Можно ли применять нимесил при подагре

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Елисеев М. С., Желябина О. В.

В статье на конкретном клиническом примере продемонстрированы сложности при выборе симптоматической терапии острого приступа подагры , возникающие в связи с частым сочетанием заболевания с обменными нарушениями и сердечно-сосудистыми болезнями. Представлены особенности применения конкретных препаратов при данной патологии. Рассмотрены возможные варианты действенной терапии, позволяющие минимизировать нежелательные явления, показана эффективность нимесулида при лечении острой боли у пациентов с приступом подагрического артрита.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Елисеев М. С., Желябина О. В.

The article on a specific clinical example illustrates difficulties in the selection of symptomatic therapy of acute attack of gout arising in connection with the common combination of diseases with metabolic disorders and cardiovascular diseases. The peculiarities of the use of certain drugs in this pathology are set forth. Possible options for effective therapy, minimization of adverse events are considered, the efficacy of nimesulide in the treatment of acute pain in patients with gouty arthritis attack is shown.

М.С. ЕЛИСЕЕВ, к.м.н., О.В. ЖЕЛЯБИНА

Лаборатория микрокристаллических артритов Научно-исследовательского института ревматологии им. В.А. Насоновой, Москва

В ЛЕЧЕНИИ ПОДАГРЫ

В статье на конкретном клиническом примере продемонстрированы сложности при выборе симптоматической терапии острого приступа подагры, возникающие в связи с частым сочетанием заболевания с обменными нарушениями и сердечно-сосудистыми болезнями. Представлены особенности применения конкретных препаратов при данной патологии. Рассмотрены возможные варианты действенной терапии, позволяющие минимизировать нежелательные явления, показана эффективность нимесулида при лечении острой боли у пациентов с приступом подагрического артрита. Ключевые слова: подагра, острый подагрический артрит, нестероидные противовоспалительные препараты, глюкокор-тикоиды, колхицин, нимесулид.

M.S. ELISEEV, PhD in medicine, ОМ ZHELYABINA

Microcrystalline Arthritis Laboratory of Nasonova Scientific and Research Institute of Rheumatology, Moscow USE OF NIMESULIDE IN TREATMENT OF GOUT

Keywords: gout, acute gouty arthritis, nonsteroidal anti-inflammatory drugs, glucocorticoids, colchicine, nimesulide.

Болезни опорно-двигательной системы - одна из актуальных проблем современности. С ними связано существенное сокращение продолжительности жизни, инвалидизация огромного числа людей. Весьма существенные материальные затраты на лечение и реабилитацию таких больных тяжким бременем ложатся на государство и общество. Поэтому повышение эффективности лечения РЗ (ревматические заболевания) является не только медицинской, но и серьезной социальной задачей [1].

В ряду терапевтических подходов, используемых при ведении пациентов с РЗ, важное место занимает эффективное обезболивание. Не вызывает сомнений, что наиболее удачным средством для симптоматической терапии РЗ являются нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП). При этом основным достоинством, выделяющим НПВП среди других анальгетиков (парацетамол, опиоиды), является сочетание обезболивающего и противовоспалительного эффектов.

Во врачебной практике нередки ситуации, когда адекватное обезболивание - основная задача, которую пациент ставит перед лечащим врачом и которую последний должен решить максимально быстро. Это преимущественно касается острой боли. Наиболее ярким примером может служить подагра, которая характеризуется максимальной интенсивностью болевых ощущений во время приступа (в сравнении с другими заболеваниями опорно-двигательного аппарата).

Острый приступ артрита является основным клиническим проявлением подагры. Он начинается внезапно и характеризуется сильной болью, быстро нарастающей до

нестерпимой (в течение нескольких часов признаки артрита достигают максимальной интенсивности), яркой гиперемией и гипертермией. В половине случаев артрит сопровождается лихорадкой [2].

Главным критерием выбора препарата для купирования острого приступа подагрического артрита является сочетание следующих качеств: быстрого и сильного анальгетического действия, противовоспалительного эффекта, хорошей переносимости и ценовой доступности. Мы приводим описание случая естественного течения подагры и эволюции потребности в симптоматической терапии.

