Чем отличается подагра от гиперурикемии
О. В. Товчига, магистр клинической фармации, д. м. н.,
С. Ю. Штрыголь, профессор, Национальный фармацевтический университет, г. Харьков
 |
Расстался б с музами, женился,
В деревне, счастлив и рогат,
Носил бы стеганый халат;
Узнал бы жизнь на самом деле,
Подагру б в сорок лет имел,
Пил, ел, скучал, толстел, хирел…
Развитию подагры способствуют особенности диеты (избыточное потребление пуринов, алкоголя), широкое применение ряда лекарств, АГ, гиперлипидемия, атеросклероз, сахарный диабет, заболевания почек со снижением их функции, хронические отравления соединениями свинца [4, 6–8, 20, 26]. Существуют и этногеографические факторы: подагра особенно часто поражает коренных жителей южных островов Тихого Океана (Самоа, Филиппины, Новая Зеландия и др.), что связано с характером питания (морепродукты с высоким содержанием пуринов) на фоне генетически обусловленной низкой экскреции уратов. Гиперурикемия легче возникает у афроамериканцев, среди которых чаще встречается АГ, ожирение и заболевания почек. Эти особенности метаболизма проявляются особенно ярко на фоне иммиграционных процессов, смены традиционного образа жизни [21].
 |
Мочевая кислота у человека и обезьян — конечный продукт обмена пуриновых нуклеотидов аденина и гуанина (компонентов ДНК и РНК). Уровень мочевой кислоты в крови у них в несколько раз выше, чем у других млекопитающих, т. к. у большинства животных мочевая кислота превращается в аллантоин с помощью фермента уриказы (см. рис.). У человека и обезьян ген уриказы не функционирует из-за мутаций, возникших 5–20 млн лет назад. Эти мутации могли обеспечить предкам человека эволюционные преимущества — поддержание нормального уровня АД в условиях снижения потребления натрия, особенно в связи с прямохождением [27]. Убедительно доказана связь между уровнем урикемии и АД. Влияние мочевой кислоты на АД связано с активацией РААС, изменениями сосудов, в т. ч., почечных, снижением уровня эндотелиального NO. Кроме того, на фоне утраты способности к синтезу витамина С благоприятными могли быть антиоксидантные свойства мочевой кислоты.
Рис. Принципиальная схема метаболизма пуринов и механизм действия аллопуринола.
Знак "–" — угнетающее влияние.
Патогенетическая основа развития подагры — воспаление. При взаимодействии кристаллов моноурата натрия с эндотелием, клетками выстилки сустава и лейкоцитами синтезируются провоспалительные цитокины, запускается каскад воспалительных процессов [7, 12]. Поэтому подагра согласно МКБ-10 относится к болезням костно-мышечной системы, воспалительным полиартропатиям.
В дальнейшем течении подагры выделяют несколько периодов: атака острого артрита, межприступный период, хроническая тофусная подагра. При отсутствии лечения атаки подагрического артрита учащаются, становятся затяжными. Кристаллы моноурата натрия накапливаются в различных тканях. Постепенно развивается стойкий полиартрит. Тофусы, т. е. подагрические узелки, появляются в области пораженных суставов, ушных раковин и др. Проявления заболевания становятся системными. Наблюдаются деструктивные изменения костей. Поражается клапанный аппарат сердца, перикард и мио-кард, что связано с отложением уратов. У многих больных выявляются кристаллы моноурата натрия и микротофусы в слизистой оболочке желудка [4, 6, 7].
Почка, в отличие от других органов, вовлекается в патологический процесс на ранних этапах первичной гиперурикемии. При развернутой клинической симптоматике подагры, когда обычно только возникает предположение об этиологии заболевания, в почках нередко уже имеются серьезные изменения [5, 7, 12]. Они начинаются с гиперурикозурической нефропатии, сопровождающейся образованием камней, отложением кристаллов моноурата натрия в паренхиме почек, накоплением мочевой кислоты в канальцах и их блокадой. Нефролитиаз диагностируется у 20–25 % больных подагрой, причем почечная колика может возникнуть еще до первого эпизода артрита. Изменения в почках и нарушения экскреции мочевой кислоты прогрессируют, нарастает протеинурия, повышается АД. Затем возникает гиперурикемическая нефропатия, возможно развитие нефросклероза с хронической почечной недостаточностью [1, 4–6]. Гиперурикемия повреждает почки, но она может стать и следствием их заболеваний, т. к. экскреция мочевой кислоты уменьшается [1, 12, 21]. Подагрическая нефропатия — прогностически наиболее неблагоприятное осложнение; до внедрения гемодиализа почечная недостаточность составляла до 25 % причин смерти при подагре [4].
Коррекция нарушений пуринового обмена может смягчить патологический процесс в почках. Необходима настороженность при наличии факторов риска. Так, у 50 % лиц, чьи родственники страдают подагрой, увеличена урикемия и /или урикозурия, а у 25 % имеются признаки поражения почек. В случаях, не требующих проведения лекарственной терапии, особенно важны рациональное питание и образ жизни. В этом случае возникновение патологических изменений в почках можно не только отсрочить, но и предотвратить [4, 5].
Основная цель систематической терапии подагры — стойкое снижение концентрации мочевой кислоты в крови. При этом не только предотвращается прогрессирование заболевания, но и возможно обратное развитие тофусов. Особенно важно предотвратить обострения, т. к. они утяжеляют течение заболевания, способствуя тяжелым осложнениям [7].
Снизить урикемию можно путем угнетения образования мочевой кислоты или увеличением ее почечной экскреции, т. е. урикозурического действия (им обладают пробенецид и сульфинпиразон, отсутствующие на фармацевтическом рынке Украины). Урикозурический эффект оказывает антигипертензивный препарат лозартан. Его можно рекомендовать при сочетании артериальной гипертензии с подагрой или бессимптомной гиперурикемией [21, 26].
 |
Наиболее известный и единст-венный гипоурикемический препарат на отечественном фармацевтическом рынке — аллопуринол. Ингибируя ксантиноксидазу (см. рис.), он уменьшает синтез мочевой кислоты, ее концентрацию в крови и накопление в тканях [2, 3, 23, 26]. Окисляя пуриновые субстраты, ксантиноксидаза параллельно генерирует свободные радикалы, и снижение окислительного стресса является дополнительным позитивным эффектом ингибиторов ксантиноксидазы. В связи с этим исследуется кардиопротекторное действие аллопуринола при хронической сердечной недостаточности [3, 25].
Часто терапия подагры не является удовлетворительной. Оценка эффективности лечения показала, что в предшествующий период ни один из пациентов не применял аллопуринол постоянно, а 23 % лечились только НПВП [8]. Недостаточное понимание необходимости пожизненного лечения (общепризнанного в случае АГ, сахарного диабета и др. хронических заболеваний) и низкий комплайнс — актуальные проблемы противоподагрической терапии [7, 8, 21]. Поэтому важная задача провизора и врача — образовательная работа с пациентом, увеличение приверженности к лечению, выработка навыков контроля АД и массы тела, соблюдения диеты [7]. Изменения образа жизни могут существенно повлиять на распространенность подагры. При бессимптомной гиперурикемии, когда не показано медикаментозное лечение, они вообще являются фактором, определяющим прогноз [21, 26].
 |
Диета . Одни из первых диетических рекомендаций при подагре предложены еще около 300 лет назад философом Дж. Локком (ограничение мяса, увеличение количества молочной пищи, использование лекарственных растений) [20]. Они актуальны и сейчас. Пуриновые основания образуются при распаде нуклеотидов и поступают с пищей, поэтому низкопуриновая диета при подагре имеет патогенетическое значение. Необходимо исключать либо строго ограничивать богатые пуринами продукты животного происхождения (говядина, свинина, баранина, печень и др.), морепродукты (рыба, креветки, моллюски), богатые белком растения (соя, фасоль, бобы, горох, чечевица, спаржа), грибы. Роль животной пищи, содержащей пурины, и алкоголя в развитии подагры доказана убедительно, роль растительных источников пуринов подтверждается не всегда [20, 21, 26]. Мало пуриновых оснований в молочной пище, хлебе, кашах, макаронах, овощах, фруктах, орехах. Особенно ценными свойствами обладает молоко, протеины которого (казеин или лактальбумин) значительно снижают концентрацию мочевой кислоты в крови, проявляют урикозурический эффект [20, 21, 22, 26].
Необходим адекватный водный режим с созданием диуреза 1,5–2 л / сут (кроме пациентов с хронической почечной недостаточностью и заболеваниями сердечно-сосудистой системы) [4].
Известна связь между подагрой и злоупотреблением алкоголем. Алкоголь в количествах 50 г в день и более увеличивает риск заболевания у мужчин в 2,5 раза по сравнению с непьющими. Исключение составляет умеренное употребление вина — в этом случае вероятность развития подагры не возрастает. Влияние этанола на пуриновый обмен связано с несколькими механизмами. Образующийся в метаболизме алкоголя лактат снижает почечную экскрецию уратов, т. к. конкурирует с ним за транспортную систему. При постоянном поступлении алкоголя в организм усиливается распад АТФ до АМФ. Особенно выраженным гиперурикемическим эффектом обладает пиво, которое, в дополнение к указанным механизмам, является источником пуринов (преимущественно гуанозина) [16, 20, 21, 26].
Давно обсуждается влияние кофе и чая на пуриновый обмен. Их компоненты — ксантиновые алкалоиды — структурно сходны с пуриновыми основаниями (кофеин метаболизируется до метилированных производных ксантина и мочевой кислоты). Эти напитки стали частью ежедневных привычек миллионов людей, поэтому их действие может проявляться на популяционном уровне. Эпидемиологические исследования показали, что кофе не увеличивает вероятность гиперурикемии у здоровых лиц. Более того, употребление кофе ассоциировано с более низким уровнем мочевой кислоты в крови, что, вероятно, обусловлено не кофеином, но другими БАВ кофейных зерен [16, 19]. Для чая подобной закономерности не установлено. У лиц, употребляющих кофе в умеренных количествах, может снижаться риск развития сахарного диабета типа II. Этот эффект, также не связанный с кофеином, можно объяснить благоприятным влиянием БАВ кофе на метаболизм глюкозы (в т. ч. снижением ее абсорбции в ЖКТ) и чувствительность к инсулину, а также антиоксидантной активностью [17]. Хорошо известная возможность повышения АД при употреблении кофе, потвержденная мета-анализом [15], все же не противодействует его благоприятному влиянию на пуриновый обмен. Следует отметить, что результаты рассмотренных исследований касаются преимущественно здоровых лиц. Нельзя забывать об однозначно негативном действии кофе на фоне имеющихся нарушений пуринового обмена и заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Привлекает внимание влияние фруктозы на пуриновый обмен. Не обладая структурным сходством с пуринами, она увеличивает урикемию, ускоряя метаболические процессы, что сопровождается усиленным распадом аденина [21]. Большое количество этого моносахарда содержится в безалкогольных напитках. Доказана связь между их употреблением и увеличением уровня мочевой кислоты в крови [24].
Неблагоприятное влияние лекарств на обмен мочевой кислоты. Гиперурикемия может являться побочным действием многих лекарств, что при подагре угрожает обострением. Особенно часто гиперурикемию вызывают диуретики (тиазидовые и петлевые, ингибиторы карбоангидразы) и содержащие их комбинированные антигипертензивные препараты. Широкое применение диуретиков — одна из эпидемиологических закономерностей подагры. В группе риска не только пациенты с исходными нарушениями пуринового обмена, но и больные с АГ — ведущим показанием к применению мочегонных. Это особенно важно, т. к. гиперурикемия становится дополнительным фактором риска сердечно-сосудистых осложнений. Выраженность гиперурикемии, вызванной диуретиками, уменьшают соответствующая диета, аллопуринол, ингибиторы АПФ [1, 2, 7, 10, 21, 26].
Противотуберкулезные лекарст-венные средства пиразинамид и этамбутол (а также комплексные препараты, в состав которых входят эти вещества) способны вызывать гиперурикемию и обострение подагры, а также боли в суставах (как фоне гиперурикемии, так и без нее). Аналогичным эффектом обладает диданозин, применяемый при ВИЧ. Для этих препаратов гиперурикемия является ожидаемым побочным эффектом, вызванным конкуренцией с уратами на пути элиминации [2, 21, 26].
Циклоспорин, применяемый в трансплантологии как иммуносупрессор, выраженно увеличивает урикемию. Он снижает экскрецию уратов почками, а также ухудшает их функцию. Через несколько лет иммуносупрессивной терапии тяжелая подагра развивается у 10 % пациентов. Уменьшать почечное выведение уратов могут также салицилаты (месалазин, аспирин в малых дозах), а также комбинации леводопы с карбидопой [2, 21, 23, 26].
Инозин (рибоксин), широко применяемый в кардиологии, метаболизируется до нуклеотидов, и, следовательно, до мочевой кислоты. При его применении необходим регулярный контроль уровня мочевой кислоты в крови. Сходный метаболизм у противовирусного средства изопринозина (инозина пранобекса). Развитие гиперурикемии вероятно при назначении никотиновой кислоты. С осторожностью при гиперурикемии и подагре назначают комплексный церебропротекторный препарат цитофлавин, содержащий инозин, рибофлавина мононуклеотид, никотинамид, кислоту янтарную. Рутин при длительном применении может способствовать образованию мочевых конкрементов, в т. ч. уратных. Поэтому применение таких препаратов как аскорутин, иммуновит С у пациентов с нарушениями пуринового обмена требует осторожности. Гиперурикемию и развитие подагры иногда вызывают силденафил, аторвастатин и даже лизиноприл [2, 23].
Таким образом, резервы повышения эффективности профилактики и лечения подагры и других заболеваний, связанных с гиперурикемией, далеко не исчерпаны.
Рассмотрены подходы к ведению пациентов с подагрой или гиперурикемией, показана необходимость скрининга и коррекции пуринового, липидного и углеводного обменов, а также мероприятий, направленных на предотвращение кардиоваскулярных осложнений.
Approaches to conducting patients with gout or hyperuricemy were considered, the necessity of screening and correction of purine, lipid and hydrocarbon metabolism was indicated, as well as the measures directed to prevention of cardiovascular complications.
Подагра — системное тофусное заболевание, включающее рецидивирующий артрит периферических суставов вследствие перенасыщения жидкостей организма мочевой кислотой (МК) у лиц с гиперурикемией (ГУ) и отложением кристаллов моноурата натрия (МУН) в различных тканях. Болезнь обусловлена внешними средовыми и/или генетическими факторами.
Бессимптомная ГУ представляет состояние при повышенной концентрации МК (> 6,8 мг/дл (404 мкмоль/л)) без суставного синдрома и может длиться годами и выявляться случайно при обследовании. Причиной ГУ в 10% является избыточное образование МК, в 90% — нарушенное ее выведение [1, 2].
Соль МК — кристаллы МУН, первично осаждаются в тканях с более низкой температурой и слабой васкуляризацией (сухожилия, связки, отдаленные периферические участки суставов) или без васкуляризации (хрящи ушной раковины). Формирование и отложение кристаллов МУН in vivo зависит не только от концентрации МК, pH и температуры, но также регулируется концентрацией хлорида натрия и присутствием некоторых компонентов соединительной ткани, вероятно фрагментов протеогликанов [3, 4].
О распространенности ГУ в российской популяции пациентов с артериальной гипертонией (АГ), протекающей на фоне метаболического синдрома (МС) и сахарного диабета, позволяют судить результаты наблюдательной программы, которая проводилась в 2017 г. с участием 880 врачей в 395 лечебно-профилактических учреждениях. В программу было включено 9617 пациентов (возраст 30–80 лет, 4176 (43,42%) мужчин, 5441 (56,58%) женщина).
В результате проведенного анализа данных ГУ выявлена у 37% мужчин и 63% женщин. Повышенный уровень МК, ассоциированной с МС, преимущественно у пациентов пожилого возраста (60–69 лет) с АГ, сахарным диабетом и суставным синдромом. Индекс массы тела у мужчин составил в среднем 29,44 и у женщин — 30,16, что в обоих случаях превышает норму. Среди пациентов с ГУ и сопутствующей АГ в 70,51% отмечался суставной синдром, в 49,9% — МС, в 33,41% — сахарный диабет [5].
ГУ на фоне постоянного хронического воспаления с суставным синдромом при тофусной подагре способствуют возникновению ССЗ. В ходе проведения крупных эпидемиологических исследований было показано, что ГУ и подагра являются независимыми факторами риска развития фатальных сердечно-сосудистых осложнений; тем самым она не только ухудшает качество жизни, но и серьезно сокращает ее продолжительность [10–12].
Повышение распространенности ГУ преимущественно связано с факторами образа жизни, такими как обильный прием богатой пуринами пищи (мяса, гусиных потрохов, морепродуктов), фруктозы, злоупотребление алкоголем, прием небольших доз ацетилсалициловой кислоты и мочегонных тиазидового ряда. Нарушение метаболизма является фактором риска для ГУ у более чем 50% пациентов с подагрой и исходно — с общим симптомом МС. Подагра тесно связана не только с АГ и заболеваниями сосудов, но и с сахарным диабетом, ожирением [13–15].
Во многих исследованиях выявлены корреляции между уровнем МК, АГ, дислипидемией (гипертриглицеридемией), где в качестве связующего звена выступает инсулинорезистентность (ИР), показана прямая корреляционная связь между ГУ и систолическим АД (САД) и диастолическим АД (ДАД). При подагре в большей степени повышаются показатели диастолического и среднего АД. В нескольких проспективных исследованиях была продемонстрирована связь уровня МК с сердечно-сосудистыми осложнениями у пациентов с АГ, которая усугублялась на фоне лечения диуретиками. Увеличение уровня МК на 1 мг/дл у пациентов с АГ приводит к повышению частоты сердечно-сосудистых осложнений на 10% [16, 17]. По данным E. Borona и соавт., у больных АГ ИР выявлялась в 58% случаев, при гипертриглицеридемии — у 84,2%, при снижении уровня холестерина липопротеидов высокой плотности — у 88,1%, при нарушенной толерантности к глюкозе — у 65,9%, при сочетании с сахарным диабетом 2 типа — у 83,9%; в случае же наличия сочетания ГУ и ИР выявлялась в 62,8% случаев [18]. В современных зарубежных исследованиях было показано наличие прямой линейной зависимости между наличием ИР и выраженностью ГУ у больных подагрой, которая становилась более выраженной при сочетании с висцеральным ожирением, внося свою лепту в развитие атеросклероза у таких больных [19]. Предполагается, что при ожирении не только снижается почечная экскреция уратов, что можно отчасти объяснить ГИ, но и значительно возрастает их продукция [20].
К числу основных механизмов развития АГ и сердечно-сосудистых нарушений при подагре относится ассоциация ИР с повышенной симпатической активностью, обусловливающей антинатрий-уретический эффект, активацию ренин-ангиотензин-альдестероновой системы, прессорное действе на стенки сосудов и их спазм, что увеличивает сердечный выброс и приводит к гиперволемии. Гипоталамо-гипофизарная система активируется и под действием лептина, что приводит к гиперсимпатикотонии и повышению АД [21]. В результате развивающейся в этих условиях тканевой ишемии происходит стимулирование клеточного распада энергоемкой субстанции аденинтрифосфата до аденозина и ксантина и повышение выработки ксантиноксидазы. Под действием последней осуществляется расщепление ксантина, что приводит к гиперпродукции МК и свободных радикалов О2, особенно в условиях развития реперфузии при ишемическом повреждении [22, 23].
S. Ouppatham и соавт. (2008) провели исследование более 5500 тайских военных, в котором установили, что ГУ способствует повышению САД и ДАД. Данное исследование интересно тем, что перед оценкой распространенности АГ у обследованных с ГУ из анализа были исключены пациенты, имеющие потенциальные факторы риска АГ, в том числе признаки поражения почек, не связанные с ГУ. Авторам удалось доказать, что ГУ является независимым фактором риска АГ [24]. Эти данные нашли подтверждение в исследовании in vitro M. Mazzali и соавт. (2001), которое продемонстрировало, что растворенная МК является биологически активной молекулой, способной оказывать прогипертензивный эффект на эндотелий сосудов и почки [25]. Помимо влияния ГУ на формирование коронарного атеросклероза, в ряде исследований показана ее тесная связь с развитием атеросклеротического поражения сонных артерий, инсультом, преэклампсией и сосудистой деменцией [26, 27].
Врачи общей практики в большинстве своей врачебной деятельности оказывают первую помощь и играют ведущую роль в ведении пациентов с подагрой, которая является излечимой болезнью, но ее лечение у большинства пациентов по-прежнему является далеко не оптимальным, особенно у лиц пожилого возраста. Только 50% пациентов с подагрой получают терапию, снижающую уровень МК в сыворотке крови, и даже в этом случае дозы препаратов недостаточны для эффективного снижения ее до целевого уровня [28].
Одной из основных задач в алгоритме ведения пациентов с подагрой является рационализация терапии с основным акцентом на сердечно-сосудистые факторы риска и метаболическую безопасность препаратов. До сих пор в большинстве случаев мы ограничивались лишь рекомендациями по диете, основываясь на ограничении потребления пуринов и алкоголя. Избыточное потребление алкоголя издавна ассоциировалось с ГУ и подагрой. Было неоднократно показано, что среди больных подагрой еженедельный прием алкоголя в два раза выше, чем в контрольной группе такого же пола, веса и возраста. Прием алкоголя, изолированно или в сочетании с высокопуриновой пищей, оказывает больший эффект на сывороточное содержание МК, чем применение высокопуриновой диеты. Считается, что недостаточная эффективность умеренных доз аллопуринола, проявляющаяся атаками артрита, является отражением того, что больной продолжает принимать алкоголь, вызывающий быстрое изменение концентрации МК. Механизм действия алкоголя заключается не только в высоком содержании пуриновых компонентов в ряде напитков, например, в пиве и вине. Острый алкогольный эксцесс приводит к гиперлактатемии, оказывающей тормозящее влияние на экскрецию МК. Такой же эффект оказывает свинец, содержащийся в портвейне и виски. Метаболизируясь в организме, этанол оказывает стимулирующее действие на образование пуринов. И, наконец, этанол ингибирует преобразование аллопуринола в его активный метаболит оксипуринол, в связи с чем экскреция почками неметаболизированного аллопуринола растет, а уратснижающий эффект падает [29]. Недавно было показано, что снижение веса, достигаемое умеренным ограничением углеводов и калоража пищи в сочетании с пропорциональным повышением белка и ненасыщенных жирных кислот, приводило у больных подагрой к значительному уменьшению уровня МК и дислипидемии. Эти данные свидетельствуют о необходимости пересмотра рекомендаций по диете для больных подагрой [30].
Важнейшее значение приобретает метаболическая безопасность препаратов, применяемых для лечения АГ, ишемической болезни сердца (ИБС), хронической сердечной недостаточности (ХСН) у больных подагрой. Под этим понятием желательно понимать не только влияние на липидный и углеводный обмен, но и влияние на пуриновый обмен. Препараты, обладающие метаболической нейтральностью и не вызывающие липидных нарушений и ИР, могут заведомо считаться как не вызывающие ГУ. Это более всего относится к ингибиторам АПФ, блокаторам рецепторов АТ1, антагонистам кальция и агонистам имидазолиновых рецепторов. Наибольшие трудности в плане выбора терапевтической тактики вызывает ХСН у больных подагрой. С одной стороны, немногие больные с сердечной недостаточностью могут держать натриевый баланс без диуретиков, что закономерно приводит к обострению и хронизации подагрического артрита, с другой стороны, применение нестероидных противовоспалительных средств в этом случае быстро вызывает отрицательные гемодинамические эффекты. Помимо этого, доказано, что низкие дозы ацетилсалициловой кислоты вызывают ГУ и снижение функции почек, особенно у пожилых больных в течение первой недели применения [31].
В свете современных представлений о заболевании это определение полностью отражает суть комплекса метаболических нарушений, сопровождающих нарушение обмена МК, что еще раз доказывает важную роль ГУ как независимого фактора риска атеросклероза и фатальных сердечно-сосудистых катастроф. А общепринятое более 30 лет назад положение о том, что ГУ является следствием, а не самостоятельной причиной ССЗ и высокой смертности от них, может быть подвергнуто сомнению, что особенно актуально для пациентов как с подагрой, так и при бессимптомной ГУ. Поэтому стратегия ведения пациента должна включать в себя скрининг и коррекцию пуринового, в том числе и асимптоматической ГУ, липидного и углеводного обмена, профилактику развития кардиоваскулярных осложнений [32, 33].
Назначение уратснижающей терапии должно обсуждаться с каждым пациентом. Эта терапия показана всем лицам, начиная с первого обострения заболевания, тем более при наличии тофусов и уратной нефропатии. Уратснижающую терапию рекомендуется начинать сразу же после установления диагноза у пациентов до 40 лет и/или у пациентов с высоким уровнем МК в сыворотке крови (более 8 мг/дл (480 мкмоль/л)) и/или с такими сопутствующими заболеваниями, как почечная недостаточность, АГ, ИБС, сердечная недостаточность и др.
Целевым уровнем МК следует считать менее 6 мг/дл (360 ммоль/л), т. е. ниже точки супернасыщения МУН, и его необходимо поддерживать на протяжении всей жизни. С целью растворения имеющихся подагрических тофусов, профилактики обострений хронической подагрической артропатии необходимо стремиться к сывороточной концентрации МК в сыворотке крови
В. В. Цурко 1 , доктор медицинских наук, профессор
Т. Е. Морозова, доктор медицинских наук, профессор
ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова МЗ РФ, Москва
Подагра, гиперурикемия и сердечно-сосудистые заболевания. Подходы к фармакотерапии/ В. В. Цурко, Т. Е. Морозова
Для цитирования: Лечащий врач № 8/2018; Номера страниц в выпуске: 52-55
Теги: пуриновый обмен, мочевая кислота, гипертензия, инсулинорезистентность
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Моисеев В. С.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Моисеев В. С.
В.С.МОИСЕЕВ, академик РАМН, д.м.н., профессор, РУДН, Москва
Подагра и гиперурикемия
КЛИНИКА, ДИАГНОСТИКА, ЛЕЧЕНИЕ
В последние десятилетия отмечается рост заболеваемости подагрой, особенно в высокоразвитых странах. В США бессимптомная гиперурикемия выявляется у 5% людей. Распространенность подагрического артрита составляет 5—50 на 1000 мужчин и 1—9 на 1000 женщин. Соотношение мужчин и женщин составляет 2—7:1. Пик заболеваемости — 40—50 лет у мужчин, 60 лет и старше у женщин. Развитию гиперурикемии способствует длительное применение тиазидных диуретиков, особенно при снижении функции почек.
н этиология и патогенез
Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуриновых соединений, растворимость ее мононитрата уменьшается с понижением температуры тела, в т.ч. в дистальных отделах конечностей. Мочевая кислота накапливается в организме здоровых людей в количестве около 1,2 г у мужчин и 0,5 г у женщин.
Существует определенное равновесие между синтезом и поступлением мочевой кислоты и ее выделением из организма. Множество внешних и генетических факторов влияют на процессы ее образования и выделения.
Приблизительно у 20% страдающих подагрой заболевание носит семейный характер.
Усиленное образование мочевой кислоты и нарушенное ее выделение могут быть результатом как отдельного расстройства, так и комбинации нарушений. Лишь у небольшой части больных подагрой болезнь развивается исключительно в результате избыточного образования мочевой кислоты. У большинства больных одновременно имеется и нарушение выделения уратов почками, что может быть связано с уменьшением фильтрации их в результате избыточной гидратации, а также действия различных факторов: органических кислот (кетоацидоз, лактаты), лекарств (диуретики, циклоспорин, низкие дозы аспирина), экзогенных токсинов (свинец) и канальцевых нарушений.
Больные подагрой обычно имеют сопутствующую патологию, предрасполагающую к почечной не-
достаточности (включая артериальную гипертонию), при которой увеличена реабсорбция уратов. Немало больных с гиперурикемией страдают также метаболическим синдромом, при котором решающим обстоятельством является инсулинорезистентность наряду с абдоминальным ожирением, гипергликемией и гиперлипидемией, что способствует прогрессиро-ванию атеросклероза. При этом гиперинсулинемия усиливает реабсорбцию в почках ряда веществ, включая ураты.
Повышение синтеза уратов может быть связано с усилением потребления пуринов, рядом заболеваний (лимфопролиферативные, гемолиз, диабетический кетоацидоз, пернициозная анемия, саркоидоз, гипер-паратиреоз, гипотиреоз, акромегалия, псориаз) с ускоренным метаболизмом нуклеотидов, со злоупотреблением алкоголем, чрезмерным употреблением фруктозы, чрезвычайным мышечным напряжением, голоданием.
Избыток мочевой кислоты может откладываться в организме в виде тофусов (скопления уратов), особенно в области измененных межфаланговых суставов. Кристаллические ураты в области суставов обладают провоспалитель-ным действием, индуцируя освобождение из клеток метаболитов арахидоновой кислоты, включая различные цитокины ФНО, ИЛ-1, ИЛ-8.
Выделяют несколько факторов неблагоприятного влияния мочевой кислоты на сердечно-сосудистую систему. В качестве возможных механизмов, объясняющих взаимосвязь повышенного уровня мочевой кислоты и увеличения сердечно-сосудистого риска, рассматриваются окислительный стресс, неспецифическое воспаление, эндотелиальная дисфункция и инсулинорезистентность [6]. Гиперури-кемия усиливает окисление ЛПНП и способствует перекисному окислению липидов, а также увеличивает продукцию свободных радикалов. Окислительный стресс и повышение окисления ЛПНП в стенке артерий способствует прогрессированию атеросклероза [8].
■ Примерно 1/5 больных имеет генетическую предрасположенность к развитию подагры.
Подагра проявляется повторными обострениями острого артрита с отеком и краснотой пораженного сустава, что часто вызывает подозрение на гнойное воспаление. Обычно это моно- или олигоарт-рит с преимущественным поражением первого плюснефаланго-вого сустава. Периодически наблюдается локтевой бурсит.
Как правило, приступ протекает на фоне лихорадки, лейкоцитоза. У пожилых больных чаще встречается полиартрит, причем с постепенной деформацией и нарушением функции суставов, что может напоминать ревматоидное поражение суставов. Однако при рентгенологическом исследовании обнаруживаются четко ограниченные эрозии с нависающими краями, что нехарактерно для ревматоидного артрита.
Подагрические тофусы образуются не только в синовии и хрящах, но также в области ушной раковины. Мочекаменная болезнь с уратными камнями — характерное проявление подагры. Нередко этому сопутствует интерстициальная нефропатия в связи с отложением мочевой кислоты в ткани мозгового вещества почек с постепенным снижением их функции. Наряду с этим при лечении лимфопролифера-тивных заболеваний цитоста-тиками возможно интенсивное выделение пуринов с образованием кристаллов уратов в почечных канальцах и развитием острой почечной недостаточности.
В молодом возрасте развитие подагры связывают с дефицитом фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы, что приводит к формированию тяжелого поражения нервной системы с нарушением умственного развития.
Вторичная гиперурикемия встречается при различных патологических состояниях: хронической почечной недостаточности, артериальной гипертонии с метаболическими нарушениями, саркоидозе, злоупотреблении алкоголем, микседеме, длительном приеме салицилатов [1].
Поражение сердца у больных подагрой, особенно у пожилых пациентов, страдающих ожирением, чаще всего является следствием атеросклероза коронарных артерий [2]. В лите-
■ Типичный приступ подагрического артри та возникает в одном суставе, наиболее часто в I плюснефаланго-вом суставе большого пальца стопы.
■ Гиперурикемия является одним из факторов риска развития сердечно-сосудистых заболеваний.
ратуре имеется описание случая, когда у больного подагрой тофус локализовался на створке митрального клапана, распространился на миокард и вызвал сдавливание огибающей коронарной артерии и развитие инфаркта миокарда. При морфологическом исследовании миокарда был обнаружен типичный тофус в виде аморфной массы, содержащей мочевую кислоту, ураты и окруженной фиброзной тканью, гигантскими клетками и макрофагами [3].
В последнее время накапливается все больше данных о роли мочевой кислоты в развитии сердечно-сосудистых заболеваний, сопоставимой по значимости с другими метаболическими факторами риска.
У пациентов с артериальной гипертонией, ИБС, сердечной недостаточностью и нарушением почечной функции наблюдается более высокий уровень мочевой кислоты, чем в общей популяции [7]. Мы наблюдали больного тяжелой сердечной недостаточностью на фоне метаболических нарушений с выраженной гиперурикемией и подагрической артропа-тией. Развитие поражения сердца можно было связать с ИБС и злоупотреблением алкоголем.
У некоторых больных, особенно при хорошей экскреции уратов почками, подагра многие годы протекает благоприятно, больные длительно сохраняют трудоспособность. В более тяжелых случаях — при массивных тофусах с разрушением сустава и особенно при развитии подагрической почки, выраженного атеросклероза коронарных или церебральных сосудов — в течение нескольких лет может наступить инвалидизация.
Гиперурикемию как фактор риска сердечнососудистых осложнений стали рассматривать
Рисунок. Причины гиперурикемии (генетические дефекты)
■ I активности ГГФТ (гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансфераза)
■ Т активности ФРПФ -синтетазы (фосфорибозилпирофосфат)
только в последнее время [6]. В конце ХХ в. клиницисты отмечали повышенную частоту заболеваний сердечно-сосудистой системы у больных подагрой. В середине прошлого века Samuel Levine обнаружил, что у пациентов с коронарной болезнью сердца уровень мочевой кислоты значительно выше, чем у пациентов контрольной группы, сопоставимой по возрастному и половому составу. Эти клинические наблюдения послужили основанием для эпидемиологических исследований, которые проводились во второй половине ХХ в. в общей популяции и в группах пациентов с различными заболеваниями.
диагностические критерии я подагры (воз, 2000 г.)
I. Наличие характерных кристаллических уратов в суставной жидкости и/или
II. Наличие тофусов (доказанных), содержащих кристаллические ураты, подтвержденные химически или поляризационной микроскопией и/или
III. Наличие 6 из 12 нижепредставленных признаков:
1) более чем одна острая атака артрита в анамнезе;
2) максимум воспаления сустава в первые сутки;
3) моноартикулярный характер артрита;
4) гиперемия кожи над пораженным суставом;
5) припухание или боль в I плюснефаланговом суставе;
6) одностороннее поражение суставов свода стопы;
7) узелки, напоминающие тофусы;
9) одностороннее поражение I плюснефалангового сустава;
10) асимметричное припухание пораженного сустава;
11) субкортикальные кисты без эрозий на рентгенограммах;
12) отсутствие флоры в суставной жидкости.
н дифференциальный диагноз
Необходимо дифференцировать заболевание от псевдоподагры, реактивного артрита, ревматоидного артрита, острой ревматической лихорадки, обострения остеоартроза.
Пирофосфатная артропатия (ПФА), как и подагра, относится к группе микрокристаллических артритов и характеризуется обызвествлением, главным образом, суставного хряща из-за отложения в нем кристаллов пирофосфата кальция. Наличие кристаллов может приводить к возникновению острых атак артрита, напоминающего подагрический (псевдоподагры), или к хроническому поражению суставов. Однако часто такие изменения остаются бессимптомными.
Течение болезни вариабельно. У некоторых больных наблюдаются лишь эпизодические острые суставные атаки, у других — прогрессирующие дегенеративные изменения суставов без острых атак. Наиболее важные методы диагностики — рентгенография суставов (отложения пирофосфата кальция в хрящах имеют вид пунктирной линии, параллельной субхонд-ральной кости и расположенной отдельно от нее) и исследование синовиальной жидкости на обнаружение кристаллов.
В целом благоприятный, однако в 20—50% случаев развивается уролитиаз. У 18—25% больных причиной смерти является почечная недостаточность. Ги-перурикемия является фактором риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ИБС, артериальная гипертония, сердечная недостаточность).
Задачей лечения болезни является не только купирование острого приступа артрита, но и выведение избытка уратов и предупреждение накопления их в тканях, а также предотвращение повторных атак заболевания.
Острый подагрический артрит хорошо поддается лечению НПВС. Рекомендуется применение индоме-тацина или напроксена в средних дозах. При противопоказаниях к назначению НПВС (обострение язвенной болезни, почечная или сердечная недостаточность) возможно кратковременное применение кортикостероидов.
Полезным дополнением НПВС может быть колхицин в дозе 0,5 мг 2 раза в день. При этом колхицин является эффективным средством профилактики обострений подагрического артрита. Колхицин особенно эффективен при внутривенном введении, однако его не следует вводить при нарушении функции почек или внепеченочной билиарной обструкции. Внутривенно вводят 2—3 мг колхицина.
Лечение артериальной гипертонии в таких случаях нецелесообразно проводить с применением мочегонных.
Для снижения количества уратов в организме целесообразно назначение урикозурических средств пробенецида, сульфинпиразона или бензпромарона.
Пробенецид назначают сначала по 250 мг дважды в день в течение 1—2 нед., а затем 500 мг также дважды в день в течение 2 нед. Далее суточная доза увеличивается на 500 мг каждые 2 нед. до максимума — 2 г.
Начальная доза сульфинпиразона — 50 мг дважды в день 3—4 дня с постепенным увеличением суточной дозы до 800 мг в сутки.
Побочные эффекты урикозурических средств выражаются в диспепсических расстройствах, обострении артрита, появлении кожной сыпи.
Для уменьшения образования мочевой кислоты в организме показано применение ингибитора ксан-тиноксидазы аллопуринола. Последний препарат назначается на длительное время для поддерживающего лечения и особенно полезен в случае регулярного избыточного выделения уратов из организма, поскольку уменьшает их образование. Однократная суточная доза препарата составляет чаще 300 мг, но может быть увеличена до 800 мг. Препарат может вызывать кожные сыпи, лейкопению, диспепсические явления. Гиперчувствительность к аллопуринолу может проявляться лихорадкой, васкулитом, нарушением функций почек и печени. Профилактика
гиперурикемии требует ограничения приема мясной пищи, углеводов, а также таких продуктов, как томаты, шпинат, шоколад, необходимо резкое ограничение алкоголя.
Несмотря на доказанную эффективность аллопу-ринола в отношении снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови и улучшения течения подагры, на сегодняшний день остается открытым вопрос о положительном влиянии препарата на сердечно-сосудистую систему и о риске сердечнососудистых осложнений.
1. Ревматические болезни. /Руководство по внутренним болезням. //Под ред. Насонова В.А., Бунчук Н.В. — М.: Меди-цина,1997. — С. 363—373.
2. Барскова В.Г, Насонова В.А. Дифференциальная диагностика подагрического артрита и методы его купирования. //Тер.Архив. — 2003; 5, С. 60—64.
3. Дидковский Н.А. и др. Подагра: современный взгляд на этиопатогенез и новые перспективы в лечении. //Клин. геронтология. — 2005; 4, С. 26—29.
4. Кобалава ЖД. Мочевая кислота-маркер и\или новый фактор риска сердечно-сосудистых осложнений. Клиническая фармакология и терапия. — 2002; 3, с. 9—12.
5. Барскова В.Г, Якунина И.А. Противовоспалительная тера-
пия острого и хронического подагрического артрита. Consilium medicum. — 2005; 2;(7), С. 103—106.
6. Мухин Н.А., Балкаров И.М., Лебедева М.В. Подагра — старые и новые проблемы. //РМЖ. — 1998; 4; С. 18-23.
7. Terkeltaub R. Gout. //N.EnglJ.Med. — 2003; 349; 1647.
8. Hawkins D. Gout and hyperuricemia. In Di Piro et al (eds) Pharmacotherapy. //A pathophysiologic approach. McGRAW-HILL. — 2005; 1705.
9. Garsia Puig J., Ruilope L. Uric acid as a cardiovascular risk factor in arterial hypertension. //J. Hyperttens. 1999; 17; 869— 872.
10. Fang J., Alderman M. Serum uric acid and cardiovascular mortality. //The NHANES 1 Epidemiologic follow-up Study. 1971—1992 — JAMA. 2000; 283; 2404—2410.
Читайте также:
