Золедроновая кислота при остеопорозе инструкция по применению

Химическое название

Также вещество входит в состав препаратов в виде динатриевой или тринатриевой соли.

Химические свойства

Золедронат – вещество, которое оказывает избирательный эффект на процессы метаболизма костной ткани. Золедроновая кислота была зарегистрирована швейцарской компанией Novartis. Средство обладает способностью подавлять активность остеокластов и широко используется при лечении остеопороза. Также лекарства на основе данного соединения обладают прямым противоопухолевым свойством.

Вещество представляет собой мелкие белые кристаллы (порошок). Оно хорошо растворимо в 0,1 растворе гидроксида натрия, но плохо растворяется в воде и р-ре соляной кислоты. Средство практически нерастворимо в органических р-лях. Молекулярная масса соединения = 272,09 грамм на моль.

Также широкое распространение получил радиофармацевтический препарат 99mTc-золедроновая кислота, который используют при диагностике патологий костной ткани. С препаратом производят остеосцинтиграфию, выявляют литические метастазы и различные поражения скелета неонкогенной природы.

Фармакологическое действие

Лекарство ингибирует костную резорбцию.

Фармакодинамика и фармакокинетика

Механизм действия препарата еще до конца не выяснен, однако в ходе проведения клинических и лабораторных исследований удалось выявить ряд факторов, которые положительно влияют на костный метаболизм. Вне живого организма (in vitro) вещество угнетает активность и индуцирует апоптоз остеокластов. Под действие лекарства происходит блокировка процессов резорбции хрящевой и костной ткани. Также снижает активность остеокластов и из костной ткани активно высвобождается кальций (чаще всего процесс индуцирован опухолевыми клетками).

При проведении клинических исследований препарата на пациентах с гиперкальциемией, вызванной злокачественными опухолями было доказано, что данное вещество уже после однократного введения значительно снижает уровень фосфора и кальция в крови. Процесс сопровождается повышением интенсивности выведения фосфора и кальция с мочой.

Доказано, что при наличии злокачественных опухолей в организме и костных метастазах основным механизмом развития гиперкальциемии является гиперактивация клеток-остеокластов. В результате чего повышается костная резорбция, в крови значительно повышается уровень кальция. Эти процессы индуцируют полиурию, нарушения в процессах пищеварения, дегидратацию, снижение скорости клубочковой фильтрации в почках (еще больше повышает уровень Ca). Поэтому нельзя пренебрегать подавлением костной резорбции при лечении пациентов, страдающих от гиперкальциемии, возникшей из-за развития злокачественных новообразований.

В ходе проведения двух идентичных, двойных, рандомизированных слепых исследований с участием 185 пациентов с гиперкальциемией было доказано, что внутривенное введение 4 мг Золедроновой кислоты в течение 5 минут опасно. Большая скорость проведения инфузии повышает вероятность возникновения почечной недостаточности и заболеваний печени. Однако при снижении скорости до 4 мг за 15 минут частота развития нежелательных реакций уменьшалась.

Спустя 10 дней после начала лечения золедронатом у 88% подопытных нормализовался уровень кальция в крови. Также было показано, что достаточно использовать дозировку 4 мг в день. Введение 8 мг не повышало эффективности лечения, однако приводило к развитию нефротоксических и гепатотоксических эффектов.

У пациентов, чей организм хорошо отреагировал на лечение, время до возникновения рецидива составляло 30 суток, продолжительность полного ответа организма – 32 дня.

При исследовании пациентов с обильными опухолями и костными метастазами (рак груди, множественная миелома, рак простаты, прочие солидные опухоли) лекарство вводили в дозировке 4 мг в день, в течение 9, 12 или 15 месяцев, в зависимости от вида опухоли. В среднем происходило снижение вероятности развития негативных событий ассоциированных с костной системой (переломы, болевой синдром) с 44 до 33%.

Не изучалась безопасность и эффективность использования данного вещества при лечении других видов гиперкальциемии.

Лекарство в терапевтических дозировках при проведении опытов на мышах и крысах не оказывало канцерогенного или мутагенного влияния на организм животных.

Прием препарата у животных вызвал снижение фертильности, увеличение числа предимплантационных потерь, ингибирование овуляции. Также лекарство оказывало негативное влияние на течение беременности, выживаемость потомства, развивались пороки развития скелета, значительно повысился показатель материнской смертности.