Нимесулид зарекомендовал себя как весьма действенное средство, обеспечивающее купирование артрита даже в тех случаях, когда предшествующая терапия иными НПВП была недостаточно эффективной (чаще всего назначался диклофенак натрия), в том числе и у пациентов с олиго- и полиартритом и при значительной длительности артрита (более трех месяцев)

Пациент А., 46 лет, страдает подагрой с 2007 г., в первые годы болезни при приступах артрита (это были 1-е плюснефаланговые суставы стоп, пястно-фаланго-вые суставы кистей, коленные, голеностопные суставы) по рекомендации врача применял инъекционные формы диклофенака натрия 75 мг/сут, приступы артрита купировались, как правило, в течение 2-5 дней. Уровень

через 7 дней приема нимесулида

мочевой кислоты (МК) превышал 500 мкмоль/л. Уратоснижающие препараты назначались, но от их приема пациент воздерживался. С 2011 г. в качестве альтернативы диклофе-наку при приступах стал использовать локальные инъекции бетамета-зона, так как применение диклофена-ка стало менее действенным: интенсивность болей существенно не снижалась, а попытки приема колхицина сопровождались диареей. Частота приступов в среднем составляла 3-4 раза в год, но постепенно увеличивалась, стали вовлекаться новые суставы. Примерно с этого времени началось повышение АД до 150/100 мм рт. ст. Тем не менее рекомендуемые терапевтом гипотензивные препараты пациент принимать не стал, так как подъемы АД не сопровождались развитием каких-либо симптомов.

В октябре 2016 г. развился очередной приступ артрита, впервые в виде полиартрита (коленные, голеностопные суставы, суставы стоп) с вовлечением суставов правой кисти, локтевых суставов (бурситы). Последовательно назначались ибупрофен в суточной дозе 2400 мг, диклофенак 150 мг/сут, целекоксиб 600 мг/сут, которые больной принимал непрерывно вплоть до середины января 2017 г. В декабре 2017 г. в правый локтевой сустав вводился бетаметазон 7 мг, однако существенного эффекта от проводимого лечения не отмечалось (был купирован только бурсит указанной локализации), но интенсивность болей и выраженность воспалительных явлений в других суставах оставалась высокой.

В январе 2017 г. было проведено обследование в ФГБНУ НИИР им. В.А. Насоновой, в ходе которого, помимо высоких сывороточных уровней МК (616 мкмоль/л) и С-реактивного белка (СРБ) (15 мг/л), впервые у пациента была выявлена гипергликемия (уровень глюкозы натощак 9,1 мкмоль/л) вкупе с высоким уровнем гликированного гемоглобина (6,5%) и инсулина (37,1 мкЕд/мл). Артриты коленных, голеностопных суставов, суставов правой кисти сохранялись и сопровождались выраженными функциональными нарушениями (рис. 1). Интенсивность боли по визуально-аналоговой шкале (ВАШ) составляла 75 мм, СРБ 19,2 мг/л, СОЭ 36 мм/ч.

В качестве симптоматической терапии был назначен Нимесил® (гранулированная форма нимесулида) по 100 мг 2 раза в сутки. Уже через 24 часа после приема отмечалось снижение интенсивности боли, через неделю приема артрит был купирован, функция суставов правой кисти восстановлена (рис. 2). В дальнейшем была инициирована уратоснижающая терапия (аллопуринол в стартовой дозе 100 мг/сут с последующим увеличением).

Рисунок 1. 20.01.2017. Пациент А

Рисунок 2. 27.01.2017. Пациент А

Изложенная история болезни весьма поучительна, но, к сожалению, отражает характерную для страдающих подагрой пациентов тенденцию пренебрегать регулярным приемом адекватных доз уратоснижающих препаратов, что практически всегда приводит к хронизации заболевания, формированию тофусов, функциональным нарушениям и инвалидиза-ции [3]. И если решение данной проблемы предполагает использование довольно простого алгоритма титрования дозы аллопуринола до достижения целевого уровня мочевой кислоты, то выбор симптоматической терапии при всей кажущейся простоте не столь однозначен. Рассмотрим возможные варианты.

