Ингибитор ксантиноксидазы для лечения подагры

Фармако-терапевтическая группа ГосРеестра МинЗдрава РФ

Таб., покр. пленочной оболочкой, 120 мг: 28, 56 или 84 шт.

рег. №: ЛП-003746
от 20.07.16

Таб., покр. пленочной оболочкой, 80 мг: 28, 56 или 84 шт.

рег. №: ЛП-003746
от 20.07.16

Таб., покр. пленочной оболочкой, 80 мг: 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 42, 45, 50, 56, 60, 70, 75, 90, 120 или 150 шт.

рег. №: ЛП-004799
от 13.04.18

Дата перерегистрации: 22.08.18

Таб., покр. пленочной оболочкой, 120 мг: 10, 14, 15, 20, 28, 30, 40, 42, 45, 50, 56, 60, 70, 75, 90, 120 или 150 шт.

рег. №: ЛП-004799
от 13.04.18

Дата перерегистрации: 22.08.18

контакты:
ОБОЛЕНСКОЕ АО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЕ ПРЕДПРИЯТИЕ

Таб. 100 мг: 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 84, 90, 98, 100, 120, 125, 126, 140, 150, 175, 180, 200, 210, 225, 240, 250, 270 или 300 шт.

рег. №: ЛП-004437
от 29.08.17

Таб. 100 мг: 50 шт.

рег. №: ЛСР-001485/08
от 14.03.08

Таб. 100 мг: 50 шт.

рег. №: П N010930
от 18.05.12

БОРЩАГОВСКИЙ ХФЗ ЗАО НПЦ

Таб. 300 мг: 10, 14, 20, 25, 28, 30, 40, 42, 50, 56, 60, 70, 75, 80, 84, 90, 98, 100, 120, 125, 126, 140, 150, 175, 180, 200, 210, 225, 240, 250, 270 или 300 шт.

рег. №: ЛП-004437
от 29.08.17

Таб. 300 мг: 30 или 50 шт.

рег. №: ЛП-003429
от 25.01.16

Таб. 100 мг: 50 шт.

рег. №: П N012684/01
от 31.08.10

Дата перерегистрации: 09.10.17

Таб. 300 мг: 30 шт.

рег. №: П N012684/01
от 31.08.10

Дата перерегистрации: 09.10.17

контакты:
ЭГИС фармацевтический завод ЗАО

Описания препаратов с недействующими рег. уд. или не поставляемые на рынок РФ

Часть названия препарата:

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. …

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием …

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. …

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием …

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. …

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием …

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. …

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием …

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. …

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием …

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. …

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием …

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. …

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием …

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. …

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием …

Международное название: Аллопуринол (Allopurinol)

Лекарственная форма: таблетки

Фармакологическое действие: Противоподагрическое средство, ингибируя ксантиноксидазу, предотвращает переход гипоксантина в ксантин и образование из него мочевой кислоты. …

Показания: Заболевания, сопровождающиеся гиперурикемией (лечение и профилактика): подагра (первичная и вторичная), почечнокаменная болезнь (с образованием …

Категория. Ингибитор ксантиноксидазы. [c.31]

В пользу предположения об ингибировании за счет образования комплексов в случае ксантиноксидазы гово рит полученное в настоящей работе совпадение температурного хода ферментативной реакции без ингибитора и в его присутствии. Такое совпадение позволяет оценить величину энергии активации стадии ингибирования [Ег) [8] [c.150]

Можно ли описать заболевание на молекулярном уровне Большим триумфом в этой области было выяснение молекулярных основ этиологии и патогенеза болезней, вызванных витаминной недостаточностью (часть шестая) и гормональными нарушениями (часть пятая). Это позволило предотвратить гибель многих миллионов людей от неполноценного питания и сделало возможным успешное лечение сотен тысяч больных с эндокринными расстройствами. Более того, современное развитие науки позволило синтезировать лекарства, которые облегчают течение ряда болезней. Так, например, ингибиторы карбоангидразы эффективны при лечении глаукомы и уремии, ингибитор ксантиноксидазы — прп подагре, ингибиторы синтеза нуклеиновых кислот при лейкемии, предшественник определенного нейромедиатора — при паркинсонизме и т. д. В последнее время в результате детальных исследований удалось выявить у человека около 1500 нарушений метаболизма, имеющих генетическую природу. Более трети из них возникает из-за мутаций в определенном специфическом гене. Имеющиеся данные позволяют считать, что каждый из нас является носителем не менее чем полудюжины дефектных генов. Эта обширнейшая область человеческого самопознания начала развиваться лишь в последнее время. [c.22]

Среди них имеются кардиостимуляторы, вещества с сосудорасширяющим действием, диуретической и гипотеисивной активностью, ингибиторы ксантиноксидазы (используются при лечении подагры) и цитокинины (аналоги природных регуляторов роста растений) [c.589]

Эффективное лечение подагры достигается путем сочетания соответствующей диеты с лекарственной терапией. Исключаются из рациона продукты с высоким содержанием нуклеотидов и нуклеиновых кислот, например печенка, а также кофе и чай, в которых содержатся пурины кофеин и теобромин. Хороший эффект дает применение аллопуринола этот препарат является ингибитором ксантиноксидазы-фермента, ответственного за [c.674]

Лечение подагры. Аллопуринол (рис. 22-25), ингибитор ксантиноксидазы, используется для лечения хронической подагры. Какова биологическая основа такого лечения У больных, получавших аллопуринол, иногда образуются ксанти-новые камни. Однако мочевыводящие пути страдают от таких конкрементов гораздо реже, чем от нелеченой подагры. Объясните это наблюдение исходя из сле- [c.681]

Попытки установить состояние окисления молибдена в ксантиноксидазе, ингибированной аллоксантином, путем титрования феррицианидом были неудачны из-за наличия неактивной формы фермента и лабильности сульфгидрильной группы [57]. Поэтому последняя была блокирована фенилмеркурацетатом. Количество неактивного фермента устанавливалось, исходя из стехиометрии ингибирования аллоксантином, для которого требуется 0,73 моля ингибитора на 1 моль фермента. Тот же результат получен радио-изотопным методом по связыванию аллоксантина, меченного Очевидно, аллоксантин связывается только с полностью функционально активными центрами. Разница между этими центрами и функционально неактивными центрами неизвестна. Взаимодействие этих центров с нефункциональными центрами другой природы неизвестно. Опыты по титрованию феррицианидом после введения поправки на неактивный фермент показывают, что на каждый моль фермента тратится по два эквивалента электронов и что реокисление Мо(1У) ->Мо(У1) сопровождает реактивацию фермента. Дальнейшим подтверждением этого служит стехиометрия реакции фермента с аллопуринолом. На каждый моль активных центров образуются 3 моля аллоксантина. По данным оптической и ЭПР-спектроскопии, аллопуринол восстанавливает железосерные и флавиновые хромофоры. Каждый железосерный хромофор принимает по одному электрону. Следовательно, за счет железосерных хромофоров и флавиновой простетической группы образуется 2 моля аллоксантина. Восстановление Мо(У1) до Мо(1 У) позволяет объяснить образование третьего моля продукта реакции. [c.284]

В результате детального исследования различий в редуктазных реакциях при различных комбинациях альдегидоксидазы, ингибиторов и акцепторов электрона был сделан вывод [63], что имеется линейная последовательность по крайней мере четырех переносчиков электронов в молекуле фермента, причем восстановление молекулярного кислорода в этой цепи осуществляется в последнюю очередь. Этими четырьмя переносчиками, по-видимому, являются молибден, кофермент р, ФАД и Ре. Дальнейшие сведения о природе электрон-транспортной цепи были получены из опытов, выполненных методом ЭПР. Альдегидоксидаза отличается от ксантиноксидазы в том отношении, что покоящийся фермент дает слабый сигнал ЭПР Мо(У) с -фактором, равным 1,97, который соответствует примерно 3% всего содержания молибдена в ферменте. При инкубации Армента с избытком субстрата интенсивность сигнала возрастает, но только до уровня, соответствующего 15—20% полного содержания молибдена. В тех же условиях около 24% флавина находится в виде семихинонного радикала = 2,00), а 25% железа — в восстановленной форме [60, 61 ]. [c.286]

Хотя у альдегидоксидазы и ксантиноксидазы много общих субстратов, которые связьшаются с молибденовым центром, приходится допустить, что в структуре связывающих центров имеются какие-то тонкие различия, которые определяют неодинаковое поведение этих ферментов. На присутствие сульфгидрильной группы в каталитическом центре альдегидоксидазы указывает сильное ингибирующее действие цианида и л-хлормеркурбензоата [61]. Действительно, в отсутствие субстрата альдегидоксидаза подавляется цианидом в концентрациях, на порядок меньших, чем концентрации, необходимые для подавления ксантиноксидазы. Однако п-хлор-меркурбензоат является ингибитором только в присутствии субстрата, причем он является конкурентным ингибитором альдегидоксидазы, но неконкурентно подавляет активность ксантиноксидазы [66]. [c.287]

Аллопуринол — вещество, очень сходное по своей химической природе с гипоксантином, является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы и поэтому подавляет образование мочевой кислоты. Указанное свойство иногда используется в клинике при лечении подагры — заболевания, связанного с накоплением в организме слишком больших количеств мочевой кислоты. У больных, которых лечат аллопурннолоы, вместо мочевой кислоты выделяется ксантин и гипоксантин. [c.37]

Нарушения метаболизма пуринов и пиримидинов. Нарушения обмена пуринов. Подагра. При pH 5,75 в растворенном состоянии находят мочевую кислоту и ее натриевую соль (урат натрия) в эквимо-лярных количествах. При рНосновной формой является мочевая кислота, при рН>5,75 — урат натрия. О величине растворимого уратного пула можно судить по содержанию урата натрия в сыворотке крови (в норме 20—60 мг/л). При повышении этого показателя (гиперурикемия) и сдвиге pH в кислую сторону образуются кристаллы, чаще всего ведущие к острому или хроническому подагрическому артриту. В водных растворах мочевая кислота в 17 раз менее растворима, чем ее натриевая соль. При pH 5,0 насыщенный раствор уратов достигается при концентрации 150 мг/л, а при pH 7,0 в моче может раствориться в 10 раз больше уратов. Следовательно, интенсивность образования камней мочевой кислоты в мочевыводящих путях можно уменьшить, смещая pH мочи в щелочную сторону. В лечении подафы используют диету, бедную пуринами, а также аналог гипоксантина — аллопуринол. Этот препарат вначале действует в качестве субстрата ксантиноксидазы, а затем в качестве ее ингибитора (фермент гидроксилирует аллопуринол, превращая его в аллоксантин, который остается прочно связанным с активным центром). Это пример самоубийственного ингибирования, когда фермент превращает какое-то соединение в мощный ингибитор, который сразу же инактивирует фермент. [c.289]

Укажите механизмы действия аллопуринола при лечении подагры а) является конкурентным ингибитором ксантиноксидазы б) увеличивает скорость выведения мочевой кислоты почками в) уменьшает скорость образования мочевой кислоты г) ускоряет катаболизм пиримидиновых нуклеотидов [c.296]

Решение этого вопроса связано со значительными методическими трудностями. Оценка абсолютного и относительного вклада метаболических путей, связанных с потреблением кислорода, проводится обычно с помощью ингибиторного анализа, т. е. путем искусственного вьшлючения работы различных звеньев метаболизма. Однако, по-видимому, практически не существует ингибиторов, которые в условиях интактной клетки не влияли бы на другие метаболические пути различных компартментов и гарантировали бы полное выключение лишь какой-то одной реакции. Так, цианиды являются специфическими ингибиторами цитохромоксидазы. Тем не менее в более высоких концентрациях они могут взаимодействовать с цитохромом Р-450, подавляя активность монооксигеназных реакций. Кроме того, они являются ингибиторами ката-лазы, ксантиноксидазы и других оксидаз цитозоля. В этом случае ингибирующий эффект проявляется при концентрациях, которые еще не действуют на дыхательную цепь митохондрий. Амитал, как и другие барбитураты (гексобарбитал, фенобарбитал и пр.), являясь ингибитором транспорта электронов в НАД-зависимом участке дыхательной цепи митохондрий, наряду с другими ксенобиотиками может метаболизироваться в системе монооксигеназных реакций. Антимицин А в клеточных системах может взаимодействовать с внутриклеточными белками раньше, чем проявится его эффект, связанный с дыхательной цепью. Кроме того, он может инициировать образование Н2О2, что также может искажать конечный результат, измеряемый по дыханию. [c.131]

AAAonypuHOA-siHsmoT гипоксантина, в котором атомы N-7 и С-8 поменялись местами. Он используется для лечения подагры. Механизм действия аллопуринола очень интересен вначале он действует в качестве субстрата ксантиноксидазы, а затем в качестве ее ингибитора. Этот фермент гидроксилирует аллопуринол, превращая его в аллоксантин, который остается прочно связанным с активным центром. Атом молибдена ксантиноксидазы при связывании аллоксантина остается в степени окисления -h4, а не возвращается в степень окисления -h 6, как это происходит при нормальном каталитическом цикле. Механизм действия аллопуринола — пример самоубийственного ингибирования, когда фермент превращает какое-то соединение в мощный ингибитор, который сразу же инактивирует фермент. [c.276]

Многовековая история изучения подагры позволила добиться значительных успехов в лечении этого хронического системного заболевания, существенно снижающего качество жизни. Однако наблюдающийся в последние годы неуклонный рост количества пациентов, страдающих подагрой, при зачастую несвоевременной диагностике, потребовал принятия новых серьезных мер, включая разработку современных методов фармакотерапии [1].

Irina Shirokova, Julia Prozherina, PhD in biology, Remedium

The centuries-long history of the gout study made it possible to achieve a significant success in the treatment of this chronic systemic disease, which significantly reduces the quality of life. However, in recent years a steady increase in the number of gout patients with frequently delayed diagnosis has required the adoption of new serious measures including the development of modern pharmacotherapy methods [1].

Эпидемиология и факторы риска

Это различие объясняется тем, что уровень мочевой кислоты (а именно его повышенное значение обуславливает развитие подагры) на протяжении практически всей жизни у мужчин выше, чем у женщин. У представительниц женского пола данный показатель повышается после менопаузы, но в целом он на 1 мг ниже, чем у мужчин. Между тем в последние годы эта тенденция начала меняться, что связано с широким применением диуретиков (как для лечения артериальной гипертензии, так и для похудения) и с ростом распространенности хронической почечной недостаточности. В результате увеличивается доля женщин, страдающих подагрой, а соотношение заболевших мужчин и женщин постепенно выравнивается [4].

Также отмечено, что у мужчин пик заболеваемости в основном приходится на 40–50 лет, тогда как у женщин – на 60 лет и старше. Однако в последнее время болезнь все чаще развивается у лиц молодого возраста [3].

Причины подагры разнообразны. Среди них выделяют дефекты генов, которые отвечают за активность ферментов, влияющих как на синтез мочевой кислоты (гиперпродукция), так и на ее транспорт в почках (гипоэкскреция). К развитию подагры могут привести заболевания, сопровождающиеся массивным распадом нуклеотидов из клеточных ядер (гиперурикемия), включая болезни крови, лимфопролиферативные заболевания, тяжелый псориаз, саркоидоз и другие патологии, нарушающие почечную экскрецию (гипотиреоз, гиперпаратиреоз, хроническая почечная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, гестозы, ожирение и т. д.), а также химио- и лучевая терапия. Кроме того, гиперурикемию могут вызывать загрязнение окружающей среды (работа бензиновых двигателей) и токсические вещества (свинец) вследствие нарушения экскреции уратов почками [5].

Существуют и другие факторы риска развития подагры, например высокопуриновые продукты питания, вызывающие в организме избыток субстрата для синтеза мочевой кислоты. Развитию заболевания также способствует употребление жирной пищи и алкоголя, который, метаболизируясь до молочной кислоты, препятствует экскреции уратов. При этом наибольшую опасность представляют крепкие алкогольные напитки и пиво, а также продукты, содержащие фруктозу. Подобным образом могут действовать и большие физические нагрузки.

Еще одним важным фактором риска является применение лекарственных препаратов. К ним относятся, например, противотуберкулезные ЛС (пиразинамид и этамбутол), которые способны вызывать гиперурикемию и обострение подагры. Аналогичным эффектом обладает диданозин, применяемый при ВИЧ. К развитию подагры может приводить прием иммуносупрессора циклоспорина и ряд других ЛС [5].

Признаки и симптомы

Согласно современным представлениям, подагра – системное тофусное заболевание, характеризующееся отложением кристаллов моноурата натрия в различных тканях и развивающимся в связи с этим воспалением у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами.

С учетом этого в развитии подагры выделяют 3 основные стадии:

гиперурикемию и накопление уратов в организме;

отложение уратов в тканях;

воспаление в ответ на микрокристаллические депозиты [6].

Следует подчеркнуть, что подагра и гиперурикемия, под которой в соответствии с рекомендациями Европейской антиревматической лиги по диагностике подагры, понимают патологию, развивающуюся при уровне мочевой кислоты, превышающем 360 мкмоль/л (6 мг/дл), не тождественны. Так, гиперурикемия достаточно широко распространена в популяции и у большинства носит бессимптомный характер, в то время как только у части больных развивается подагра. По статистике, она выявляется примерно у 10% людей с гиперурикемией. Помимо гиперурикемии, к развитию подагры приводят такие факторы, как недостаточная васкуляризация тканей (сухожилия, хрящи, связки), высокая концентрация уратов, локальная температура (переохлаждение периферических суставов способствует образованию микротофусов), рН (при кислых значениях рН ураты кристаллизируются, в щелочной среде растворимость мочевой кислоты повышается) [6].

Подходы к лечению подагры во многом определяются стадией течения заболевания и характером изменений, поэтому терапия этого заболевания должна быть максимально персонализированной [6].

Лечение: общие подходы

Долгое время единственным способом лечения подагры оставалась диета. Свою важную роль она сохраняет и сегодня. Главной целью диеты является снижение мочекислых соединений в организме, что может быть достигнуто следующими способами:

• ограничением количества продуктов, богатых пуриновыми основаниями (мяса, рыбы);

• введением продуктов, бедных пуриновыми основаниями (молока, круп);

• введением достаточного количества жидкости;

• уменьшением массы тела [7].

Уратснижающая терапия: новый виток развития

В 2016 г., по истечении 10 лет после публикации, впервые были обновлены уже упомянутые выше международные рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) по лечению подагры. Заключительный вариант обновленных рекомендаций включает 3 базовых постулата и 11 позиций, оговаривающих принципы проведения симптоматической терапии острого приступа артрита и, что более важно, стратегии уратснижающей терапии. Среди причин, которые послужили основанием для обновления рекомендаций, – появление в течение последнего десятилетия как новых ЛС, используемых в терапии подагры, для лечения острого приступа артрита (ингибиторы интерлейкина 1 – ИЛ-1), так и уратснижающих препаратов (новые ингибиторы ксантиноксидазы, урикозурики, препараты уриказы). За это время вышло множество публикаций, содержащих данные об уже имеющихся препаратах, например аллопуриноле, колхицине, нестероидных противовоспалительных препаратах (НПВП), появились сведения о взаимосвязи подагры и гиперурикемии с коморбидными заболеваниями и о возможностях медикаментозной и немедикаментозной терапии, направленной на снижение сердечно-сосудистого риска, в т. ч. в отношении уровня урикемии [9].

Доказано, что правильно подобранная уратснижающая терапия позволяет снизить частоту обострений подагры и предупреждает их повторное появление после растворения всех кристаллов. Кроме того, эффективная уратснижающая терапия уменьшает размер и количество тофусов и способствует их полному исчезновению. В качестве средства терапии, как правило, назначают урикостатики, которые используются с целью поддержания целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови менее 6 мг/дл, т.е. ниже точки супернасыщения моноурата натрия, с целью растворения всех имеющихся тофусов и после их растворения поддержания уровня в сыворотке менее 6 мг/дл путем снижения дозы уратснижающих препаратов во избежание нового образования кристаллов [10].

Согласно обновленным рекомендациям, препаратами первой линии терапии острого приступа артрита остаются колхицин (в течение 12 ч от начала приступа) в нагрузочной дозе 1 мг с последующим приемом через 1 ч 0,5 мг в первый день и/или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в сочетании с ингибиторами протонной помпы (если необходимо), глюкокортикостероиды (ГК) для приема внутрь (в дозе, эквивалентной 30–35 мг/сут преднизолона, в течение 3–5 дней) или аспирация содержимого сустава с последующим введением ГК. Однако применение колхицина имеет ряд ограничений. Использование колхицина и НПВП необходимо избегать у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени. Колхицин не должен назначаться пациентам, принимающим сильные ингибиторы гликопротеина-P и/или изофермента CYP3A4, такие как циклоспорин или кларитромицин. У пациентов с частыми приступами артрита и противопоказаниями к назначению колхицина, НПВП и ГК (внутрь и инъекционно) следует рассмотреть возможность использования для лечения приступа ИЛ-1. Кроме того, противопоказанием к их назначению является текущая инфекция.

Согласно международным рекомендациям, начинать уратснижающую терапию сразу после установления диагноза рекомендуется у пациентов молодого возраста (моложе 40 лет) или при очень высоком сывороточном уровне мочевой кислоты (>8,0 мг/дл или 480 мкмоль/л), и/или при наличии сопутствующих заболеваний: почечной недостаточности, артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (ИБС), сердечной недостаточности (СН). У пациентов с нормальной почечной функцией в качестве первой линии терапии рекомендуется аллопуринол, который назначают начиная с низких доз (100 мг/сут) и увеличивая при необходимости на 100 мг каждые 2–4 недели до достижения целевого сывороточного уровня мочевой кислоты. Если целевой уровень мочевой кислоты не достигается с помощью адекватной дозы аллопуринола, этот препарат должен быть заменен [9].

Одно время сегмент противоподагрических уратснижающих средств, влияющих на обмен мочевой кислоты, был представлен только двумя МНН – аллопуринолом и колхицином. В 2017 г. впервые за последние 50 лет появился существенный альтернативный вариант лечения подагры. На рынок вышел инновационный оригинальный препарат уратснижающей терапии, являющийся сильным селективным ингибитором ксантиноксидазы, фебуксостат [10].

С позиции рынка и современных представлений

По данным компании IQVIA, объем российского рынка противоподагрических уратснижающих средств[1], влияющих на обмен мочевой кислоты (колхицин и ингибиторы ксантиндегидрогеназы), по итогам 2017 г. вырос на 36,2% в стоимостном и на 21,5% в натуральном выражении, достигнув объема 233,2 млн руб. в ценах закупки, или 2,5 млн упаковок (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика рынка противоподагрических уратснижающих средств, млн руб. тыс. уп.