При проведении внутривенной инфузии максимальная концентрация лекарства в крови достигается уже к концу процедуры. Затем происходит трехфазное снижение концентрации Золедроновой кислоты в плазме крови. AUC вещества прямо-пропорциональна дозировке при диапазоне от 2 до 16 мг.

Лекарство плохо связывается с белками крови, не более, чем на 22%. Данное соединение не ингибирует систему цитохрома Р450, не метаболизируется. Менее 3% введенного вещества выводится из организма с калом, остальное – с мочой. Некоторое количество препарата связывается с костной тканью. Период полувыведения составляет около суток. Через 48 часов после внутривенной инфузии в крови можно обнаружить следовые количества средства.

При увеличении времени процедуры введения 4 мг препарата с 5 до 15 мг наблюдается снижение плазменной концентрации приблизительно на 34%, AUC при этом повышается на 10%.

Показания к применению

Препараты Золедроновой кислоты назначают:

• в рамках проведения комплексной терапии при остеолитических, смешанных, остеобластических костных метастазах солидных опухолей;
• пациентам с остеолитическими очагами при множественной миеломе;
• пригиперкальциемии, ассоциированной с ростом злокачественных новообразований.

Противопоказания

Препарат нельзя использовать:

• при аллергии на его компоненты, действующее вещество или другие бифосфонаты;
• беременным и кормящим женщинам.

Необходимо соблюдать осторожность:

• при серьезных нарушениях в работе почек (недостаточно исследований);
• пациентам с печеночной недостаточностью;
• при аспиринчувствительной астме.

Побочные действия

Побочные эффекты, возникающие следствие внутривенного введения вещества, чаще всего незначительны.

При гиперкальциемии, вызванной злокачественными новообразованиями, наблюдаются:

• лихорадка,озноб, артралгия,миалгия, болезненные ощущения в костях;
• тошнота, дискомфорт в эпигастральной области, рвота;
• покраснение, гиперемия и припухлость в месте инъекции;
• гипокальциемия, зуд и сыпь на коже;
• боли в груди, гипомагниемия, аллергический конъюнктивит;
• повышение уровня креатинина в сыворотке крови, гипофосфатемия.

В большинстве случаев для устранения побочных реакций не требуется какого либо специфического лечения, симптомы проходят через 1-2 суток самостоятельно.

• спутанность сознания, нарушение режима сна, возбуждение и тревожность;
• артериальная гипотензия, анемия, одышка, анорексия;
• кашель, запор, понос, боли в животе;
• различные инфекции мочевыводящих путей;
• кандидозы и микозы, развитие опухоли.

У пациентов с множественной миеломой и костными метастазами солидных опухолей наблюдались:

• головокружение, парестезии, головные боли, гиперстезии, депрессия, бессонница, тревожность;
• нейтропения, инфекционно-воспалительные заболевания верхних дыхательных путей, одышка;
• анемия, кашель, тошнота и рвота, снижение аппетита;
• боли в спине, костях и мышцах;
• дерматит, выпадение волос, повышение температуры тела, повышенная утомляемость;
• слабость, озноб, отечность рук и ног, снижение веса;
• прогрессирование опухоли, дегидратация, инфекции мочевыводящих путей;
• повышение уровня креатинина в сыворотке крови,гипокальциемия, гипер- или гипомагниемия,гипофосфатемия;
• почечная недостаточность.

Во время постмаркетинговых исследований было обнаружено, что применение Золедроновой кислоты может вызвать:

• остеонекроз челюсти (при экстракции зуба или других стоматологических инвазивных процедурах);
• сильные костно-мышечные боли, проводящие к потере трудоспособности;
• увеит, эписклерит, ирит, орбитальный отек, склерит,конъюнктивит(иногда устранить заболевания помогали местные стероиды);
• редко – ангионевротический отек, бронхоспазм, анафилактический шок;
• тремор, нарушение вкусовых ощущений, гиперестезии;
• ухудшение зрения, сухость слизистых оболочек ротовой полости;
• повышение судорожной активности, брадикардию, обмороки, снижение или повышение АД;
• гиперкалиемию,гипернатриемию;
• гематурию, протеинурию;
• затяжной гриппоподобный синдром (более месяца);
• синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Золедроновая кислота, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Препарат вводят медленно, внутривенно, капельно. Продолжительность инфузии составляет не менее 15 минут.