Согласно различным международным рекомендациям, препаратом выбора может быть колхицин, в том числе благодаря возможности его безопасного применения у пациентов с повышенным АД. Однако подобное лечение не всегда хорошо переносится (как и в нашем случае), кроме того, препарат не обладает прямым анальгетическим действием, и его несвоевременное назначение (не в первые часы после развития приступа артрита) может быть недостаточным для пациента, так как необходимо не только справиться с приступом артрита, но и достигнуть быстрой и эффективной аналгезии 4.

Хотя многие сравнительные исследования не показали неоспоримого преимущества неселективных или селективных к циклооксигеназе-2 НПВП друг перед другом при лечении острой боли, есть данные, свидетельствующие, что при подагре использование именно нимесулида может быть оправданным даже при неэффективности предшествующей терапии. Так, нимесулид зарекомендовал себя как весьма действенное средство, обеспечивающее купирование артрита даже в тех случаях, когда предшествующая терапия иными НПВП была недостаточно эффективной (чаще всего назначался диклофенак натрия), в том числе и у пациентов с олиго- и полиартритом и при значительной длительности артрита (более трех месяцев).

Свойством нимесулида, определяющим его назначение при остром артрите, является максимально быстрое начало действия. Уже через 30 мин после перорального приема достигается значимая концентрация препарата в крови, составляющая не менее 25% от максимальной, а обезболивающее и противовоспалительное действие нимесулида полностью реализуется всего через 1-3 ч после приема

Двукратное снижение боли наступало у этой, самой тяжелой, группы больных уже спустя 5 дней после замены ранее принимаемого НПВП на нимесулид [8]. В другом сравнительном рандомизированном исследовании эффективности диклофенака натрия (75 мг дважды в

сутки) и нимесулида (100 мг дважды в сутки), назначаемого в форме саше и таблеток, у пациентов с острым подагрическим артритом расхождения имелись как по первым точкам сравнительной оценки (скорости наступления эффекта аналгезии), так и при конечной оценке (полностью артрит купировался чаще при применении обеих форм нимесулида) [9].

1. Ревматология. Клинические рекомендации. Под ред. академика Насонова Е.Л. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2010, 752.

2. Елисеев М.С Алгоритм диагностики и лечения подагры. РМЖ, 2015, 23 (7): 410-414.

3. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Денисов И.С. Динамика клинических проявлений подагры у мужчин (данные 7-летнего ретроспективного наблюдения. Терапевтический архив, 2015, 87(5): 10-15.

4. 4. Елисеев М.С. Новые международные рекомендации по диагностике и лечению подагры. Научно-практическая ревматология. 2014, 52(2): 141-146.

5. Zhag W., Doherty M., Barskova V. et al. EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Diagnosis. Report of a task force of the standing committee for international clinical studies including therapeutics. Ann Rheum Dis, 2006, 65: 1301-1311.

6. Khanna D, Fitzgerald JD, Khanna PP, et al. 2012 American College of Rheumatology

guidelines for management of gout. Part 1: Systematic nonpharmacologic and pharmacologic therapeutic approaches to hyperuricemia. Arthritis Care Res (Hoboken), 2012, 64(10): 1431-46.

Janssens HJ, Janssen M, van de Lisdonk EH, van Riel PL, van Weel C.Use of oral prednisolone or naproxen for the treatment of gout arthritis: a double-blind, randomised equivalence trial. Lancet, 2008, 31, 371(9627): 1854-60. Барскова В.Г., Якунина И.А. Противовоспалительная терапия острого и хронического подагрического артрита. Consilium Medicum, 2005, 7(2): 103-106. Кудаева Ф.М., Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонова В.А. Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите. Тер. арх., 2007, 5: 35-40. Rainsford K. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxy-genase-2 NSAID, nimesulide. Inflammopharmacology, 2006, 14(3-4): 120-137.

11. Bennett A. Nimesulide a well established cyclooxygenase-2 inhibitor with many other pharmacological properties relevant to inflammatory diseases. In: Therapeutic Roles of Selective COX-2 Inhibitors. Editors Vein JR, Botting RM, William Harvey Press, 2001: 524540.

12. Каратеев А.Е. Российский опыт применения нимесулида: обзор клинических испытаний. Consilium Medicum, 2011, 9: 89-95.