Источник: IQVIA

Наибольший объем продаж приходится на препараты на основе аллопуринола, применяемые в качестве средства для долгосрочного медикаментозного лечения больных с хронической подагрой. На втором месте по объему реализации – препараты колхицина. Замыкает тройку уратснижающих средств инновационный препарат фебуксостат (табл.).

Важно отметить, что возглавляющий данный рейтинг аллопуринол применяется для коррекции гиперурикемии при подагре уже более 30 лет. Ингибируя ксантиноксидазу, он оказывает двойное действие, выражающееся в ингибировании трансформации гипоксантина в мочевую кислоту и устранении выработки продуктов кислородного стресса. В то же время для аллопуринола выявлен целый ряд недостатков, включая серьезные токсические реакции на этот препарат. При этом может наблюдаться эозинофилия, васкулит, гепатит, прогрессирующая почечная недостаточность [11]. Кроме того, возможно появление таких аллергических реакций, как зуд, кожные высыпания, отек Квинке, диспепсические явления, повышение температуры тела, агранулоцитоз, синдром Стивена – Джонсона и др. Противопоказаниями к применению аллопуринола служат выраженные нарушения функции печени, гемохроматоз, беременность, детский возраст (кроме злокачественных заболеваний с гиперурикемией). Взаимодействие аллопуринола с другими ЛС способно приводить к cупрессии костного мозга (при сочетанном приеме с циклофосфамидом), увеличению частоты кожной сыпи (при сочетанном приеме с ампициллином) [3].

Также выяснилось, что у ряда больных аллопуринол неэффективен даже при достижении максимальной дозы. И наконец, аллопуринол структурно похож на гипоксантин и участвует в широком спектре пуриновых и пиримидиновых реакций, что лишает его селективности и адресного воздействия на патологический процесс, вызывающий болезнь [11].

Все сказанное выше способствовало разработке и внедрению нового препарата уратснижающей терапии фебуксостат. Еще в апреле 2008 г. Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) одобрило это ЛС к применению пациентами с хронической гиперурикемией при заболеваниях, сопровождающихся отложением кристаллов уратов, в т. ч. при наличии тофусов и/или подагрического артрита. Ему было присвоено торговое название Аденурик ® (компания Menarini – Von Heyden GmbH).

Фебуксостат – 2-(3-циано-4-изобутоксифенил)-4-метилтиазол-5-карбоксильная кислота (рис. 2) – сильный селективный непуриновый ингибитор ксантиноксидазы, его константа ингибирования in vitro не превышает 1 нМ. Важно, что фебуксостат в отличие от аллопуринола подавляет активность как окисленной, так и восстановленной формы фермента ксантиноксидазы [3].

Препарат обладает целым рядом значимых преимуществ. Во-первых, в отличие от аллопуринола, который связывается только с редуцированной формой энзима, фебуксостат формирует комплекс с обеими формами ксантиноксиредуктазы (КОР) – редуцированной и оксидированной (MoVI и MoIV), которые могут обмениваться ионами молибдена. Во-вторых, формируя кристаллическую связь с энзимом, фебуксостат практически полностью заполняет узкие каналы, ведущие к молибденовому центру, стойко подавляя активность фермента, тогда как аллопуринол является ингибитором механизма действия энзима и временно устраняет его активность. В-третьих, если фермент, ингибированный аллопуринолом, реактивируется быстро (t1/2 = 300 мин при 25 °C) под действием спонтанной реоксидации молибденового центра, то фебуксостат, напротив, подавляет энзим длительно из-за крайне стабильных связей (вследствие того, что он не разрушается под действием окислительного статуса кофакторов). Наконец, фебуксостат практически не влияет на другие ферменты пуринового и пиримидинового метаболизма, в отличие от аллопуринола, что позволяет называть его селективным ингибитором ксантиноксидазы [11].

Рекомендуемая начальная доза фебуксостата составляет 80 мг/сут. Если в течение месяца уровень мочевой кислоты в крови не снижается до целевых значений ( ® ) продемонстрировал эффективность в отношении снижения уровня мочевой кислоты. При этом профиль безопасности и его переносимость оказались значительно выше, чем таковые аллопуринола. Важно и то, что пациентам пожилого возраста не требуется коррекции дозы препарата и его можно назначать при хронической почечной недостаточности [3].

Глобальные тренды и прогнозы

Согласно экспертным оценкам, рост распространенности подагры во всем мире, вызванный изменением образа жизни (увеличение потребления алкоголя, диета с высоким содержанием пуринов, повышение доли людей, страдающих ожирением и заболеваниями почек, а также потребление диуретиков), будет способствовать развитию соответствующего сегмента фармотрасли в ближайшие годы. Наиболее высокий рост ожидает нишу уратснижающих препаратов. Речь идет главным образом об ингибиторах ксантиноксидазы и урикозурических ЛС. По прогнозу, внедрение и все более широкое применение соответствующих методов лечения будут стимулировать развитие отрасли в течение прогнозируемого периода (до 2025 г.) [12]. И если, например, в 2015 г. мировой уровень рынка препаратов для терапии подагры оценивался в 1,8 млрд долл. [12], то к 2025 г. он достигнет 8,3 млрд долл. согласно новому докладу Grand View Research, Inc. В основе прогноза – внедрение препаратов, снижающих уровень уратов, регистрация новых эффективных биологических ЛС и увеличение числа пациентов, страдающих хронической подагрой. Если в 2015 г. в данном сегменте рынка географически доминировала Северная Америка, то в прогнозируемом периоде самый высокий рост придется на Азиатско-Тихоокеанский регион благодаря растущей информированности населения о подагре и возможностях ее лечения, а также увеличению расходов на здравоохранение и объемов инвестиций со стороны ключевых игроков [13].

Что касается препаратов, оказывающих значительное влияние на рынок в последние несколько лет, то GBI Research, ведущий поставщик бизнес-аналитики, называет такие ЛС, как Кристекса, Юлорик, Колкрус и Аденурик [14].

Востребованность ЛС Аденурик ® на российском фармацевтическом рынке стремительно растет. С момента лонча этого бренда в розничном сегменте было реализовано почти 5 тыс. упаковок этого ЛС на сумму 10,5 млн руб. (рис. 2). И судя по всему, это не предел – продажи этого препарата в России и дальше будут уверенно расти.

Рисунок 2. Динамика продаж препарата Аденурик ® в 2017 г. накопительным итогом

Источник: розничный аудит IQVIA

1. Клинические рекомендации. Диагностика и лечение подагры в условиях общей врачебной практики, 2013.

5. Шуба Н.М., Воронова Т.Д. Подагра – мультиморбидная патология. Украинский ревматологический журнал, 2015, 1(59).

6. Подагра. Руководство для врачей общей практики (семейных врачей). МЗ РФ. 2015.

8. Елисеев М.С. Алгоритм диагностики и лечения подагры. РМЖ, 2015, 7: 410.

11. Барскова В.Г., Ильиных Е.В., Насонов Е.Л. Фебуксостат – новый препарат в терапии подагры. Научно-практическая ревматология, 2011, 2: 52–58.

12. Gout Therapeutics Market Analysis By Drug Class (Nonsteroidal Anti-inflammatory Drugs [NSAIDs], Corticosteroids, Colchicine, Urate-Lowering Agents), By Disease Condition (Acute Gout, Chronic Gout), And Segment Forecasts, 2014–2025. Market research report, 2017.

[1] Учитывались объемы продаж ЛС АТС-группы М04.