Тофацитиниб при ревматоидном артрите

Подбор лекарственных препаратов для пациентов с ревматическими заболеваниями основывается на результатах диагностики, позволяющей установить степень поражения тканей и возможные противопоказания. Врачи-ревматологи отдают предпочтение средствам, обладающим высокой эффективностью и не оказывающим серьезную нагрузку на организм. Тофацитиниб, инструкция по применению которого содержит подробный перечень возможных побочных эффектов, позволяет остановить патологический процесс.

Пациенты, у которых диагностированы ревматические заболевания или появляются признаки их развития, могут получить качественную медицинскую помощь в Москве, обратившись в клинику терапии Юсуповской больницы. Опытные специалисты не только составляют для пациентов индивидуальные программы терапии, но и на протяжении всего лечения консультируют больного.

Состав препарата

Тофацитиниб относится к группе иммунодепрессантов, данные препараты блокируют механизмы иммунной системы, вызывающие нежелательные реакции. Так, при некоторых заболеваниях, в частности при ревматоидном артрите, в результате аутоиммунных процессов вырабатываются специфические вещества, вызывающие повреждения и гибель клеток организма.

Активным веществом препарата является одноименное вещество – тофацитиниб. Лекарственное средство выпускается в форме таблеток по 5 и 10 мг. Основными показаниями для назначения тофацитиниба являются:

• ревматоидный артрит умеренной или средней степени, лечение которого нестероидными противовоспалительными средствами не позволило достичь положительного эффекта;
• псориатический артрит у взрослых;
• умеренно выраженный язвенный колит.

Специалисты, работающие в Юсуповской больнице, ежедневно помогают пациентам с симптомами данных заболеваний. Сочетание в плане лечения различных терапевтических мероприятий направлено на всестороннее решение проблемы. Поэтому при лечении ревматических заболеваний специалисты не ограничиваются медикаментозной терапией.

Инструкция по применению

Тофацитиниб, инструкция по применению которого указывает на отсутствие зависимости между временем приема пищи и препарата, может назначаться только квалифицированным специалистам. Включению в план терапии лекарственного средства предшествует комплексная диагностика, позволяющая выявить состояние организма, наличие противопоказаний, а также использование базисных средств.

Пациентам рекомендовано принимать тофацитиниб вовнутрь 2 раза в сутки по 5 мг. По назначению лечащего врача суточная дозировка лекарственного препарата может увеличиваться до 20 мг, что составляет по 10 мг 2 раза в сутки. Корректировки дозировки и отмена терапии осуществляются при ухудшении лабораторных показателей, а также возникновении патологических состояний.

Пациенты Юсуповской больницы могут обратиться для консультации к специалисту в удобное время. Опытные врачи-ревматологи выстраивают взаимодействие с пациентом таким образом, чтобы он получал максимально подробную и достоверную информацию об особенностях заболевания, характере его течения, объеме лечебных мероприятий и возможных последствиях.

Противопоказания к применению

Тофацитиниб является эффективным средством для лечения некоторых аутоиммунных заболеваний. Однако самостоятельное использование препарата недопустимо, так как список противопоказаний обширен:

• чувствительность к активному веществу;
• инфицирование больного вирусами гепатита В или С;
• заболевания почек;
• использование живых вакцин и сильных иммунодепрессантов;
• инфекционные процессы в организме;
• беременность и период вскармливания ребенка;
• детский и подростковый возраст.

Для лечения ревматических заболеваний тофацитиниб назначается пациентам с осторожностью при повышенном риске перфорации органов желудочно-кишечного тракта. Кроме этого, ограничение для приема лекарственного средства является пожилой возраст, так как рис развития инфекционных процессов крайне высок.

Если пациенту назначается тофацитиниб, инструкция и цена препарата озвучиваются специалистом. При обращении в Юсуповскую больницу пациент всегда узнает стоимость лечения до начала терапевтических мероприятий.

Цена препарата и отзывы

Высокоэффективные лекарственные препараты зачастую имеют высокую стоимость. Таблетки тофацитиниб в аптеках Москвы возможно приобрести в среднем за 50000 рублей. Тофацитиниб, цена которого зависит от дозировки, продается только по рецепту врача.

У людей, которым назначен данный препарат, возникают трудности связанные с его отсутствием в аптечных сетях. Специалисты Юсуповской больницы осуществляют информационное сопровождение клиентов, что позволяет сделать пребывание пациентов наиболее комфортным.

Лечение в Москве ревматических заболеваний

Развитие ревматических болезней связанно с нарушениями в работе иммунной системы, в результате чего происходит поражении соединительной ткани и сосудов. Врачи-ревматологи клиники терапии Юсуповской больницы проводят лечение и активно изучают современные методы и средства терапии.

Высокотехнологичные методы диагностики и европейское оборудование позволяют выявлять патологические процессы у пациентов Юсуповской больницы на ранней стадии. Кроме этого, обследование проходит в комфортных условиях, так как для посещения специалиста не нужно длительное ожидание в очереди.

Оказание медицинских услуг высокого качества при лечении ревматических заболеваний возможно за счет комплексного похода: включение в план лечения медикаментозной терапии, физиотерапевтических процедур, лечебной физкультуры, массажей и других мероприятий. Тофацитиниб в качестве одного из компонентов лекарственной терапии в большинстве случаев используется тогда, когда базисные противовоспалительные средства не позволили достичь положительного эффекта.

Специалисты Юсуповской больницы внимательно относятся к каждому пациенту, поэтому учитывают их пожелания и возможные реакции на прием тофацитиниба. Пациенты, при лечении которых использовался данный лекарственный препарат, отмечают положительное его действие на основное заболевание и улучшение состояния, кроме этого, информация об эффективности лекарственного средства подтверждена многочисленными исследованиями.

Однако в ряде случаев препарат может вызывать побочные эффекты, проявляющиеся в виде головной боли, повышении давления, расстройств желудка. При обращении пациентов с данными жалобами осуществляется корректировка плана лечения, возможна отмена тофацитиниба.

В Юсуповской больнице Вы можете получить не только качественное лечение ревматологических заболеваний, но и пройти комплексную диагностику, посетить занятия лечебной физкультурой или физиотерапевтические процедуры. Для получения подробной информации о медицинских услугах, предоставляемых Юсуповской больницей или записи на прием к специалисту, свяжитесь с сотрудниками по телефону.

Что такое ревматоидный артрит и что такое биологические препараты?

Если у человека ревматоидный артрит (РА), его иммунная система, которая обычно борется с инфекцией, атакует выстилку своих же суставов. Из-за этого суставы опухают, становятся тугоподвижными (скованными) и болезненными. Если воспаление продолжается без лечения, оно может привести к повреждению суставов и даже инвалидности. Биологические препараты и тофацитиниб - это лекарства, которые работают, блокируя различные типы иммунных клеток в организме, которые вызывают отек и повреждения суставов у людей с РА.

Это обновление Кокрейновского обзора, впервые опубликованного в 2009 году. Мы разбили оригинальный обзор на четыре обзора на основе разных групп пациентов. Мы использовали испытания, проведенные до июня 2015 года о пользе и вреде биопрепаратов (абатацепт, адалимумаб, анакинра, цертолизумаб пэгол, этанерцепт, голимумаб, инфликсимаб, ритуксимаб и тоцилизумаб) и тофацитиниба у людей с РА, которым не помогло лечение метотрексатом или другими антиревматоидными препаратами, модифицирующими болезнь.

Этот обзор показал, что у людей с ревматоидным артритом:

Биопрепараты в комбинации с метотрексатом (MTX) или другими антиревматоидными препаратами, модифицирующими болезнь (DMARD):

- вероятно, уменьшают признаки и симптомы ревматоидного артрита (чувствительные или опухшие суставы), увеличивают работу суставов, шансы ремиссии РА (исчезновение симптомов) и замедляют прогрессию заболевания, наблюдаемую по рентгеновским снимкам. Однако, мы не уверены в том, насколько важна степень замедления прогрессии заболевания, наблюдаемой на рентгене. Мы понизили степень нашей уверенности в результатах из-за опасений по поводу несогласованости некоторых результатов.

- вероятно, немного увеличивают число серьезных побочных эффектов, хотя их немного.

Мы часто не имеем точной информации о побочных эффектах и осложнениях. Особенно это касается редких, но серьезных побочных эффектов. Из-за отсутствия данных, мы не имеем уверенности в понимании влияния биопрепаратов на риск возникновения рака и выбывания из исследования из-за побочных эффектов.

Наилучшая оценка того, что происходит с людьми, страдающими РА, которые принимают биологические препараты

ACR50 (число чувствительных или опухших суставов и другие аспекты, оцениваемые врачами и пациентами)

На двадцать четыре человека больше из 100 почувствовали улучшение симптомов их ревматоидного артрита, когда лечились с биопрепаратами + метотрексатом / антиревматоидными препаратами, модифицирующими болезнь (DMARD) (24% абсолютного улучшения).

Тридцать восемь человек из 100, которые принимали биологические препараты + метотрексат, почувствовали улучшение по сравнению с 14 из 100, находившихся на метотрексате / антиревматоидных препаратах, модифицирующих болезнь / плацебо.

Улучшение работы сустава было установлено с помощью опросника по оценке состояния здоровья (по шкале от 0 до 3, более низкий балл или большее снижение балла = лучшая работа сустава)

Люди, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, оценили улучшение работы своих суставов на 0,25 балла выше по шкале от 0 до 3 (-8% абсолютного улучшения).

Люди, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, оценили улучшение работы своих суставов на 0,39 баллов по шкале от 0 до 3.

Люди, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо оценили улучшение работы своих суставов на 0,14 баллов по шкале от 0 до 3.

На восемнадцать человек больше из 100 не испытывали никаких симптомов их ревматоидного артрита, если принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь (18% абсолютного улучшения).

Двадцать восемь пациентов из 100, которые принимали биологические препараты + метотрексат не испытывали никаких симптомов по сравнению с 10 людьми из 100, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо.

Прогрессия повреждения от болезни, как измерено рентгеновскими лучами (по шкале от 0 до 448)

Повреждение суставов у людей, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, было на 2,6 балла ниже (-0,58% абсолютного улучшения).

Повреждение суставов людей, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, плацебо, составило 3,7 балла.

Выбывание/отказ от лечения из-за неблагоприятных событий

На десять человек больше из 1000 людей, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, выбыли из исследования из-за побочных эффектов (больше отказа от лечения на 1%).

Пятьдесят пять пациентов из 1000, которые принимали биологические препараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь не испытывали никаких симптомов по сравнению с 45 людьми из 1000, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо.

Серьезные неблагоприятные события

На десять человек больше из 1000 людей, которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, имели серьезные неблагоприятные события (больше серьезных неблагоприятных событий на 1%).

Семьдесят восемь пациентов из 1000, которые принимали биологические препараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, имели серьезные неблагоприятные события по сравнению с 68 людьми из 1000, которые принимали метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо. Наиболее часто встречались инфекции.

У одинакового числа людей (14 из 1000), которые принимали биопрепараты + метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь, и у тех, кто принимал метотрексат / антиревматоидные препараты, модифицирующие болезнь / плацебо, был рак. Однако, мы осторожно относимся к этой оценке, поскольку в исследованиях было мало случаев рака.

Результаты исследования о тофацитинибе представлены в разделе результатов.

Фармакологическое действие

Селективный иммунодепрессант. Тофацитиниб представляет собой мощный, селективный ингибитор семейства янус-киназ, обладающий высокой селективностью в отношении прочих киназ генома человека. По результатам исследования киназ тофацитиниб ингибирует янус-киназы 1, 2, 3 и в меньшей степени - тирозин-киназу-2. В тех клетках, где янус-киназы передают сигнал парами, тофацитиниб предпочтительно ингибирует передачу сигнала гетеродимерных рецепторов, связанных с янус-киназой-3 и/или янус-киназой-1, обладая функциональной селективностью в отношении рецепторов, которые передают сигналы через пары янус-киназы-2. Ингибирование янус-киназы-1 и янус-киназы-3 под действием тофацитиниба блокирует передачу сигнала посредством общих рецепторов, содержащих гамма-цепи, в отношении нескольких цитокинов, включая ИЛ-2, -4,-7,-9, -15 и -21. Эти цитокины выполняют интегрирующую роль в процессах активации лимфоцитов, их пролиферации, функционирования и торможения передачи сигнала, что приводит к модулированию разнообразных аспектов иммунного ответа. Кроме того, ингибирование янус-киназы-1 приводит к ослаблению передачи сигнала под действием дополнительных провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-6 и ИФН-γ. При более высокой экспозиции препарата ингибирование передачи сигнала янус-киназы-2 приводит к ингибированию передачи сигнала эритропоэтина.

Лечение тофацитинибом сопровождается дозозависимым снижением циркулирующих натуральных киллеров CD16/56+. Расчетное максимальное снижение достигается по прошествии около 8-10 недель после начала терапии. Описанные изменения обычно разрешаются спустя 2-6 недель после окончания терапии. Лечение тофацитинибом сопровождалось дозозависимым повышением количества В-клеток. Изменения количества циркулирующих Т-лимфоцитов и их субпопуляций были незначительными и непостоянными. Клиническое значение этих изменений неизвестно. Изменение общего сывороточного уровня IgG, М и А на протяжении 6-месячного периода лечения пациентов с ревматоидным артритом было небольшим, независимым от дозы и сходным с таковым при применении плацебо.

После лечения тофацитинибом пациентов с ревматоидным артритом отмечалось быстрое снижение сывороточного С-реактивного белка (С-РБ), что сохранялось на протяжении всего периода лечения. Изменения уровня С-РБ, отмеченные при лечении тофацитинибом, не проходили в течение 2 недель после отмены терапии, что свидетельствует о большей продолжительности фармакодинамической активности по сравнению с T 1/2 .

Фармакокинетика

Профиль фармакокинетики тофацитиниба характеризуется быстрым всасыванием (C max достигается в течение 0.5-1 ч), быстрым выведением (T 1/2 около 3 ч) и пропорциональным дозе увеличением системной экспозиции. C ss достигается в течение 24-48 ч с незначительным накоплением после приема 2 раза/сут.

Тофацитиниб хорошо всасывается, его биодоступность составляет 74%. Применение тофацитиниба с пищей, богатой жирами, не сопровождалось изменениями AUC, тогда как C max в плазме крови снижается на 32%. В клинических исследованиях тофацитиниб применяли вне зависимости от приема пищи.

Связывание тофацитиниба с белками плазмы крови составляет приблизительно 40%. Тофацитиниб преимущественно связывается с альбумином и не связывается с α 1 -кислым гликопротеином.

В равной степени распределяется между эритроцитами и плазмой крови.

Выведение тофацитиниба примерно на 70% осуществляется посредством метаболизма в печени и на 30 % - экскрецией почками в виде неизмененного тофацитиниба. Метаболизм тофацитиниба преимущественно опосредуется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP2C19. В исследовании меченного радиоактивным изотопом тофацитиниба, более 65% от общей циркулирующей радиоактивности приходилось на неизмененный тофацитиниб, а остальные 35% - на 8 метаболитов (каждый - менее 8% от общей радиоактивности). Фармакологическая активность связана с неметаболизированным тофацитинибом.

Показания активного вещества ТОФАЦИТИНИБ

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит
M05.3	Ревматоидный артрит с вовлечением других органов и систем

Режим дозирования

Внутрь вне зависимости от приема пищи.

Тофацитиниб можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с метотрексатом или другими небиологическими БПВП.

Рекомендованная доза составляет 5 мг 2 раза/сут. У некоторых пациентов может потребоваться увеличение дозы до 10 мг 2 раза/сут, в зависимости от клинического ответа на терапию.

Может потребоваться коррекция дозы или прекращение терапии в случае развития дозозависимых отклонений лабораторных показателей, включая нейтропению и анемию.

Не рекомендуется начинать терапию у пациентов с абсолютным числом нейтрофилов (АЧН) менее 1000/мкл и/или с уровнем гемоглобина менее 90 г/л.

У пациентов с тяжелым нарушением функции почек и/или печени, у пациентов, получающих мощные ингибиторы изофермента CYP3A4, у пациентов, получающих один или несколько сопутствующих препаратов, способных умеренно ингибировать изофермент CYP3A4 и активно ингибировать изофермент CYP2C19 (например, флуконазол), доза тофацитиниба не должна превышать 5 мг 2 раза/сут.

Побочное действие

Инфекции и паразитарные инвазии: очень часто - назофарингит; часто - пневмония, опоясывающий герпес, бронхит, грипп, синусит, инфекции мочевыводящих путей, фарингит; нечасто - сепсис, бактериальная пневмония, пневмококковая пневмония, пиелонефрит, воспаление подкожной жировой клетчатки, вирусный гастроэнтерит, вирусная инфекция, простой герпес; редко - туберкулез ЦНС, энцефалит, некротизирующий фасциит, криптококковый менингит, диссеминированный туберкулез, уросепсис, пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, стафилококковая бактериемия, туберкулез, бактериальный артрит, атипичная инфекция, вызванная микобактериями, инфекция, вызванная комплексом Mycobacterium avium, цитомегаловирусная инфекция, бактериемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боль в животе, рвота, гастрит, диарея, тошнота, диспепсия; нечасто - стеатоз печени.

Со стороны обмена веществ: часто - гиперлипидемия, дислипидемия; нечасто - дегидратация.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль, бессонница; нечасто - парестезия.

Со стороны костно-мышечной системы: часто - боль в мышцах и костях, артралгии; нечасто - тендинит, отек суставов, мышечное напряжение.

Со стороны системы гемостаза: часто - лейкопения, анемия; нечасто - нейтропения.

Со стороны дыхательной системы: часто - одышка, кашель; нечасто - застойные явления в придаточных пазухах носа.

Со стороны кожных покровов: часто - сыпь; нечасто - эритема, кожный зуд.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): нечасто - рак кожи, не связанный с меланомой.

Лабораторные и инструментальные показатели: часто - повышение активности ферментов печени, КФК, повышение концентрации ЛПНП, холестерина крови (в клинических исследованиях впервые отмечались после первого месяца терапии и в дальнейшем оставались стабильными), повышение массы тела; нечасто - повышение активности трансаминаз, повышение концентрации креатинина в плазме крови, повышение концентрации ГГТП, нарушение функциональных проб печени.

Прочие: часто - лихорадка, утомляемость, периферические отеки.

Противопоказания к применению

Тяжелое нарушение функции печени; инфицирование вирусами гепатита В и/или С (наличие серологических маркеров HBV и HCV инфекции); КК менее 40 мл/мин; одновременное применение живых вакцин; одновременное применение с биологическими препаратами, такими как, ингибиторы ФНО, антагонисты интерлейкинов (ИЛ-1R, ИЛ-6R), моноклональные анти-СD20 антитела, селективные ко-стимулирующие модуляторы, а также мощные иммунодепрессанты, такие как азатиоприн, циклоспорин и такролимус (во избежание усиления иммуносупрессии и риска развития инфекций); тяжелые инфекции, активные инфекции, включая локальные; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский и подростковый возраст до 18 лет; повышенная чувствительность к тофацитинибу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Особые указания

С осторожностью применять при повышенном риске перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе); у пациентов пожилого возраста в связи с высоким риском развития инфекционных заболеваний.

У пациентов с ревматоидным артритом, получающих иммуномодуляторы, включая биологические препараты и тофацитиниб отмечены серьезные, а иногда и смертельные инфекции, вызванные бактериальными, микобактериальными, грибковыми, вирусными или иными оппортунистическими возбудителями. Самые частые серьезные инфекции, отмеченные при применении тофацитиниба, включают пневмонию, воспаление подкожной клетчатки, опоясывающий герпес и инфекцию мочевых путей.

Из числа оппортунистических инфекций при применении тофацитиниба отмечены случаи развития туберкулеза и других микобактериальных инфекций, криптококкоза, кандидоза пищевода, опоясывающего лишая с поражением различных дерматозов, цитомегаловирусной инфекции, а также ВК-вирусной инфекции. У некоторых пациентов отмечали диссеминированные, заболевания, чаще всего при одновременном применении иммуномодуляторов - метотрексата или кортикостероидов, которые сами по себе и в дополнение к основному заболеванию ревматоидному артриту могут предрасполагать к развитию инфекций. Также возможно развитие и иных серьезных инфекций, которые не были зарегистрированы в клинических исследованиях (например, гистоплазмоза, кокцидиоидомикоза и листериоза).

Тофацитиниб не следует применять у пациентов с активной инфекцией, включая локальные инфекции. Перед применением тофацитиниба следует оценить соотношение риск/польза от терапии у пациентов с хронической или рецидивирующей инфекцией, после контакта с больным туберкулезом наличием тяжелой или оппортунистической инфекции в анамнезе, у пациентов, которые жили или недавно посетили эндемичные районы по туберкулезу или микозам, а также у пациентов с предрасположенностью к развитию инфекции. Пациенты подлежат внимательному наблюдению на предмет развития признаков и симптомов инфекции во время и после терапии тофацитиниб.

Тофацитиниб следует временно отменить, если у пациента развилась серьезная инфекция, оппортунистическая инфекция или сепсис. При развитии новой инфекции на фоне применения тофацитиниба пациент подлежит быстрому и полному диагностическому обследованию по аналогии с пациентом, страдающим иммунодефицитом. Показано назначение соответствующей антибактериальной терапии, а также тщательное динамическое наблюдение.

Поскольку пожилые пациенты обычно характеризуются более высокой частотой развития инфекций, в подобных случаях также следует соблюдать осторожность.

Перед применением тофацитиниба следует провести обследование на предмет признаков латентной или активной туберкулезной инфекции.

Перед началом терапии тофацитинибом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, при отсутствии подтверждения адекватного курса противотуберкулезной терапии, а также у пациентов с отрицательным результатом исследования на латентный туберкулез, но наличием факторов риска туберкулезной инфекции, следует провести соответствующую противотуберкулезную терапию. При принятии решения относительно необходимости проведения противотуберкулезной терапии у каждого конкретного пациента рекомендуется проконсультироваться с фтизиатром.

Пациенты подлежат тщательному наблюдению на предмет развития признаков туберкулеза, включая пациентов с отрицательным результатом теста на латентный туберкулез до начала терапии.

Частота развития туберкулеза при применении тофацитиниба в рамках мировой программы клинической разработки составила 0.1-0.2%. Пациенты с латентным туберкулезом перед началом терапии тофацитинибом подлежат стандартной антимикобактериальной терапии.

Реактивация вирусных инфекций описана при применении терапии БПВП. Случаи реактивации вируса герпеса (например, опоясывающего герпеса) также описаны в клинических исследованиях тофацитиниба. Влияние тофацитиниба на реактивацию хронического вирусного гепатита неизвестно. Перед началом терапии тофацитинибом следует провести скрининг на предмет наличия вирусного гепатита.

Существует возможность, что тофацитиниб влияет на защиту организма от злокачественных новообразований. Влияние терапии тофацитинибом на развитие и течение злокачественных новообразований неизвестно, однако в клинических исследованиях данного препарата регистрировали случаи развития злокачественных новообразований.

В период лечения рекомендуется проводить периодическое обследование кожи у пациентов с повышенным риском развития рака кожи.

Тофацитиниб следует с осторожностью применять у пациентов с повышенным риском перфорации органов ЖКТ (например, у пациентов с дивертикулитом в анамнезе). Пациенты с новыми симптомами со стороны органов ЖКТ подлежат немедленному обследованию для раннего выявления перфорации органов ЖКТ.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку тофацитиниб метаболизируется под действием изофермента CYP3A4, весьма вероятно взаимодействие с препаратами, которые ингибируют или индуцируют данный изофермент. При одновременном применении с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 (например, кетоконазолом), а также при одновременном применении с одним или несколькими умеренными ингибиторами изофермента CYP3A4 и мощными ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, флуконазолом) экспозиция тофацитиниба увеличивается. Одновременное применение кетоконазола (мощного ингибитора изофермента CYP3A4) и однократной дозы тофацитиниба повышает AUC и C max тофацитиниба на 103% и 16% соответственно. Одновременное применение флуконазола (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4, а также мощного ингибитора изофермента CYP2C19) увеличивает AUC и C max тофацитиниба на 79% и 27% соответственно.

При одновременном применении с мощными индукторами изофермента CYP3A4 (например, рифампицином) экспозиция тофацитиниба уменьшается. Одновременное применение рифампицина (мощного индуктора изофермента CYP3A4) снижает AUC и C max тофацитиниба на 84% и 74% соответственно.

Вероятность влияния ингибиторов изофермента CYP2C19 или Р-гликопротеина на фармакокинетику тофацитиниба мала.

Одновременное применение такролимуса (слабого ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 21% и снижает C max тофацитиниба на 9%. Одновременное применение циклоспорина (умеренного ингибитора изофермента CYP3A4) увеличивает AUC тофацитиниба на 73% и снижает C max тофацитиниба на 17%. Одновременное многократное применение тофацитиниба и мощных иммунодепрессантов у пациентов с ревматоидным артритом не изучалось.

Исследования in vitro показали, что тофацитиниб в концентрациях, даже более чем в 150 раз превышающих C ss max , которая достигается при применении в рекомендуемых терапевтических дозах, существенно не ингибирует и не индуцирует активность основных препаратов, метаболизирующихся изоферментами CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4. Данные результаты были подтверждены исследованиями in vitro лекарственного взаимодействия, которые показали отсутствие изменений фармакокинетики мидазолама, высокоселективного субстрата изофермента CYP3A4, при одновременном применении с тофацитинибом. Данные in vitro показали, что способность тофацитиниба в терапевтических концентрациях ингибировать такие переносчики как Р-гликопротеин, органические анионные или катионные переносчики очень низка.

Одновременное применение тофацитиниба с метотрексатом в дозе 15-25 мг 1 раз/нед. снижало показатели AUC и C max метотрексата на 10% и 13% соответственно. Данные изменения фармакокинетики метотрексата не требовали коррекции дозы, либо подбора индивидуальных доз метотрексата. При этом фармакокинетика тофацитиниба не менялась.

Информационно-образовательнный портал
для врачей при поддержке ведущих
медицинских вузов Санкт-Петербурга

Информационно-
образовательнный
портал для врачей

Цель исследования– определить эффективность и безопасность терапии тофацитинибом (ТОФА) в комбинациис метотрексатом (МТ) в реальной клинической практике у больных активным ревматоидным артритом (РА) с недостаточной эффективностью предшествующей терапии.

Материал и методы. Всего в исследование было включено 33 пациента с РА, соответствующих критериям
ACR (1987) и/или ACR/EULAR (2010). Всем пациентам была назначена терапия ТОФА в дозе 5–10 мг 2 раза
в день перорально в комбинации с МТ; 30 пациентов получали ТОФА по 10 мг/сут, а трое – по 20 мг/сут. Каждые 6 нед пациентов осматривал ревматолог и проводилось лабораторно-инструментальное обследование, в ходе которого оценивалась динамика активности РА по индексам DAS28-CРБ, SDAI и CDAI.

Результаты и обсуждение. Результат оценивали через 12, 54 и 114 нед. Достоверное снижение DAS28-СРБ,
SDAI, CDAI отмечалось уже к 12-й неделе наблюдения, к 54-й неделе средние значения этих индексов составляли
3,7±1,0; 14,9±8,8 и 13,4±9,0 соответственно. У 27% пациентов произошло значимое снижение содержания
ревматоидного фактора, причем более чем у трети из них наблюдалось 60% снижение его уровня, а у четверых была достигнута отрицательная сероконверсия. За время наблюдательного исследования серьезных
неблагоприятных реакций (НР) не отмечено, как и НР, ранее не описанных в литературе. Зафиксировано
9 несерьезных НР у 8 (25,0%) пациентов.
Таким образом, результаты исследования показывают, что ТОФА позволяет контролировать активность воспалительного процесса и при достаточной безопасности и в целом хорошей переносимости добиваться низкой активности РА в 49% случаев, в том числе у пациентов с множественной лекарственной резистентностью.
Высокая эффективность ТОФА и, в частности, его комбинации с МТ, у пациентов с рефрактерным течением
РА дает основание для более широкого использования этого препарата, что и подтверждается нашим
исследованием.

Ключевые слова: тофацитиниб; ревматоидный артрит; таргетная терапия; генно-инженерная биологическая
терапия.

Для ссылки: Мазуров ВИ, Трофимов ЕА, Самигуллина РР, Гайдукова ИЗ. Место тофацитиниба в стратегии
лечения ревматоидного артрита. Научно-практическая ревматология. 2018;56(2):152-156.

THE PLACE OF TOFACITINIB IN THE TREATMENT STRATEGY OF RHEUMATOID ARTHRITIS

Mazurov V.I., Trofimov E.A., Samigullina R.R., Gaidukova I.Z.

Objective: to determine the efficiency and safety of therapy with tofacitinib (TOFA) in combination with methotrexate
(MTX) in patients with active rheumatoid arthritis (RA) after insufficient previous therapy in real clinical practice.

Subjects and methods. The investigation enrolled a total of 33 patients with RA who met the 1987 American College of
Rheumatology (ACR) and/or the 2010 ACR/European League Against Rheumatism (EULAR) criteria. All the
patients received TOFA 5–10 mg administered orally twice daily in combination with MTX; 30 patients took TOFA
10 mg/day and 3 patients had TOFA 20 mg/day. Every 6 weeks, the patients were examined by a rheumatologist and
laboratory-instrumental tests. RA activity changes were assessed with DAS28-CRP, SDAI, and CDAI.

Results and discussion. Results were assessed at weeks 12, 54, and 114. A significant decrease in DAS28-CRP, SDAI,
and CDAI values was noted just at 12-week follow-up; at week 54, the mean values of these indices were 3.7±1.0,
14.9±8.8, and 13.4±9.0, respectively. There was a substantial decline in the levels of rheumatoid factor in 27% of the
patients; while one third of them had a 60% decrease in its level and four patients achieved a negative seroconversion.
Neither serious adverse events (AEs) no AEs that had not previously been described in the literature were observed
during the follow-up study. Nine non-serious AEs were recorded in 8 (25.0%) patients.

Conclusion. The investigation shows that TOFA makes it possible to control the activity of the inflammatory process
and, with its sufficient safety and generally good tolerance, to achieve low RA activity in 49% of cases, including patients with multidrug resistance. The high efficacy of TOFA and, in particular, its combination with MTX used in patients with refractory RA give grounds for wider use of this drug, as confirmed by our investigation.

Keywords: tofacitinib; rheumatoid arthritis; targeted therapy; biological therapy.

For reference: Mazurov VI, Trofimov EA, Samigullina RR, Gaidukova IZ. The place of tofacitinib in the treatment
strategy of rheumatoid arthritis. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice.
2018;56(2):152-156 (In Russ.).
doi: 10.14412/1995-4484-2018-152-156

Цель – определить эффективность и безопасность
терапии ТОФА в комбинации с метотрексатом (МТ) в реальной клинической практике в соответствии с одобренной в России инструкцией по применению у больных активным РА с недостаточной эффективностью предшествующей терапии.

Материал и методы
Всего в исследование было включено 33 пациента
с РА, соответствующих критериям Американской коллегии ревматологов (ACR) 1987 г. и/или ACR / Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2010 г. [11, 12]. Всем включенным в исследование пациентам была назначена терапия ТОФА в дозе 5–10 мг 2 раза в день перорально в комбинации с МТ (30 пациентов получали ТОФА по 10 мг/сут, а три – по 20 мг/сут). Процедуры, которые применялись при обследовании больных, соответствовали российским клиническим рекомендациям и рутинной клинической практике [2]. Каждые 6 нед пациентов осматривал ревматолог и проводилось лабораторно-инструментальное обследование, в ходе которого оценивалась динамика активности РА по индексам DAS28-СРБ, SDAI и CDAI [13–18].
Клиническая характеристика пациентов представлена
в табл. 1. Клинические и лабораторные параметры,
а также значения индексов соответствовали высокой
активности РА. Иммунологические параметры (частота
выявления ревматоидного фактора – РФ, антител к циклическому цитруллинированному пептиду – АЦЦП),
а также наличие эрозивного процесса у подавляющего
числа больных свидетельствовали о тяжелом течении
болезни. Ревматоидные узелки выявлены у 2 (6%), а диффузныйинтерстициальный фиброз легких – у 5 (15%) пациентов.До начала исследования все больные получали
БПВП (в среднем два препарата), среди которых наиболее часто использовался МТ (99%); 26 больных продолжали
терапию МТ на момент включения в исследование; средняя доза МТ составила 20 мг/нед. Различные ГИБП (РТМ, ИНФ, абатацепт, тоцилизумаб, адалимумаб) ранее получали 60% пациентов, в том числе 15% – два-три ГИБП. Таким образом, ТОФА был назначен в качестве препарата второго ряда (после терапии БПВП) 80% больных и в качестве препарата третьего ряда (после неэффективной терапии БПВП и ГИБП) -20% пациентов.

Результаты
При анализе полученных данных выявлено достоверное
снижение активности артрита уже с 6-й недели лечения
и сохранение положительной динамики в течение всего
периода наблюдения. Одним из основных параметров
воспаления является уровень С-реактивного белка (СРБ),
достоверное снижение данного показателя к 114-й неделе
наблюдения подтверждало положительное влияние ТОФА на активность заболевания.
Динамика активности РА согласно индексу DAS28-
СРБ представлена на рис. 1.

Данные табл. 2 отражают динамику показателей воспалительной активности и функционального индекса HAQ на фоне лечения ТОФА. Достоверное снижение этих параметров отмечалось уже к 12-й неделе наблюдения, и в дальнейшем снижение продолжалось. Эта динамика была высоко достоверна (p 8 лет) отмечались непереносимость полных доз МТ, лефлуномида, а также отсутствие эффекта от последовательного применения различных ГИБП (ИНФ, сарилумаб – САР, маврилимумаб – МАВР, РТМ). На фоне лечения ТОФА по 10 мг/сут отмечалось значительное снижение активности заболевания к 6-му месяцу наблюдения (рис. 2).

Результаты сравнительного анализа исходов терапии
ТОФА представлены на рис. 3.

У 49% пациентов удалось достичь низкой степени активности РА. При этом следует подчеркнуть, что под влиянием лечения ТОФА уже через 6 нед по целому ряду клинических и лабораторных показателей наблюдалась положительная динамика: имело место уменьшение индексов DAS28, CDAI, SDAI, сочетающееся у ряда пациентов со снижением уровня СРБ и РФ.
За время клинического исследования серьезных неблагоприятных реакций (НР) не отмечено, как и НР, ранее не описанных в литературе. Зафиксировано 9 несерьезных НР у 8 (25,0%) пациентов. Так, рецидивирующая герпес-вирусная инфекция встречалась у 3 (9%), лихорадка (максимально 38,5 °С в течение первых 48 ч от начала приема) – у 2 (6%) пациентов. НР со стороны желудочнокишечного тракта включали тошноту, изжогу и встречались в 4 случаях (12%). Случаев развития цитопении, туберкулеза и онкологического процесса не выявлено. Все НР купировались симптоматическими препаратами (парацетамол,
ингибиторы протонной помпы, ацикловир и др.). У трех пациентов (9%) терапия ТОФА была прекращена из-за НР.

Прозрачность исследования
Исследование не имело спонсорской поддержки. Авторы
несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать.

Декларация о финансовых и других взаимоотношениях
Все авторы принимали участие в разработке концепции
статьи и в написании рукописи. Окончательная версия
рукописи была одобрена всеми авторами. Авторы не получали гонорар за статью.

ЛИТЕРАТУРА
1. Мазуров ВИ, Трофимов ЕА. Ревматология. Фармакотерапия
без ошибок: Руководство для врачей. Москва: Е-ното; 2017.
528 с. [Mazurov VI, Trofimov EA. Revmatologiya.
Farmakoterapiya bez oshibok: Rukovodstvo dlya vrachei
[Rheumatology. Pharmacotherapy without errors: A guide for doctors].
Moscow: E-noto; 2017. 528 p. (In Russ.)].
2. Насонов ЕЛ, редактор. Российские клинические
рекомендации. Ревматология. Москва: ГЭОТАР-Медиа;
2017. 464 с. [Nasonov EL, editor. Rossiiskie klinicheskie rekomendatsii.
Revmatologiya [Russian clinical guidelines. Rheumatology].
Moscow: GEOTAR-Media; 2017. 464 p. (In Russ.)].
3. Fleischmann R, Kremer J, Cush J, et al. Placebo-controlled trial
of tofacitinib monotherapy in rheumatoid arthritis. N Engl J Med.
2012 Aug 9;367(6):495-507. doi: 10.1056/NEJMoa1109071
4. Burmester GR, Blanco R, Charles-Schoeman C, et al. Tofacitinib
(CP-690,550) in combination with methotrexate in patients with
active rheumatoid arthritis with an inadequate response to tumour
necrosis factor inhibitors: a randomised phase 3 trial. Lancet. 2013
Feb 9;381(9865):451-60. doi: 10.1016/ S0140-6736(12)61424-X.
Epub 2013 Jan 5.
5. Feist E, Burmester G. Small molecules targeting JAKs – a new
approach in the treatment of rheumatoid arthritis. Rheumatology
(Oxford). 2013 Aug;52(8):1352-7. doi: 10.1093/
rheumatology/kes417. Epub 2013 Feb 1.
6. Дирескенели Х. Международный опыт применения
тофацитиниба в реальной клинической практике.
Современная ревматология. 2015;9(1M):5 [Direskeneli Kh.
International experience of the use of tofacitinib in clinical practice.
Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology
Journal. 2015;9(1M):5 (In Russ.)].
doi: 10.14412/1996- 7012-2015-1-5
7. Бабаева АР, Калинина ЕВ, Каратеев ДЕ. Опыт применения
тофацитиниба в лечении резистентного ревматоидного
артрита. Современная ревматология. 2015;9(2):28-32
[Babaeva AR, Kalinina EV, Karateev DE. Experience with tofacitinib
in the treatment of resistant rheumatoid arthritis. Sovremennaya
Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(2):28-32
(In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2015-2-28-32
8. Мясоутова ЛИ. Клинический случай применения
тофацитиниба. Современная ревматология. 2015;9(1M):8
[Myasoutova LI. Clinical case of tofacitinib. Sovremennaya
Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2015;9(1M):8
(In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012- 2015-1-8.
9. Демидова НВ, Лучихина ЕЛ, Каратеев ДЕ. Выраженный
и быстрый терапевтический эффект тофацитиниба
в комбинации с подкожным метотрексатом у пациентки
с ревматоидным артритом, имеющей факторы
неблагоприятного прогноза, резистентной к стандартным
базисным средствам и генно-инженерным биологическим
препаратам (клинический случай). Современная
ревматология. 2016;10(1):37-40 [Demidova NV, Luchikhina EL,
Karateev DE. The marked and rapid therapeutic effect of tofacitinib
in combination with subcutaneous methotrexate in a
rheumatoid arthritis patient with poor prognostic factors who is
resistant to standard disease-modifying antirheumatic drugs and
biologicals: A clinical case. Sovremennaya Revmatologiya =
Modern Rheumatology Journal. 2016;10(1):37-40 (In Russ)].
doi: 10.14412/1996-7012-2016-1-37-40
10. Лучихина ЕЛ, Каратеев ДЕ, Демидова НВ и др.
Эффективность и безопасность терапии тофацитинибом
у больных активным ревматоидным артритом
с резистентностью к стандартной терапии: предварительные
результаты открытого клинического исследования.
Современная ревматология. 2016;10(2):17-23 [Luchikhina EL,
Karateev DE, Demidova NV, et al. Efficacy and safety of
Tofacitinib in patients with active rheumatoid arthritis resistant to
conventional therapy: Preliminary results of an open-label clinical
trial. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology
Journal. 2016;10(2):17-23 (In Russ.)].
doi: 10.14412/1996-7012-2016- 2-17-23
11. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ, et al. 2010 Rheumatoid arthritis
classification criteria: an American College of
Rheumatology/European League against Rheumatism collaborative
initiative. Arthritis Rheum. 2010;62:2569-81.
doi: 10.1002/art.27584
12. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American
Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification
of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 1988;31:315-24.
doi: 10.1002/art.1780310302
13. Aletaha D, Smolen J. The Simplified Disease Activity Index
(SDAI) and the Clinical Disease Activity Index (CDAI): a review
of their usefulness and validity in rheumatoid arthritis. Clin Exp
Rheumatol. 2005;23(5 Suppl 39):S100-8.
14. Felson DT, Smolen JS, Wells G, et al. American College of
Rheumatology/ European League against Rheumatism provisional
definition of remission in rheumatoid arthritis for clinical trials.
Ann Rheum Dis. 2011;70(3):404-13.
doi: 10.1136/ard.2011. 149765
15. Van der Heijde DM, van’t Hof M, van Riel PL, van de Putte LB.
Development of a disease activity score based on judgment in clinical
practice by rheumatologists. J Rheumatol. 1993;20:579-81.
16. Ritchie DM, Boyle JA, McInnes JM, et al. Clinical studies with
an articular index for the assessment of joint tenderness in patients
with rheumatoid arthritis. Q J Med. 1968;37:393-406.
17. Van Gestel AM, Prevoo ML, van’t Hof MA, et al. Development
and validation of the European League Against Rheumatism
response criteria for rheumatoid arthritis. Comparison with the
preliminary American College of Rheumatology and the World
Health Organization/International League Against Rheumatism
Criteria. Arthritis Rheum. 1996;39:34-40.
doi: 10.1002/art.1780390105
18. Van Gestel AM, Anderson JJ, van Riel PL, et al. ACR and
EULAR improvement criteria have comparable validity in
rheumatoid arthritis trials. American College of Rheumatology
European League of Associations for Rheumatology. J Rheumatol.
1999;26:705-11.
19. Cohen SB, Tanaka Y, Mariette X, et al. Long-term safety of tofacitinib
for the treatment of rheumatoid arthritis up to 8.5 years: integrated
analysis of data from the global clinical trials. Ann Rheum
Dis. 2017 Jul;76(7):1253-62. doi: 10.1136/annrheumdis-2016-
210457. Epub 2017 Jan 31.
20. Charles-Schoeman C, Burmester G, Nash P, et al. Efficacy and
safety of tofacitinib following inadequate response to conventional
synthetic or biological disease-modifying antirheumatic drugs. Ann
Rheum Dis. 2016 Jul;75(7):1293-301. doi: 10.1136/annrheumdis2014-207178.
Epub 2015 Aug 14.