13. Kress H, Baltov A, Basinski A, Berghea F, Castellsague J, Codreanu C, Copaciu E, Giamberardino MA, Hakl M, Hrazdira L, Kokavec M, Lejcko J, Nachtnebl L, Stancik R, Svec A, Toth T, Vlaskovska MV, Woron J. Acute Pain: A Multifaceted Challenge - The Role of Nimesulide. Curr Med Res Opin, 2016, 32(1): 23-36.

14. Елисеев М.С., Барскова В.Г., Насонов Е.Л. Канакинумаб (ингибитор интерлейкина 1р -прорыв в возможностях противовоспалительной терапии при подагре. Научно-практическая ревматология, 2013, 51, 4: 428-431.

Эффективность применения нимесулида для купирования болевого синдрома у пациентов с подагрой
Особенности профиля безопасности применения нимесулида у больных подагрой
Выводы
Список использованной литературы

Эффективность применения нимесулида для купирования болевого синдрома у пациентов с подагрой

Эффективность и профиль безопасности нимесулида при подагрическом воспалении на сегодня достаточно хорошо изучены. При этом значительное внимание было уделено изучению соответствующих фармакотерапевтических особенностей различных форм выпуска препарата, в частности таблетированной и гранулированной, а также сравнению эффективности препаратов нимесулида с диклофенаком.

Проведено открытое контролируемое исследование, направленное на изучение эффективности и профиля безопасности гранулированной формы нимесулида при остром и хроническом подагрическом артрите, в котором приняли участие 56 пациентов с подагрическим артритом различной степени тяжести [4]. В ходе исследования длительность применения нимесулида определялась на основе изменений клинических проявлений заболевания.

Согласно результатам исследования отмечено быстрое наступления эффекта при применении нимесулида. Так, уже на 5-й день терапии показано уменьшение выраженности воспалительных явлений и болевого синдрома не менее чем в 2 раза. А к 14-му дню у всех пациентов с острым приступом подагрического артрита и, что примечательно, к 21-му дню у всех больных с хроническим артритом отмечено полное купирование болевого синдрома [5].

Сегодня доступны результаты рандомизированного контролируемого исследования, цель которого — сравнить скорость развития противовоспалительного и анальгезивного эффекта различных НПВП при подагре, а также сравнить различные формы выпуска нимесулида. В частности, в ходе исследования изучали показатели эффективности нимесулида и диклофенака натрия у пациентов с подагрическим артритом, а также различные формы выпуска нимесулида — гранулированная (Нимесил) и таблетированная [6].

В исследовании участвовали 90 пациентов с подагрическим артритом, которые были рандомизированы на три равные группы. Пациенты 1-й группы получали гранулированный нимесулид (Нимесил) в саше по 100 мг 2 раза в сутки, 2-й — таблетированный нимесулид также по 100 мг 2 раза в сутки, 3-й — диклофенак — по 75 мг 2 раза в сутки.

Результаты сравнения скорости наступления анальгезирующего эффекта по прошествии первых 3 ч после применения того или иного НПВП свидетельствовали о том, что в целом действие различных форм выпуска нимесулида наступало раньше, чем диклофенака. Кроме того, пациенты, принимавшие гранулированный нимесулид, отметили снижение выраженности болевого синдрома уже на 20-й минуте.

На 40-й минуте большинство участников, а через 1 и 3 ч все пациенты, принимавшие гранулированный нимесулид, отмечали снижение выраженности боли. Во 2-й группе примерно 30% пациентов отметили снижение выраженности боли к концу 1-го часа и примерно 65% — через 3 ч. Для пациентов 3-й группы зафиксировано уменьшение выраженности боли только к 3-му часу.

При этом достоверное снижение выраженности болевого синдрома по ВАШ к концу 1-го часа отмечено только для пациентов, применявших гранулированную форму нимесулида. Таким образом, в течение первых 3 ч после приема 1-й дозы наиболее значимая положительная динамика отмечалась у пациентов, принимавших гранулированную форму нимесулида (Нимесил).

Но на этом исследование и наблюдение за состоянием здоровья пациентов не были завершены. Последующая оценка динамики болевого синдрома проводилась еще в течение 7 дней, результаты которой также свидетельствовали о значительных различиях в группах пациентов, принимавших различные формы нимесулида и диклофенак.

