. Симптоматика имеет неспецифический характер, поэтому больным часто выставляют неверный диагноз, типа остеохондроза, радикулитов или невралгии.

По мере прогрессирования заболевания, усиливается разрушение костной ткани, что приводит к нарастанию симптоматики. Боли в позвоночнике становятся постоянными, усиливаются от малейшего движения. В некоторых случаях миелома манифестирует с внезапной острой боли, которая возникает из-за патологических переломов. В ряде случаев последние осложняются компрессионным сдавлением спинного мозга и его корешков.

В целом интенсивность болей находится в прямой зависимости от опухолевой массы. Чем больше злокачественных клеток, тем сильнее деструкция костной ткани, соответственно более ярче выражены симптомы.

При очаговой миеломе неврологическая симптоматика в основном развивается на фоне сдавления опухолевой массой нервных корешков и спинного мозга. При этом будут наблюдаться парезы и параличи, в зависимости от уровня поражения. Второй причиной развития неврологических симптомов являются патологические переломы позвонков.

При трансформации во множественную миелому, неврологические осложнения обнаруживаются у 10-40% больных. Они связаны как с неопластическим действием опухоли на нервные ткани, так и с побочным влиянием химиотерапии, применяющейся для специфического лечения. При этом может поражаться как центральная, так и периферическая нервная система:

• Вегетативная дисфункция — головокружение, быстрая утомляемость, тошнота, тахикардия, нарушения сна и др.
• Пирамидальная недостаточность — нарушается деятельность мышц, снижается их двигательная активность и тонус, постепенно это приводит к атрофическим изменениям. Могут быть клонические судороги.
• Мозжечковая недостаточность — нарушение координации движения, выраженное в виде непроизвольных мышечных сокращений (хорея, миоклонии), нарушение мимики, речи и интеллекта, тремор головы и конечностей.

Под действием опухолевых клеток, в ткани кости возникают очаги деструкции. Во-первых, это связано с непосредственным замещением костной ткани опухолью. Во-вторых, злокачественные клетки выделяют вещества, которые подавляют деятельность остеобластов (клеток, отвечающих за репарацию костного вещества) и активируют действия остеокластов, которые наоборот, приводят к разрушению кости за счет растворения ее минеральной составляющей.

Диагностика

Для постановки диагноза необходимо проведение комплексного обследования, включающего ряд инструментальных исследований.

Анализ крови и мочи

В общем анализе крови часто обнаруживается нормохромная, реже – макроцитарная анемия. Характерным признаком является увеличение СОЭ, у некоторых пациентов оно может превышать 100 мм/час. При обширном поражении костного мозга выявляется нейтропения и тромбоцитопения.

В общем анализе мочи обнаруживается нарастающая протеинурия, которая связана с прогрессированием нефропатии. При специальных исследованиях обнаруживается специфический белок — М-белок, М-градиент, белок Бенс-Джонса.

В миелограмме (изучение образца костного мозга под микроскопом) обнаруживается увеличение содержания плазматических клеток. Диагноз миелома выставляется, если количество плазмоцитов превышает 10%.

Лечение

Большинство больных с миеломой позвоночника проходят лечение с помощью лучевой терапии в суммарной дозе 40 Гр, поскольку миеломные клетки очень чувствительны к ионизирующему излучению. При размере опухоли более 5 см, дозу могут увеличить до 50Гр. Поле облучения должно включать минимум по одному непораженному позвонку сверху и снизу от места локализации опухоли. Признаками эффективности лечения является склероз и реминерализация очага поражения.

При лечении множественной миеломы с поражением позвоночника, облучение применяется в рамках паллиативной терапии для облегчения болевого синдрома и замедления остеолизиса.

Хирургическое лечение показано пациентам с функциональной нестабильностью позвоночника и при наличии неврологической симптоматики. В ряде случаев, при наличии показаний, пациенту предлагают провести операцию превентивно, не дожидаясь патологических переломов. В рамках лечения применяются различные виды вертебропластики.

Применение химиотерапии для пациентов с солитарной плазмоцитомой остается спорным моментом. А вот для пациентов с множественной миеломой с поражением позвоночника, это ключевой метод лечения. Большие успехи были достигнуты при включении в протоколы талидомида, леналидомида и бортезомиба:

• Бортезомиб — ингибитор протеасом – ферментов, которые играют важную роль в поддержании гомеостаза клетки, ее росте и размножении. Подавление действия протеасом блокирует селективный протеолиз, что влияет на многие внутриклеточные процессы, в том числе на передачу сигналов. Все вместе это приводит к гибели клетки. Помимо этого, экспериментально было подтверждено, что бортезомиб усиливает активность остеобластов и подавляет функции остеокластов у больных с миеломой.
• Талидомид — препарат, оказывающий иммуномодулирующее, антиангиогенное и цитотоксическое действие. Предпосылкой к применению данного препарата послужили данные о том, что у больных с миеломой в костном мозге обнаруживается усиление ангиогенеза, что способствует пролиферации и рассеиванию злокачественных клеток. При дальнейших испытаниях было выявлено, что помимо антиангиогенного действия, препарат вызывает клеточный апоптоз. В настоящее время талидомид применяется у больных, лечение которым еще не назначалось, при рецидивах после предыдущих курсов химиотерапии, а также у больных, резистентных к другим видами препаратов. Может применяться как в качестве монотерапии, так и в схемах полихимиотерапии.
• Леналидомид. С точки зрения структуры, аналогичен талидомиду, но оказывает более выраженное биологическое действие. Наибольшую эффективность показал при терапии гемопоэтических опухолей, особенно при наличии мутаций 5 хромосомы.

Пациенты с костными миеломами, в том числе с миеломой позвоночника являются сложной категорией больных, сложно поддающихся терапии. Поэтому им по возможности назначаются 4-5 компонентные схемы химиотерапии, например, VDCR или VD-PACE, которые имеют в своем составе бортезомиб.

Дает ли миелома позвоночника метастазы?

К сожалению, все имеющиеся на сегодняшний день методы терапии солитарной плазмоцитомы не гарантируют полного излечения. Могут развиваться рецидивы, которые локализуются как вне пределов первичной опухоли, так и на месте бывшего очага. Реже поражаются регионарные лимфатические узлы.

Также очаговая миелома (плазмоцитома) может трансформироваться в миеломную болезнь. У половины больных, трансформация обнаруживается в течении 5 лет после лечения плазмоцитомы, и у 72% – в течение 10 лет. Среднее время до прогрессирования составляет 2 года, но могут быть существенные различия. Ключевым моментом является возраст больного – чем он старше, тем выше риск трансформации.

Прогноз выживаемости

При хороших результатах лечения первичной опухоли и отсутствии трансформации в множественную миелому, прогнозы относительно неплохие. Общая пятилетняя выживаемость таких больных составляет 74%, 10-летняя 34-54%. Главным фактором, влияющим на выживаемость, является возраст больного. Для пациентов младше 60 лет, прогноз более благоприятный.

Осложнения

Основными осложнениями миеломы позвоночника являются компрессионные переломы со сдавлением спинного мозга и спинномозговых корешков. При этом развиваются выраженные боли, парезы и параличи. Для устранения таких осложнений применяются реконструктивные хирургические вмешательства.

Ремиссия

О достижении ремиссии свидетельствует склероз и реминерализация опухолевого очага. Все пациенты, прошедшие лечение по поводу очаговой плазмоцитомы, должны находиться под пожизненным медицинским наблюдением, поскольку всегда сохраняется вероятность прогрессирования заболевания во множественную миелому.

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Множественная миелома - это редкая причина боли в спине. которую часто в начальной стадии диагностируют неправильно. Является уникальным состоянием, которое может вызывать боль посредством нескольких механизмов в совокупности или по отдельности. Эти механизмы включают в себя раздражение ноцицепторов сдавлением структр опухолью, продуктами, образуемыми опухолью, и ответом организма-хозяина на опухоль или ее продукты.

Хотя точная этиология множественной миеломы неизвестна, известны следующие факты. Имеется генетическая предрасположенность к развитию миеломы. Также известно, что радиация увеличивают частоту заболевания, что наблюдается у переживших атомную бомбардировку во время Второй Мировой войны. РНК-вирусы также причастны к развитию множественной миеломы. Заболевание встречается редко у лиц моложе 40 лет, средний возраст диагностирования 60 лет. Имеется предрасположенность у мужского пола. У негроидной расы частота заболевания в 2 раза выше. В мире частота заболевания множественной миеломой составляет 3 на 100000 населения.

Наиболее частым проявлением заболевания является боль в спине и ребрах. Она возникает более чем у 70% пациентов, у которых в конечном итоге диагностируется это заболевание. Повреждение кости является остеолитическим по характеру и лучше проявляется при бесконтрастной рентгенографии, чем при радионуклидном исследовании кости. Отмечается боль при движении, гиперкальциемия наблюдается достаточно часто, является показательным симптомом у многих пациентов с множественно миеломой. Угрожающие жизни инфекции, анемия, кровотечение и почечная недостаточность часто присутствуют в сочетании с симптомами боли. Повышенная вязкость крови, как результат действия продуктов опухоли, может приводить к цереброваскулярным осложнениям.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9]

Симптомы множественной миеломы

Распространенная боль является распространенной клинической жалобой, которая в конечном итоге приводит врача к диагнозу множественной миеломы. Кажущаяся небольшой травма может вызвать патологическую компрессию позвонка или переломы ребер. При физикальном осмотре часто выявляется боль при движении в пораженных костях, также как и опухолевые массы при пальпации черепа или других пораженных костей. Часто присутствуют неврологические признаки сдавления нервов вследствие опухоли или перелома и цереброваскулярные осложнения. Также могут обнаруживаться положительные признаки Труссо и Хвостека из-за гиперкальциемии. Анасарка вследствие почечной недостаточности является неблагоприятным прогностическим признаком.

Наличие белка Бене Джонса в моче, анемия и повышение М белка тфи электрофорезе сывороточных белков указывает множественную миелому. Классические "пробитые пробойником" очаги в костях черепа и позвоночника на бесконтрастной рентгенографии являются патогномоничными для данного заболевания. Вследствие невысокой остеокластной активности у пациентов с множественной миеломои градионуклидное исследование кости с диффузной деструкцией может давать отрицательный результат. МРТ показана всем пациентам, предположительно страдающим множественной миеломои с признаками сдавления спинного мозга. Всем пациентам с множественной миеломои показано определение креатинина сыворотки, автоматизированная биохимия крови, которая включает определение (кальция сыворотки.

Дифференциальный диагноз множественной миеломы

Множество других патологий костного мозга, включая болезнь тяжелых цепей и макроглобулинемию Вальденстрёма, могут имитировать клиническую картину множественной миеломы. Амилоидоз также имеет много клинически сходных признаков. Метастатическая болезнь вследствие опухоли простаты или молочной железы гакже может провоцировать патологические переломы позвоночника и ребер и метастазы в свод черепа, которые могут быть приняты за миеломную болезнь. Результаты анализов пациентов, страдающих доброкачественной моноклональной гаммапатией, большинство из которых не нуждаются в специальном лечении, могут имитировать лабораторные данные, наблюдаемые при множественной миеломе.

[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]

Лечение множественной миеломы

Ведение миеломной болезни направлено на лечение прогрессирующих повреждений костной ткани и снижение миеломных белков в сыворотке. Обе эти цели достигаются применением радиационной терапии и химиотерапии, по отдельности или в сочетании. Пульс-терапия высокими дозами стероидов показала эффективность в обеспечении симптоматического улучшения и увеличении ожидаемой продолжительности жизни.

Лечение боли при множественно миеломе следует начать с НПВП или ингибиторов ЦОГ-2. Для контроля сильной боли при патологических переломах может потребоваться добавление опиодных анальгетиков. Ортопедические приспособления, такие как бандаж Кеша и реберные пояса, могут помочь стабилизировать позвоночник, о них стоит подумать при патологических переломах. Также могут быть эффективны локальные тепловые и холодовые аппликации. Следует избегать повторяющихся движений, которые вызывают появление боли. Пациентам, не отвечающим на данное лечение, могут быть назначены инъекции местных анестетиков или стероидов интеркостально или эпидурально. В отдельных случаях спинномозговое введение опиоидов также может быть эффективно. И наконец, часто требуется лучевая терапия при наличии значительного поражения костей для обеспечения адекватного контроля боли.

Побочные эффекты и осложнения

Около 15% пациентов с миеломной болезнью, несмотря на агрессивную терапию, умирают в течение первых трех месяцев после постановки диагноза. И еще 15% - в каждый последующий год. Распространенными причинами смерти являются почечная недостаточность, сепсис, гиперкальциемия, кровотечение, развитие острой лейкемии и инсульт. Нелетальные осложнения, такие как патологические переломы, в значительной степени осложняют жизнь пациентов с миеломной болезнью. Несвоевременное распознавание и лечение таких осложнении утяжеляет страдание пациента и приводит к ранней смерти.

Тщательное обследование пациентов с триадой: протеинурия, боль в позвоночнике или ребрах и изменения в электрофорезе сывороточных

белков, обязательно для предотвращения неизбежных осложнений отсроченного диагноза миеломной болезни. И врач, и пациент должны понимать, что, несмотря на раннее начало лечения, большинство пациентов с миеломной болезнью погибнут в течение от 2 до 5 лет с момента постановки диагноза. Эпидуральные и внутриреберные инъекции местными анестетиками и стероидами могут обеспечить хорошее временное облегчение боли, связанной с миеломной болезнью.

СМОТРЕТЬ ДРУГИЕ КЛИНИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Год утверждения 2020

Профессиональные ассоциации

• Общероссийский национальный союз "Ассоциация онкологов России"
• Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга "Национальное гематологическое общество"
• Региональная общественная организация "Общество онкогематологов”

Одобрено Научно-практическим Советом Минздрава РФ

Оглавление

1. Краткая информация

Множественная миелома (ММ) или плазмоклеточная миелома (ВОЗ 2017 г.):

• В-клеточная злокачественная опухоль,
• морфологический субстрат - плазматические клетки,
• продуцирует моноклональный иммуноглобулин.

Ведущий патогенетический факт - длительная, хроническая антигенная стимуляция после:

• вирусных инфекций,
• хронических заболеваний,
• длительного воздействия токсических веществ,
• радиации.

Особенности ММ связаны с:

• перестройкой локусов генов тяжелой цепи иммуноглобулина (IGH),
• хромосомными делециями,
• мутациями соматических генов,
• хромосомной гипердиплоидией с участием нечетного числа хромосом.

Вариабельность течения обусловлена количеством разных генетических нарушений.

• 1% среди всех ЗНО,
• 10−15% всех опухолей кроветворной и лимфоидной тканей,
• менее 2% у пациентов моложе 40 лет.

• 2,78 на 100 тыс.,
• 4 075 заболевших,
• 2 587 умерли.

Средний возраст заболевших ≈70 лет.

С90.0 − множественная миелома

• моноклональная гаммапатия неясного генеза (не Ig-M тип);
• моноклинальная гаммапатия неясного генеза с вовлечением легких цепей;
• плазмоклеточная (множественная) миелома;
• варианты плазмоклеточной миеломы:
  • вялотекущая (асимптоматическая),
  • несекретирующая,
  • плазмоклеточный лейкоз;
• плазмоцитома.

Множественная миелома классифицируется по стадиям и факторам риска.

Клинические проявления ММ в значительной мере определяются инфильтрацией костного мозга ПК и органными повреждениями.

Симптомы костных повреждений:

• боль,
• переломы,
• компрессия спинного мозга,
• радикулярные боли.

• полиурия,
• полидипсия,
• тошнота,
• рвота.

Симптомы почечной недостаточности:

• тошнота,
• рвота,
• недомогание,
• слабость.

• периферическая нейропатия,
• отеки,
• органомегалия.

Симптомы инфильтрации миеломными клетками костного мозга:

• анемия,
• геморрагический синдром.

Симптомы снижения нормальных иммуноглобулинов:

• частые инфекции,
• пневмония.

• синдром Рейно,
• акроцианоз.

• одышка,
• транзиторные ишемические атаки,
• тромбоз глубоких вен,
• кровоизлияния в сетчатку глаза,
• тромбоз центральной вены сетчатки или ее ветвей,
• носовые кровотечения.

Длительность заболевания до первых симптомов - от нескольких месяцев до ≥2−3 лет.

2. Диагностика

Критерии установления диагноза/состояния:

Критерии тлеющей (асимптоматической) ММ:

1. Моноклональный протеин:

• сыворотки крови ≥30 г/л и/или
• 500 мг в суточном анализе мочи и/или
• 10−59% клональных ПК в костном мозге.

2. Отсутствие органных повреждений и амилоидоза.

Симптоматическая ММ должна удовлетворять 3 критериям:

1. В костном мозге ≥10 % клональных ПК или верифицированная костная/экстрамедуллярная плазмоцитома + 1 симптом:

a) гиперкальциемия: кальций >11,5 мг/дл (>2,75 ммоль/л);
b) дисфункция почек: креатинина крови >2 мг/дл (>173 ммоль/л), клиренс
c) анемия: нормохромная нормоцитарная, Hb ниже нормы на 2 г/дл (20 г/л) или
d) 1 или более остеолитических очагов;
e) клональных плазмоцитов в костном мозге >60 %;
f) ненормальное соотношение свободных легких цепей (СЛЦ): ≥100 или ≤0,01;
g)более 1 очага поражения костного мозга при МРТ.

2. Другие симптомы: гипервязкость, амилоидоз, >2 бактериальных инфекций за 12 мес.

• в пунктате костного мозга ≥10 % ПК,
• признаки CRAB-синдрома,
• при иммунофиксации в крови и моче нет моноклонального протеина,
• увеличение СЛЦ (2/3 пациентов).

Тщательный сбор жалоб и анамнеза.

• визуальный терапевтический осмотр,
• терапевтические пальпация и аускультация,
• определение общего состояния по ECOG,
• осмотр миндалин и полости рта.

• развернутый клинический анализ крови;
• общий (клинический) анализ мочи;
• количество белка в суточной моче;
• биохимический анализ крови;
• коагулограмма;
• клиренс креатинина;
• СКФ по СКD-EPI или MDRD.

Определение активности ММ или оценка ответа на терапию:

• электрофорез белковых фракций в крови (кроме несекретирующей, вялотекущей и миеломы легких цепей) и моче с количеством моноклонального и поликлональных иммуноглобулинов и β2-микроглобулина;
• иммунофиксация моноклональности иммуноглобулинов в крови и суточной моче с М-градиентом.

Определение СЛЦ в крови:

• несекретирующая ММ,
• олигосекретирующая ММ,
• вялотекущая миелома,
• миелома легких цепей,
• диализзависимая ХПН.

Для трансфузии определение:

• группы крови по AB0,
• антигена D системы Резус (резус-фактора),
• фенотипа антигенов эритроцитов.

Определение антител в крови:

• к вирусу гепатита C в крови;
• к поверхностному антигену (HBsAg) вируса гепатита B;
• классов M, G (IgM, IgG) к ВИЧ-1 и ВИЧ-2.

Уровень поликлональных иммуноглобулинов в крови для оценки гуморального иммунодефицита.

Стернальная пункция:

• миелограмма,
• иммунофенотипическое (проточная цитофлуориметрия) исследование мазка КМ.

Трепанобиопсия для ИГХ костного мозга.

Цитогенетика ПК (кариотипирование и FISH) для выявления прогностически важных аномалий:

• t(4;14),
• t(14;16),
• t(6;14),
• del 17p13,
• t(11;14),
• del13,
• плоидности и изменений хромосомы 1.

КТ:

• всех отделов позвоночника,
• грудной клетки,
• таза.

При невозможности КТ - рентгенологическое исследование костей.

Альтернатива КТ - ПЭТ/КТ.

МРТ всех отделов позвоночника и таза при подозрении:

• на тлеющую миелому;
• на солитарную плазмоцитому;
• на компрессию спинного мозга.

При верифицированной ММ перед началом терапии:

• ЭКГ;
• эхо КГ;
• УЗ допплерография сосудов нижних конечностей;
• рентгенография или КТ органов грудной клетки;
• ЭГДС.

• консультация соответствующего специалиста (кардиолога, невропатолога, ЛОР и др.)

3. Лечение

При тлеющей (бессимптомной) миеломе специфическая терапия не рекомендуется.

Противоопухолевая терапия пациентов с симптоматической ММ:

• моложе 65 лет без сопутствующей патологии - ВДХТ с трансплантацией ауто-ТГСК;
• старше 65 лет или молодым с сопутствующими заболеваниями - комбинации на основе новых лекарственных препаратов;
• при значимой кардиальной патологии - исключаются антрациклины;
• при почечной недостаточности терапия выбора – режимы с бортезомибом + высокие дозы дексаметазона;
• ХТ после купирования жизнеугрожающих состояний.

• Программа с бортезомибом – VMP или VD
• При противопоказаниях к бортезомибу - комбинации с леналидомидом (Rd, MPR)
• Альтернативная опция - добавление даратумумаба к программе VMP
• При противопоказаниях к бортезомибу и леналидомиду - комбинация бендамустина и преднизолона (BP)
• Пациентам с хотя бы с 1 неблагоприятным фактором (≥75 лет, нарушение функции) - редукция доз.
• После 75 лет с плохим состоянием, тяжелой патологией - комбинация мелфалана с преднизолоном.

Моложе 65 лет, 65−70 лет с хорошим соматическим статусом без тяжелых сопутствующих заболеваний - высокодозная консолидация, 1 или 2 трансплантации ауто-ТГСК.

• Бортезомиб/циклофосфамид/дексаметазон (VCD)
• Бортезомиб/доксорубицин/дексаметазон (PAD)
• Бортезомиб/дексаметазон (VD).

При недостаточном ответе на 4−6 цикла индукционной терапии с бортезомибом - 2 линия:

• Леналидомид/дексаметазон (RD/Rd)
• Леналидомид/бортезомиб/дексаметазон (VRD)
• Леналидомид/доксорубицин/дексаметазон (RAD)
• Леналидомид/циклофосфамид/дексаметазон (RCD)
• Леналидомид/циклофосфамид/преднизолон (RCP).

Мобилизация и сбор ауто-ТГСК целесообразна после 4-го курса с леналидомидом.

Для индукции не рекомендуются схемы с мелфаланом из-за миелосупрессии, негативно влияющей на мобилизацию ауто-ТГСК.

При ПР или ЧР после индукционной терапии - мобилизация и сбор ГСК крови:

• под контролем количества стволовых кроветворных клеток в периферической крови и аферезном продукте проточной цитометрией;
• наиболее частый режим мобилизации - сочетание цитостатика (циклофосфамид 2−4 г/м 2 ) за 4 дня до Г-КСФ 5 мкг/кг/сут или монорежим Г-КСФ 10 мкг/кг/сут до афереза;
• при недостаточной/повторной мобилизации включение в режим плериксафора 0,24 мг/кг/сут п/к за 6−11 ч до афереза или 2−4 дня;
• сбор ауто-ТГСК в количестве, достаточном для двух трансплантаций;
• после 4 курса с леналидомидом из-за миелосупрессии.

При успешном сборе ГСК - ВДХТ мелфаланом и последующая трансплантация ауто-ТГСК.

Интервал от мобилизации до предтрансплантационного кондиционирования 2-4 нед.

• 200 мг/м 2 ;
• 140 мг/м 2 при СКФ
• 140−200 мг/м 2 при программном гемодиализе.

Через 100 дней после ВДХТ и ауто-ТГСК - иммунофенотипирование пунктата КМ с выявлением маркеров минимальной остаточной болезни.

После ВДХТ и ауто-ТГСК – консолидация:

• начало через 3 мес. после контрольного обследования;
• 2−3 курса (VCD, VRD);
• при достаточном количестве ГСК возможна 2-я (тандемная) ауто-ТГСК.

• После 1-й или 2-й ауто-ТГСК через 90−100 дней после переливания стволовых клеток.
• Бортезомиб 1,3 мг/м 2 каждые 2 нед. 2 года или до прогрессии.
• Леналидомид 10−15 мг/сут 1−2 года или до прогрессии.

При ММ с иммунохимическим рецидивом или прогрессией, медленном нарастании уровня моноклонального белка без клинических симптомов - выжидательная тактика.

При клиническом рецидиве, быстром нарастании парапротеина - противорецидивная терапия.

CRAB-симптомы клинического рецидива:

• Гиперкальциемия (кальций >2,75 ммоль/л)
• Почечная недостаточность, объясняемая миеломой
• Анемия (Hb
• Костные поражения

Выбор терапии зависит от эффективности предшествующей линии.

При отсутствии рефрактерности к бортезомибу и леналидомиду:

• Бортезомибсодержащие режимы (при анамнезе тромбоза, почечной недостаточности).
• Леналидомидсодержащие режимы (при полинейропатии).
• Бортезомиб, леналидомид и дексаметазон (при агрессивном рецидиве)
• Карфилзомиб, леналидомид и дексаметазон
• Иксазомиб, леналидомид и дексаметазон (при почечной недостаточности).
• Даратумумаб, леналидомид и дексаметазон
• Даратумумаб, бортезомиб и дексаметазон
• Элотузумаб, леналидомид и дексаметазон

При прогрессировании на ингибиторе протеасом и леналидомиде:

• помалидоид и дексаметазон,
• монотерапия даратумумабом,
• монотерапия карфилзомибом.

При невозможности использования таргетных препаратов – традиционная ПХТ:

• VMVP,
• M2,
• DHAP,
• DCEP,
• VD-PACE.

Пациентам старше 80 лет и/или с плохим состоянием паллиативно - циклофосфамид 50 мг внутрь ежедневно или через день с преднизолоном 30 мг через день или дексаметазоном 20 мг раз в неделю.

При цитопении – 4 цикла дексаметазона в высоких дозах либо до восстановления показателей.

Паллиативная ДГТ РОД 8 Гр однократно или РОД 2,0–3,0 Гр, СОД 10−30 Гр.:

• при неконтролируемом болевом синдроме,
• при угрозах патологического перелома,
• при компрессии спинного мозга.

Профилактика тошноты и рвоты.

При иммуноглобулине G

Обезболивание

При остром или хроническом болевом синдроме:

• уточнение этиологии боли;
• при воспалении - лечение очага воспаления;
• применение наркотических и психотропных препаратов.

Диетотерапия

Оценка эффекта по международным критериям (2011 и 2016 гг.)

4. Реабилитация

• индивидуальная программа;
• учёт социальных и психологических проблем пациента.

5. Профилактика

Методов профилактики ММ не существует.

Диспансерное наблюдение гематолога на протяжении всей жизни:

• в процессе терапии иммунохимия белков сыворотки и мочи каждые 2−3 мес.;
• при олиго- или несекретирующей ММ - исследование свободных легких цепей;
• после лечения иммунохимия крови и мочи каждые 3 мес.;
• исследование костного мозга только для подтверждения ПР и оценки эффективности при несекретирующей ММ при невозможности исследовать СЛЦ;
• рентгенография костей по клиническим показаниям.

После использования леналидомида - плановый скрининг вторых опухолей.

6. Организация оказания медицинской помощи

Первичная специализированная МСП оказывается гематологом и иными специалистами:

• центра амбулаторной гематологической/онкологической помощи;
• первичного гематологического/онкологического кабинета;
• первичного гематологического отделения поликлинического отделения онкодиспансера.

При выявлении у пациента ММ или подозрении направление пациента на консультацию гематолога, который организует диагностику или направляет в специализированное ЛПУ.

Показания для плановой госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ для:

1. планового курса специфической терапии,
2. курса ВДХТ,
3. трансплантации аутологичных (аллогенных) стволовых гемопоэтических клеток,
4. мобилизации и сбора аутологичных стволовых гемопоэтических клеток крови,
5. эксфузии аутологичного костного мозга для последующей трансплантации.

Показания для экстренной госпитализации:

Наличие диагноза симптоматическая ММ, осложненная:

1. острым почечным повреждением вследствие миеломной нефропатии,
2. тяжелым оссалгическим синдромом,
3. тромботическими / геморрагическими осложнениями на фоне специфической терапии,
4. тяжелыми инфекционными осложнениями на фоне специфической терапии,
5. кардиальной патологией на фоне специфической терапии,
6. глубокой цитопенией.

Показания к выписке пациента из стационара:

1. Завершение курса специфической терапии,
2. Купирование осложнений, возникших на фоне специфической терапии.

7. Дополнительная информация, влияющая на течение и исход заболевания

Оценка эффективности лечения множественной миеломы

Полный ответ (полная ремиссия) (ПР):

• отсутствие парапротеина в сыворотке и моче при иммунофиксации;
• плазматических клеток в миелограмме
• мягкотканые плазмоцитомы отсутствуют.

Строгий полный ответ (строгая ПР):

• ПР при нормальном соотношении СЛЦ
• отсутствие клональных плазматических клеток в костном мозге при ИГХ или ИФМ.

Очень хороший частичный ответ (очень хорошая частичная ремиссия) (ОХЧР):

Частичный ответ (частичная ремиссия) (ЧР):

Стабилизация: несоответствие критериям ПР, ОХЧР, ЧР или прогрессирования.