Частота введения раствора зависит от показаний, назначенной врачом схемы лечения и его эффективности. Как правило, используют от 4 до 8 мг действующего вещества за одну инфузию.

Для устранения гиперкальциемии при злокачественных опухолях назначают одну внутривенную инфузию 4 мг средства в течение 15 и более минут. Повторно использовать препарат можно строго по рекомендации врача, не менее, чем через одну неделю после первой инфузии.

Во время лечения необходимо обеспечить нормальную гидратацию, показано введение солевых растворов. Диурез должен оставаться на уровне 2 литра в сутки.

При множественной миеломе и костных метастазах солидных опухолей назначают по 4 мг препарата, внутривенно, медленно. Процедуру рекомендуется повторять каждые 3-4 недели. Курс лечения – до года, по показаниям.

Дополнительно пациентам необходимо принимать поливитамины, витамин D (400 МЕ в день) и кальций (0,5 грамма в сутки).

Передозировка

Случаев острой передозировки Золедроновой кислотой не зарегистрировано, даже при приеме 32 мг препарата в течение 5 минут.

При постоянном приеме больших доз могут проявиться: гипофосфатемия, гипокальциемия, гипомагниемия. В качестве лечения внутривенно вводят глюконат кальция, сульфат магния и фосфат калия или натрия, устраняют неприятные симптомы.

Взаимодействие

Прием аминогликозидов и бисфосфонатов может привести к стойкому и длительному снижению уровня кальция в сыворотке крови.

С осторожностью следует сочетать препарат с нефротоксическими лекарствами, это повышает нагрузку на почки.

Условия продажи

Необходимо иметь рецепт.

Условия хранения

Раствор для инъекций хранят в прохладном месте, в оригинальной упаковке, вдали от детей.

После вскрытия лекарство можно держать при температуре от 2 до 8 градусов Цельсия в течение суток.

Срок годности

Особые указания

Перед каждой новой инъекцией Золедроновой кислоты необходимо определять уровень сывороточного креатинина. Если у пациентов с метастазами в костях возникла почечная недостаточность, но препарат использовать нельзя.

Во время лечения необходимо производить мониторинг уровня фосфора, креатинина, кальция, магния, гематокрита и гемоглобина.

Перед началом лечения пациентов с гиперкальциемией, возникшей следствие злокачественной опухоли, необходимо произвести дегидратацию. С особой осторожностью применяют петлевые диуретики.

Детям

Существует недостаточное количество данных о безопасности и эффективности проведения терапии средством у детей. В связи с тем, что в процессе лечения происходит длительное депонирование в костной ткани, назначать данное вещество лицам, до 18 лет не рекомендуется. Проведение терапии возможно по рекомендации врача, если потенциальная польза превышает риск для ребенка.

Пожилым

При проведении клинических исследований не было выявлено каких-либо различий в эффективности и частоте проявления побочных эффектов у молодых лиц и пациентов, старше 65 лет. Однако, следует учитывать, что с возрастом ухудшается состояние почек, и во время лечения пожилых пациентов необходимо периодически производить мониторинг их работы.

При беременности и лактации

В связи с тем, что исследований безопасности использования препарата у беременных женщин не проводились, лечение Золедроновой кислотой во время беременности не осуществляется. Также, если на фоне проведения терапии женщина забеременела, то ее необходимо информировать о возможных пороках развития плода. Во время лечения необходимо использовать надежные методы контрацепции. Грудное вскармливание рекомендуется прекратить.

Вопросы здоровья, в том числе и связанные с лечением серьезных заболеваний, являются одними из самых актуальных сегодня во всем мире. Сегодня тысячи ученых озабочены проблемой поиска эффективных средств от онкологических и других заболеваний, и, к счастью, были открыты некоторые препараты, дающие хороший результат. Среди них можно отметить золедроновую кислоту.

1. Золедроновая кислота: что это и где применяется?

Это вещество представляет собой кристаллический порошок белого цвета, из которого изготовляется раствор для инъекций. В одной заводской упаковке – флаконе – содержится 4 миллиграмма безводной золедроновой кислоты.

Это очень эффективное средство, которое может помочь при самых разных заболеваниях, но самолечение во всех случаях противопоказано. Принимать препарат нужно только под наблюдением лечащего врача.

Данное лекарство имеет особое свойство – при его использовании костная ткань перестает разрушаться. Таким образом, золедроновая кислота была причислена к высокоэффективным бисфосфонатам, то есть средствам, действие которых направлено на то, чтобы сохранить костную ткань и не допустить ее разрушение. Прием препарата помогает снизить риск перелома, что очень важно при таких заболеваниях, как острый остеопороз и другие патологии костей, включая онкологию.

Хотя бисфосфонаты уже достаточно давно и широко применяются в медицине для лечения заболеваний костных тканей, до сих пор до конца неизвестно, каким именно образом они воздействуют на молекулы костей, но это влияние, несомненно, положительно. Замедление и полное прекращение разложения костей – это важный эффект при многих заболеваниях. При онкологии, когда метастазирование затрагивает костную ткань, такое средство, как золедроновая кислота, эффективно и потому часто используется. Его положительный эффект также связан со снижением болевого синдрома, что очень актуально при любых видах рака, в том числе миеломы и раке молочной железы.

2. Золедроновая кислота в онкологии – реально ли выздоровление?

Практика применения золедроновой кислоты в терапевтических целях при онкологических диагнозах показывает несомненно отличные результаты. Использование лекарственных препаратов может использоваться как основное лечение, так и вспомогательное на этапе восстановления после химиотерапии.

Бисфосфонаты могут остановить развитие и распространение раковых клеток, а также действуют как сдерживающий фактор в процессах костных разрушений. Это очень важно при лечении заболеваний скелета и костей, а также онкологических болезней, при которых метастазирование затронуло костные ткани. Особенно хорошо проявляется лечебный эффект на ранних стадиях онкозаболеваний.

3. Способ применения и воздействие на организм

Золедроновая кислота вводится в организм инъекционном способом, после чего менее половины вещества (40%) выводится через почки в изначальном виде, а остальные 60% оказывают лечебное воздействие на ткани костей и впоследствии медленно выводятся из организма вне зависимости от дозы.

Никакого вреда препарат на здоровье не оказывает, также не было выявлено ни единого признака, что активное вещество негативно воздействует на естественные процессы в костных тканях, а также на характеристики костей скелета.

В любом случае применение этого лекарства должно строго соответствовать инструкции к нему. При таком заболевании, как миелома, и при онкозаболеваниях, при которых успели развиться костные метастазы, врачи назначают внутривенное введение данного препарата в дозировке, составляющей 4 мг. Время введения – 15 минут, и оно не должно быть меньше, иначе может быть вызвана почечная недостаточность.

Курс лечения длится от трех до четырех недель. При прочих видах рака продолжительность терапии может быть другой. Например, при диагнозе миелома либо рак груди принимать золедроновую кислоту нужно в течение года, при раке простаты – год и четыре месяца. Некоторые другие виды опухолей подлежат лечению этим лекарственным средством в виде курса продолжительностью 9 месяцев. Параллельно с этой терапией необходимо принимать препараты кальция.

В случаях, когда выявляется гиперкальциемия, дозировка лекарства не изменяется, но повторно его можно использовать лишь с промежутком в одну неделю. Это делается с целью, чтобы клинический эффект оказался наиболее полным. При этом показано употреблении петлевых диуретиков.

4. Золедроновая кислота в онкологии: отзывы пациентов

Применение данного препарата сопряжено с возможностью некоторых негативных проявлений, и потому не во всех случаях рака или остеопороза его назначают. Большинство пациентов с диагнозами онкологической направленности, которым были прописаны аналоги золедроновой кислоты, отмечают явный положительный эффект от лечения, тем более, если перед этим была использована химиотерапия. При этом чаще всего единственный минус, который упоминают больные, связан с высокой ценой лекарственного средства – одна доза стоит порядка пяти тысяч рублей.

Некоторые опасаются использовать такой метод лечения из-за возможных негативных последствий, которые часто в слухах бывают преувеличенными.

5. Противопоказания, побочные действия

Как и любое лекарство, золедроновая кислота может вызвать нежелательные побочные эффекты, а также имеет ряд противопоказаний. К последним может быть отнесена гиперчувствительность к входящим состав препарата компонентам, а также печеночная, почечная недостаточность и аспириночувствительная астма.

При гиперкальциемии побочные эффекты могут проявляться в виде лихорадки, болевых ощущениях в мышцах, суставах, костях, груди, рвоте, тошноте, кожном зуде и сыпи, бессоннице, повышенном уровне тревожности, нервном возбуждении, нарушениях стула (запор, диарея), одышке, кашле, кроме того, обостряются инфекционные заболевания мочеполовой сферы.

При лечении онкологических заболеваний с метастазами побочное действие может быть как проявления депрессивных состояний, мигрени, повышенной тревожности, обострения инфекционных заболеваний мочеполовых органов и дыхательной системы. Также снижается аппетит и вес, наблюдаются костные боли, в том числе спине, организм обезвоживается, больной быстро утомляется, чувствует мышечную слабость, у него кружится голова. Очень часто отекают ноги, повышается температура. В некоторых случаях злокачественные опухоли начинают прогрессировать.

Использовать данное лекарство необходимо лишь под врачебным наблюдением, в том числе и во избежание передозировки.

Обязательно посмотрите интересное видео про Рак и как нас обманывают

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: остеопороз, дженерики, золедроновая кислота, Резокластин

Остеопороз (ОП) считается одним из самых распространенных хронических заболеваний костно-мышечной системы, поражающим как женщин, так и мужчин старшего возраста.

Эпидемиология остеопороза

Эпидемиологические исследования, проведенные в различных странах и регионах, свидетельствуют о высокой заболеваемости ОП. Реальную картину распространенности ОП в популяции удалось установить благодаря внедрению в клиническую практику денситометрии.

Так, в США около 55% лиц старше 50 лет имеют низкие показатели минеральной плотности костной ткани (МПК). При этом согласно прогнозу количество больных ОП к 2020 г. вырастет примерно в 1,5 раза [1], что обусловлено старением населения.

ОП в России выявляется в среднем у 30,5–33,1% женщин и у 22,8–24,1% мужчин старше 50 лет, что составляет более 10 млн человек [2].

Эпидемиология остеопоротических переломов

Низкоэнергетические переломы рассматриваются не только как основное проявление ОП, но и как его осложнение.

Частота переломов в популяции достаточно хорошо изучена. Крупное эпидемиологическое исследование EVOS ( European Vertebral Osteoporosis Study ) показало, что распространенность вертебральных переломов среди жителей Европы составляет 11,5% у женщин в возрасте 50–54 лет и достигает 34,8% в возрастной категории 75–79 лет [3]. Установлено, что частота вертебральных переломов у мужчин и женщин в возрасте 65–69 лет примерно одинаковая – 12–13%. Однако среди лиц более старшего возраста таковые преобладали у женщин. Этот факт может быть обусловлен более высокой продолжительностью жизни женщин по сравнению с мужчинами.

По данным литературы, около 40% женщин в возрасте старше 50 лет в будущем будут иметь хотя бы один вертебральный перелом [4]. При этом потенциальный риск перелома бедра у женщин старше 50 лет составляет 17,5%, а перелома костей предплечья – 16%. Среди мужчин расчетные показатели составили 6 и 2,5% соответственно.

Анализ эпидемиологических исследований свидетельствует о том, что частота вертебральных переломов зависит не только от пола и возраста, но и этнической принадлежности и места проживания. Так, распространенность позвоночных переломов выше у белых американцев, немцев, шведов. Самая низкая частота переломов отмечена среди финнов и испанцев.

Единственное проспективное популяционное исследование, проведенное в России, показало, что частота новых случаев вертебральных переломов в год составляет 5,9% у мужчин и 9,9% у женщин 50 лет и старше [5].

Факторы риска снижения МПК

Факторы риска снижения МПК представлены в таблице. Именно на основании выявления факторов риска ОП следует направлять пациентов на денситометрию. Необходимо отметить, что МПК в отсутствие низкоэнергетических переломов в анамнезе является лучшим предиктором переломов.

Факторы риска переломов

Низкая МПК не единственный фактор риска переломов. В настоящее время для расчета абсолютного риска переломов во многих странах принята модель FRAX, позволяющая оценить вероятность развития переломов (перелома бедра и всех основных остеопоротических переломов) в течение последующих десяти лет жизни.

Стратегия лечения

Учитывая высокую медико-социальную значимость ОП, несколько десятков лет назад стали разрабатывать лекарственные методы лечения, направленные на укрепление костной ткани и повышение ее качества.

Опыт клинического применения антиостеопоротических лекарственных средств антирезорбтивного (антикатаболического) или анаболического действия позволяет утверждать, что ОП – курабельное заболевание. Это означает, что в подавляющем большинстве случаев на фоне применения антиостеопоротических препаратов наблюдается увеличение МПК. Повышение МПК ассоциируется со снижением риска переломов.

Однако переносить результаты, полученные в ходе клинических исследований, на практику достаточно сложно: снижение риска переломов не всегда приводит к достижению основной цели лечения – отсутствию переломов. Снижение относительного риска остеопоротических переломов не тождественно излечению или выздоровлению.

В то же время благодаря арсеналу доступных методов лечения ОП в большинстве случаев удается достичь значений МПК, соответствующих возрастной норме. Иными словами, Z-критерий, указывающий на разницу между значением МПК у конкретного пациента и возрастным референтным показателем, стремится к нулю (в стандартном отклонении) или к 100%.

Одним из первых методов лечения ОП стала заместительная гормональная терапия (ЗГТ) эстрогенами. Крупномасштабные исследования подтвердили эффективность такого подхода: в первые несколько лет происходило повышение МПК. Получены также данные о снижении относительного риска переломов позвоночника и некоторых периферических переломов, включая перелом бедра [6]. Однако после прекращения терапии эстрогенами МПК вновь снижалась. Кроме того, продолжительность ЗГТ имеет возрастные ограничения.

Необходимо отметить, что эффективность ЗГТ доказать достаточно сложно, поскольку пик остеопоротических переломов приходится на 65–75 лет, когда ЗГТ уже не применяется.

Существуют также опасения в отношении использования эстрогенов из-за повышения риска развития некоторых онкологических заболеваний у женщин (инвазивный рак молочной железы, рак яичников).

Поскольку в ранний период менопаузы значительно ускоряется костная резорбция, осуществлялся поиск лекарственных средств, способных ее затормозить. В конце 1960-х гг. появился первый специфический препарат для лечения остеопороза – кальцитонин лосося. Однако впоследствии выяснилось, что он уступает по эффективности новому классу препаратов – бисфосфонатам.

На фармацевтический рынок для лечения ОП были одновременно выведены два препарата: алендронат и ризедронат. Ранее бисфосфонаты применялись при метастазах в кость и миеломной болезни.

Преимущества бисфосфонатов оказались неоспоримы. Во-первых, клинические исследования подтвердили их высокую эффективность. Результаты многочисленных метаанализов, систематических обзоров, рандомизированных клинических исследований свидетельствовали о том, что длительное применение антиостеопоротических препаратов у пациентов с диагнозом ОП приводит к снижению риска переломов проксимального отдела бедренной кости в среднем на 30–40%, вертебральных переломов – на 40–75%, основных остеопоротических переломов – на 20–30%. Относительный риск переломов снижался достаточно быстро. Уже через год от начала терапии достоверно уменьшался риск компрессионных переломов позвонков. К третьему году непрерывного использования антиостеопоротических препаратов достоверно снижался риск переломов бедра и других невертебральных переломов. Во-вторых, пероральные бисфосфонаты обладали хорошей переносимостью. Частота нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта была низкой. В-третьих, удобство применения (один раз в неделю) способствовало сохранению высокой приверженности пациентов лечению. В-четвертых, стоимость лечения ОП бисфосфонатами оказалась невысокой, особенно в последние два десятилетия, когда на фармацевтическом рынке появились дженерики алендроната и ризедроната.

Трудности в лечении постменопаузального ОП появились тогда, когда была зафиксирована плохая переносимость пероральных бисфосфонатов. На фоне проводимой терапии на первый план вышли такие нежелательные явления, как эзофагит и гастрит, сопровождающиеся болями в эпигастральной области, изжогой, горечью во рту, эндоскопически проявляющиеся дефектом слизистой оболочки пищевода и желудка. Для их предотвращения были синтезированы бисфосфонаты для парентерального (внутривенного) введения.

Золедроновая кислота

В 2007 г. опубликованы результаты большого по своей статистической мощности международного многоцентрового рандомизированного плацебоконтроли­руемого двойного слепого исследования HORIZON-PFT ( Health Outcomes and Reduced Incidence with Zoledronic Acid Once Yearly – Pi ­ votal Fracture Trial ) [7]. Пациентки с ОП были рандомизированы на две группы: одна группа получала внутривенно золедроновую кислоту в дозе 5 мг, которая вводилась в течение 15 минут (день 0, месяц 12 и 24), вторая группа получала плацебо. Обе группы дополнительно получали терапию кальцием (1000–1500 мг/день в пересчете на элементарный кальций) и нативными формами витамина D 3 (400–1200 МЕ/день). Больные наблюдались в течение трех лет.

В исследование включались женщины в возрасте 65–89 лет, у которых МПК шейки бедренной кости составила -2,5 стандартного отклонения по Т-критерию при наличии или отсутствии компрессионных переломов, установленных с помощью рентгеноморфометрии, или ≤ -1,5 стандартного отклонения при наличии двух компрессионных переломов легкой степени или одного средней степени тяжести.

Пациентки были разделены на две страты. В первую вошли те, кто не получал специфической антиостеопоротической терапии до рандомизации, во вторую – принимавшие ранее антиостеопоротические препараты (ЗГТ, селективные модуляторы эстрогеновых рецепторов, кальцитонин лосося). Критериями исключения служили выявленная в период скрининга гипо- или гиперкальциемия, а также низкая скорость клубочковой фильтрации ( 2 ) или протеинурия. Основная конечная точка – новые вертебральные переломы в первой страте и переломы проксимального отдела бедренной кости в обеих стратах. Вторичные конечные точки – любые невертебральные переломы, клинические вертебральные переломы. Кроме того, изменение МПК в шейке бедра и поясничном отделе позвоночника, а также изменения маркеров костного обмена (сывороточного С-телопептида коллагена 1-го типа, костно-специфичной щелочной фосфатазы и N-терминального пропептида коллагена 1-го типа).

Три инфузии золедроновой кислоты в дозе 5 мг способствовали снижению риска всех основных остеопоротических переломов, включая вертебральные и переломы шейки бедра. Относительный риск вертебральных переломов уменьшился на 70% (рис. 1), что оказалось значительно выше по сравнению с бисфосфонатами, которые принимались внутрь (от 40 до 59%). Достоверно уменьшалась частота переломов шейки бедра – относительный риск через три года снизился на 41% (рис. 2). Отмечено также сокращение риска всех невертебральных переломов, клинических переломов, включая клинические вертебральные переломы, – на 25, 33 и 77% соответственно (р вертебральных переломов был более выраженным среди женщин более молодого возраста.

Следующий этап клинических исследований был посвящен доказательству эффективности золедроновой кислоты для лечения ОП у мужчин [8], глюкокортикостероидного ОП [9]. Результаты, полученные в ходе сравнительных клинических исследований (с другими пероральными бисфосфонатами), позволили авторам утверждать, что эффект золедроновой кислоты на показатели МПК и маркеры костного обмена был не хуже, чем эффект алендроната и ризедроната соответственно. Продолжительность наблюдения за пациентами в сравнительных исследованиях, как правило, ограничивается одним или двумя годами, при этом не ставится задача доказать антипереломный эффект используемого лекарственного средства.

Возможность использования ибандроната (внутривенное введение) при постменопаузальном ОП оценивалась в клиническом исследовании DIVA ( Dosing IntraVenous Administration ) . Авторы доказали сопоставимость влияния ибандроната на МПК и костные маркеры при различных режимах внутривенного введения (2 мг каждые два месяца или 3 мг каждые три месяца) по сравнению с ежедневным пероральным приемом 2,5 мг [10]. Через два года лечения в группе, получавшей 3 мг ибандроната внутривенно, прирост МПК в позвоночнике составил 6,3%, в группе, получавшей ибандронат перорально, только 4,8% (р

В результате бисфосфонаты для внутривенного введения стали использоваться наравне с пероральными бисфосфонатами. Основным показанием для назначения первых является плохая переносимость вторых. Желание пациента получать внутривенные формы дискретно (один раз в год для золедроновой кислоты и один раз в квартал для ибандроновой кислоты) может считаться относительным показа­нием.

Основные результаты исследования опубликованы в 2014 г. Авторы показали, что Резокластин ФС обладает антирезорбтивным эффектом: снижение маркера костной резорбции С-телопептида коллагена 1-го типа на 79% через три месяца после первой инфузии. Отмечен прирост МПК в позвоночнике на 3,4% через год и на 5,7% через два года наблюдения после повторной инфузии, в шейке бедра – на 1,6 и 2,5% соответственно [11].

Внутривенные формы бисфосфонатов стали широко использоваться при лечении ОП различного генеза. Появление отечественного препарата золедроновой кислоты (Резокластин ФС 5 мг) повысило доступность терапии при сохранении ее эффективности.