В частности, отличия наблюдались при сравнении выраженности боли по ВАШ, индекса припухлости и суставного индекса. Таким образом, по прошествии 7 дней терапии приступ подагрического артрита был купирован у 24 (80%) пациентов, принимавших гранулированный нимесулид, у 11 (36%) пациентов, принимавших таблетированный нимесулид, и у 4 (13%) — принимавших диклофенак.

Таким образом, в данном исследовании продемонстрирована более высокая эффективность применения у пациентов нимесулида по сравнению с диклофенаком натрия; а сравнение гранулированной формы нимесулида с таблетированной показало превосходство первой. Кроме того, следует отметить, что положительная динамика, характерная для гранулированной формы нимесулида, прослеживалась и у пациентов, страдающих от подагрического артрита, поразившего уже несколько суставов, и на фоне отсутствия эффекта других применяемых ранее НПВП. При этом только при применении гранулированной формы нимесулида анальгезирующий эффект отмечался у большинства больных уже в течение 1-го часа.

Наряду с доказанностью эффективности применения препарата и достаточно изученным профилем безопасности большое значение при выборе НПВП для лечения у пациентов с подагрическим артритом приобретает и уровень приверженности больных лечению, который во многом зависит от их удовлетворенности результатами терапии.

Удовлетворенность пациентов результатами применения гранулированной формы выпуска препарата нимесулид (Нимесил) изучена при участии в ретроспективном исследовании [7]. С этой целью были отобраны медицинские данные 456 пациентов с подагрой, оставивших свои контакты. Таким образом в течение 3 мес были опрошены 55% пациентов.

Согласно результатам опроса, примерно каждый 5-й больной в анамнезе применял анальгетики или мази, которые не входят в рекомендуемые препараты для купирования подагрического артрита. Кроме того, 59% пациентов принимали диклофенак в анамнезе, 7% — индометацин. Лишь 20% участников принимали нимесулид различных форм выпуска, из которых гранулированная форма занимала лишь 5%.

Всем пациентам для купирования болевого синдрома назначали нимесулид, преимущественно гранулированной формы выпуска. Отвечая на вопросы, 18% пациентов отметили, что не нуждались в приеме НПВП. Среди пациентов, принимавших в последствие НПВП, доля больных, принимавших диклофенак, уменьшилась до 9%, количество больных, принимавших нимесулид, суммарно выросло до 73%, при этом доля гранулированной формы составила 64%.

Особенности профиля безопасности применения нимесулида у больных подагрой

Подагра сопровождается широким спектром метаболических нарушений, среди которых на первом месте находятся артериальная гипертензия, поражение печени и почек различного генеза, сахарный диабет II типа. Более того, большинство больных подагрой — это люди старшей возрастной группы, что обусловливает необходимость учитывать возрастные изменения внутренних органов и полипрагмазию, приводящую к увеличению количества побочных реакций.

Таким образом, пациенты с подагрическим артритом представляют собой специфическую группу, для которой характерен высокий риск наличия сопутствующей патологии, а также гепатотоксических реакций, в связи с чем экстраполяция данных о профиле безопасности нимесулида, полученная при других патологических процессах, несколько затруднена.

Так, в исследовании был сравнен профиль безопасности различных форм выпуска нимесулида (гранулированной и таблетированной) и диклофенака. Переносимость обоих препаратов в целом была хорошей. У 1 пациента 1-й группы, принимавшей гранулированный нимесулид, отмечено развитие отека лица, 3 пациента 2-й группы, принимавшей таблетированный нимесулид, указали на наличие головной боли и головокружения.

Результаты приведенного ниже исследования позволяют оценить функциональное состояние пациентов с подагрой, принимавших нимесулид в течение 2–3 нед [7]. В исследовании профиля безопасности нимесулида приняли участие 52 пациента с подагрой в возрасте 35–79 лет (в среднем — 52,4 года). Средняя продолжительность течения заболевания составила 6,7 года.

Среди пациентов были как те, у кого был острый, так и хронический подагрический артрит. Степень выраженности суставного синдрома отличалась (моноартрит, олигоартрит, полиартрит). Нимесил применяли в стандартной дозе по 100 мг в саше 2 раза в сутки в течение 14 дней или 21 дня. Длительность курса лечения зависела от динамики клинических проявлений, но обязательно до полного купирования артрита.

Риск развития гепатотоксических реакций

Следует отметить, что у примерно 70% пациентов с подагрическим артритом развивается метаболический синдром, что обусловливает нарушение функционирования печени. Также негативно влияют на работу печени погрешности диеты и употребление алкоголя, которые в некоторой степени характерны для больных подагрой.

В связи с вышеизложенным не вызывают удивления данные, свидетельствующие о том, что исходный уровень аминотрансфераз, свидетельствующий о повреждении гепатоцитов, у пациентов (аланинаминотрансферазы (АлАТ) — у 25%, аспартатаминотрансферазы (АсАТ) — у 15% больных) с подагрическим артритом был повышен (АлАТ был повышен в 2–2,5 раза по сравнению с нормой).

Повышение гамма-глутамилтранспептидазы (γ-ГТП) отмечали у 50% больных. При этом, согласно результатам исследования, применение нимесулида не привело к повышению указанных показателей, свидетельствующих о состоянии гепатоцитов. Исключение составлял лишь 1 больной, у которого отмечен исходно повышенный уровень АлАТ.

Для большинства пациентов с подагрой характерны нарушения в работе почек, например связанные с гиперурикемией. Развитие нарушений может быть обусловлено собственно образованием подагрических тофусов, возрастом (пациенты с подагрой в основном принадлежат к старшей возрастной группе), сосудистыми факторами риска, в частности гипертриглицеридемией и гипертензией.

Влияние применения НПВП является важным фактором, требующим оценки при назначении того или иного препарата. Согласно результатам исследования, в ходе применения гранулированной формы нимесулида у пациентов с подагрическим артритом не выявлено значимых изменений уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови и скорости клубочковой фильтрации [7].

Сердечно-сосудистая система

Большое внимание медицинской общественности привлекает проблема возможности негативного влияния НПВП на состояние сердечно-сосудистой системы, поэтому актуальными являются исследования, направленные на изучения профиля безопасности нимесулида у пациентов с подагрой, в частности эффекты, затрагивающие сердечно-сосудистую систему.

Так, в исследовании проведена оценка влияния нимесулида на артериальное давление [7]. При применении ручного метода измерения артериального давления не отмечено существенных изменений данного показателя. Измерения, проведенные методом суточного мониторирования артериального давления, свидетельствовали о том, что у пациентов без артериальной гипертензии, получающих нимесулид, достоверно улучшился суточный профиль артериального давления.

У пациентов с изначально повышенным артериальным давлением после 2 нед применения препарата показатели суточного мониторинга артериального давления не изменились, а некоторые — даже снизились, в частности нормализовался суточный ритм. По мнению исследователей, это могло быть связано со значительным уменьшением выраженности болевого синдрома [7].

Выводы

Таким образом, нимесулид (особенно его гранулированная форма) может быть препаратом выбора для купирования болевого синдрома при подагрическом артрите. Исследования показали его эффективность, быстроту наступления эффекта и приемлемый профиль безопасности. Так, нимесулид как при кратковременном, так и при длительном применении характеризуется приемлемым профилем безопасности в контексте развития осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта.

Список использованной литературы

1. Елисеев М.С., Барскова В.Г. (2007) Современные принципы диагностики и лечения подагры. РМЖ, 15: 26.2. Барскова В.Г. (2008) Нимесулид в лечении подагрического артрита. Consilium Medicum, 10(2).3. Барскова В.Г., Елисеев М.С., Насонова В.А. (2006) Нимесулид: механизмы действия и применение при подагре. Справоч. поликлин. врача, 8: 11–15.4. Барскова В.Г., Якунина И.А., Насонова В.А.

(2003) Применение нимесила при подагрическом артрите. Тер. арх., 5: 60–64.5. Барскова В.Г., Насонова В.А., Цапина Т.Н и др. (2004) Эффективность и безопасность применения нимесила при подагрическом артрите. Клин. мед., 82(12): 49–54.6. Кудаева Ф.М., Елисеев М.С., Барскова В.Г. и др. (2007) Сравнение скорости наступления анальгетического и противовоспалительного эффектов различных форм нимесулида и диклофенака натрия при подагрическом артрите. Тер. архив, 5: 35–40.7. Барскова В.Г.

Читайте также: