Тоцилизумаб при ревматоидном артрите

Химическое название

Рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG1

Химические свойства

Тоцилизумаб (Tocilizumab) — иммунодепрессивное вещество, широкого спектра действия. В разведенном для инъекции виде — прозрачная жидкость. Молекулярная масса вещества = 145,0 кг на моль.

Фармакологическое действие

Фармакодинамика и фармакокинетика

Иммуноглобулин избирательно связывается и подавляет мембранные и растворимые рецепторы ИЛ-6. ИЛ-6 — это многофункциональный цитокин, медиатор воспаления, который вырабатывается разными типами клеток, принимающими участие в паракринной регуляции, патологических и физиологических процессах (стимуляция выработки Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков в острой стадии заболевания печени, стимуляция выработки клеток крови). Этот цитокин активно участвует в развитие распространенных аутоиммунных заболеваний, остеопороза, воспалительных заболеваний, различных новообразований.

Исследователи не исключают, что вещество Тоцилизумаб негативно воздействует на противоинфекционную и противоопухолевую защиту организма. До сих пор точно не выяснена роль механизма угнетения цитокинов в развитии различных опухолей.

Стойкий клинический эффект от приема средства при ревматоидном артрите, по критериям (АКР) наблюдался уже через пол года после приема 8 мг на кг веса. Специфический ответ на лечение и улучшение состояния пациента наблюдались уже на второй неделе и усиливались на протяжении всего курса. Эффективность лечения и удовлетворительное состояние пациента сохранялось в течение 1,5 лет. Значительные улучшения были в числе отекших и болезненных суставов, общем самочувствии пациента, снижалась интенсивность болевого синдрома и показатели С-реактивного белка.

Фармакокинетические параметры средства остаются стабильными при длительном приеме. Максимальное дозозависимое увеличение AUC и минимальной концентрации в плазме наблюдалось для дозировок по 4 и 8 мг на кг веса каждый месяц. Максимальная концентрация увеличивалась прямо пропорционально увеличению дозировки. Лекарство не накапливается в организме. Равновесная максимальная концентрация в крови достигается после первого же введения средства, минимальная — через 4 месяца.

После введения препарата внутривенно он распределяется по органам и тканям-мишеням. Лекарство подвергается линейному и нелинейному клиренсу, в зависимости от концентрации. Период полувыведения для дозировки 4 мг на кг один раз в месяц составляет 11 суток, для дозы 8 мг на кг — 13 суток.

Заболевания почек и печени, раса, пол и возраст не влияют на фармакокинетические показатели препарата.

Не проводились исследования канцерогенности препаратов Тоцилизумаба. Существуют неутешительные доклинические данные, свидетельствующие о влиянии плейотропного интерлейкина-6 на развитие злокачественных опухолей. Полугодовые исследования на животных с недостаточной выработкой ИЛ-6 не выявили нарушений пролиферации.

Показания к применению

Тоцилизумаб — лекарство, которое назначают при ревматоидном артрите со средней или высокой степенью активности у взрослых, при монотерапии или в сочетании с Метотрексатом (с прочими противовоспалительными средствами).

Препарат также используют для лечения активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита и активного системного ювенильного идиопатического артрита у больных от 2 лет.

Вещество используют для монотерапии и в сочетании с другими средствами.

Лечение коронавируса

После начала пандемии COVID-19 в мире, ученые и медики находятся в поиске действенного препарата против коронавируса. В связи с тем, что патологические изменения в организме при вирусной инфекции напрямую связаны с резким увеличением количества цитокинов («цитокиновый шторм«), гипоксемией и шоком, данное вещество выглядит достаточно перспективным.

Национальная комиссия здравоохранения Китая уже включила препарат в схему лечения. Применять Tocilizumab при коронавирусе стали и в Италии. Лекарство показало свою эффективность у троих пациентов в тяжелом состоянии, а 14 марта 2020 года шесть больных ощутили значительные улучшения. После этого Итальянское фармакологическое агентство (AIFA) приняло решение расширить тестирование и назначать Тоцилизумаб от коронавируса в других больницах страны. В апреле 2020 года масштабные испытания препарат проходили в клинике Котуньо в Неаполе. На данный момент результаты исследования препарата против коронавируса выглядят обнадеживающими.

На территории РФ препарат не используют для терапии новой инфекции COVID-19. Специалисты призывают не заниматься самолечением.

Противопоказания

Препарат Тоцилизумаб противопоказан:

• при активных инфекционных заболеваниях, туберкулезе;
• детям до 2 лет, страдающим от полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита и системного ювенильного идиопатического артрита;
• до 18 лет при ревматоидном артрите;
• в комбинации с ингибиторами ФНОα;
• в течение 30 дней после лечения анти-ФНО антителами;
• при аллергии на Тоцилизумаб.

Побочные действия

Лекарство может вызвать следующие побочные реакции:

• заболевания верхних дыхательных путей, герпес, флегмона, дивертикулит;
• гастриты, стоматиты, язвенные поражения ротовой полости;
• крапивница, аллергические реакции со стороны кожи, высыпания и зуд;
• головные боли и головокружение;
• рост артериального давления;
• реакции повышенной чувствительности;
• нейтропения, лейкопения, рост активности ферментов печени, билирубина.

Тоцилизумаб, инструкция по применению (Способ и дозировка)

Лекарство применяют внутривенно, капельно в дозировке 8 мг на кг веса. Инфузия длится в течение часа, один раз в месяц. Не рекомендуют увеличивать дозировку до 800 мг на одну инфузию.

Использовать препарат рекомендуется согласно официальной инструкции на Тоцилизумаб. Лечение проводится под наблюдением врача.

Передозировка

Данные о передозировке лекарственного средства есть, но их не много. Есть данные о случае передозировки при приеме 40 мг средства на кг у больного множественной миеломой, при этом нежелательных реакций не наблюдалось. Есть данные о развитии нейтропении.

Взаимодействие

Нестероидные противовоспалительные средства, МТ, кортикостероиды не вступают во взаимодействие с препаратом.

Во время лечения лек. средством может быть нарушена экспрессия изоферментов CYP450.

Лечение Тоцилизумабом нормализует экспрессию CYP2C9, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C19.

Лекарство снижает концентрацию Симвастатина в течение недели после однократного введения препарата почти вполовину.

В начале лечения и при завершении курса Тоцилизумаба рекомендуется внимательно наблюдать за больными, которые получают препараты, метаболизирующиеся с помощью изоферментов CYP450 1A2, 3A4, 2C9, Аторвастатина, Теофиллина, БКК, Варфарина, Циклоспорина, фенитоина, бензодиазепинов. Может потребоваться увеличение дозировки.

Условия продажи

Тоцилизумаб в России продается по рецепту.

Особые указания

Не стоит начинать лечение средством больным с активными инфекционными болезнями. При нарастании интенсивности воспалительного процесса, лечение следует прекратит. Особую осторожность необходимо соблюдать при лечении рецидивирующих инфекционных заболеваний в анамнезе, больным сахарным диабетом, дивертикулитом.

С осторожностью препарат назначают больным с язвенными поражениями пищеварительного тракта, дивертикулитами в анамнезе. Так как повышается риск перфорации пищеварительного тракта.

Перед началом лечения рекомендуют провести тщательное обследование пациентов на предмет наличия латентного туберкулеза.

Не рекомендуется проходить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами параллельно с лечением препаратом.

Случаи развития анафилаксии и гиперчувствительности во время постмаркетингового исследования, в том числе при фатальных исходах наблюдались сразу же после введения препарата. На реакции не влияло наличие сопутствующей терапии, премедикации или аллергии на лекарства в анамнезе. Если у пациента возник анафилактический шок или другая серьезная реакция, введение препарата прекращают и не продолжают при дальнейшем лечении.

При сочетании препарата с Метотрексатом и сопутствующей печеночной недостаточностью следует соблюдать особую осторожность.

Иногда у пациентов, получающих лечение биологическими препаратами заново развивались вирусные инфекции, например, вирусный гепатит В.

Во время лечения необходимо контролировать уровень нейтрофилов, тромбоцитов, ферментов печени и корректировать дозировку.

При лечении препаратом может возникать головокружение. Не рекомендуется управлять транспортными средствами и точными механизмами.

1 min

Как утверждают итальянские врачи проводящие лечение в стране, лекарство Тоцилизумаб (Актемра®) более эффективно чем гидроксихлорохин при лечении пациентов с коронавирусом COVID-19.

Последние две недели весь мир говорит о гидроксихлорохине как о чудодейственном препарате в борьбе с коронавирусом. Действительно, после контролируемого клинического исследования, проведенного врачами во Франции, было показано, что комбинация 2-х препаратов гидроксихлорохин и азитромицин (Z-Pak) излечивает пациентов с коронавирусом в течение 6 дней лечения.

ОБНОВЛЕНИЕ МАТЕРИАЛА 15 мая:

• Лечение коронавируса сегодня в мире: какие есть действующие лекарства от Covid-19, какие разрабатываются вакцины? В настоящее время в мире вакцин от коронавируса еще нет, они в разработке, но медицина стран мира уже применяет ряд лекарств от Covid-19 — это Фавипиравир, Актемра, Ремдесивир, Кевзара. Эти препараты показывают эффективность лечения пациентов с Covid-19 на основе клинических исследований в разных странах, некоторые лекарства одобрены.

Однако, как утверждают врачи, лечащие пациентов с коронавирусом в Италии, Тоцилизумаб (Tocilizumab) оказался более эффективным, чем гидроксихлорохин.

Лекарство с трудным названием — Тоцилизумаб выпускается под торговой маркой Актемра® (Actemra® ), это препарат, используемый для лечения ревматоидного артрита средней и тяжелой степени. Тоцилизумаб (Актемра) оказался настолько эффективен при лечении пациентов в Италии, что FDA дает зеленый свет для III фазы испытания этого препарата для вируса COVID-19.

Лекарственный препарат Тоцилизумаб (Актемра)

В другом сообщении ученые сообщают, что тоцилизумаб применяется в Китае, как было ранее показано, он помогает вылечить 95 процентов критически больных пациентов с коронавирусом. Тоцилизумаб, который продается как Актемра, принимается пациентами с ревматоидным артритом для уменьшения воспаления.

Китайские врачи во время пика эпидемии коронавируса дали лекарство Актемра 20-ти пациентам с целью исследования вируса. Девятнадцать из 20-ти пациентов выздоровели и были выписаны в течение 14 дней, несмотря на их тяжелое заболевание коронавирусом. На основании этого, лекарство Actemra® было одобрено для использования в Китае и для испытаний в США.

Актемра изучается как лечение COVID-19 в 2-х активных китайских клинических исследованиях, согласно китайскому Регистру Клинических испытаний:

• Испытание на 150 пациентах с оценкой Актемры в сочетании с фавипиравиром, антивирусным агентом широкого спектра действия ( ChiCTR2000030894 ), проведенное Хонг Чжао из Первой больницы Пекинского университета. В Китае Актемра продается как тоцилизумаб принадлежащей компании Roche Chugai Pharmaceutical, в то время как фавипиравир продается Zhejiang Hisun Pharmaceutical; Fujifilm продает этот препарат в США как Avigan ® .
• Испытание на 188 пациентах с оценкой только Актемры ( ChiCTR2000029765 ), проведенное Донгшенгом Вангом из Первой дочерней больницы Университета науки и технологии Китая (провинциальная больница Аньхой).

Третье клиническое исследование, в котором оценивалась Актемра в составе COVID-19, было отменено его исследователем с 14 марта. В этом исследовании с участием 100 пациентов ( ChiCTR2000030442 ), зарегистрированном 2 марта, Ма Сяорон, доктор философии, из Второй дочерней больницы Университета Сианя Цзяотун, должен был руководить исследовательской группой по оценке Актемры в сочетании с внутривенным иммуноглобулином (ИВИГ) и препаратом Continuous. Заместительная почечная терапия (CRRT) у пациентов с тяжелой пневмонией COVID-19.

В Италии Актемра является объектом исследования фазы II до 30 пациентов ( NCT04315480 ), предназначенного для изучения препарата в виде разовой дозы 8 мг / кг у пациентов, страдающих тяжелой пневмонией, коррелирующей с SARS-CoV2.

Исследование, проведенное исследователями из Università Politecnica delle Marche и Azienda Ospedaliera Ospedali Riuniti Marche Nord, имеет две основные меры оценки: остановка при ухудшении легочной функции и улучшение легочной функции.

Клинические исследования препарата Актемра (tocilizumab)

Ответ в Твиттере доктора Джузеппе Галати

Tocilizumab (Актемра®, также известный как атлизумаб, является иммунодепрессивным препаратом, главным образом для лечения ревматоидного артрита (РА) и системного ювенильного идиопатического артрита, тяжелой формы артрита у детей. Это гуманизированное моноклональное антитело против рецептора интерлейкина-6 (IL-6R).

Производителем лекарственного препарата Актемра (actemra.com) является американская биотехнологическая компания Genentech (https://www.gene.com/) Roche Group базирующаяся в Сан-Франциско, Калифорния.

Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов, агентство Министерства здравоохранения и социальных служб США — FDA одобрило двойное слепое рандомизированное клиническое исследование III фазы препарата тоцилизумаба (Актемра) для использования в сочетании со стандартами лечения госпитализированных взрослых пациентов с тяжелой пневмонией COVID-19.

В исследование будет включено около 330 пациентов по всему миру, включая США, при этом набор пациентов должен начаться в начале апреля.

Компания Genentech также работает с Отделом перспективных исследований и разработок в области биомедицины (BARDA), входящим в состав Офиса помощника министра по вопросам готовности и реагирования в области здравоохранения и социального обеспечения США (ASPR), для оценки тоцилизумаба в сочетании со стандартом лечения.

По словам Genentech, в период исследования у пациентов будет проводиться 60-дневное рандомизированное обследование, и будет проведен промежуточный анализ для выявления ранних доказательств эффективности.

В пресс-релизе Genentech говорится, что компания предоставляет 10000 флаконов тоцилизумаба для национального стратегического запаса США для потенциального будущего использования, как определено Министерством здравоохранения и социальными службами США.

Биотехнологическая компания Genentech производит лекарство Актемра

Иммунная система человека – это совокупность органов, главной целью которых является защита организма от внешних и внутренних факторов. Ежедневно иммунная система сталкивается с множеством видов и представителями, распознает их и уничтожает. Но иногда выходит так, что система, которая создана, чтобы защищать, сама становится причиной патологических реакций. Именно иммунологическая несовместимость стала причиной отторжения пересаженных органов. И в прошлом столетии ученые смогли решить проблему отторжения – на арене фармацевтического рынка появилась новая группа препаратов – иммуносупрессанты.

Но еще большим открытием стала высокая эффективность данной группы препаратов в лечении аутоиммунных заболеваний. При таких заболеваниях как аутоиммунный гломерулонефрит, неспецифический язвенный колит, ревматоидный артрит, болезнь Крона и многие другие, организм запускает цепочку аутоиммунных реакций в результате которых происходит активация специфических антигенов в организме. У здорового человека патологической реакции не возникает потому, что антигенны находятся в неактивном состоянии. Иммуносупрессорные препараты подавляют собственный иммунный ответ, блокируя иммуногенез и выработка антител.

Иммунодепрессивные свойства имеют так же цитостатики, глюкокортикостероиды, некоторые антибиотики и др.

Иммуносупрессоры могут подавлять как клеточный и гуморальный иммунитеты, так и быть более селективными.

Механизм действия тоже разный, поэтому классификация такова:

1. Цитостатики.
   1. Антиметаболические препараты.
   2. Алкилирующие медикаменты.
2. Глюкокортикостероидные гормоны.
3. Иммуносупрессивные антибактериальные средства.
4. Препараты антител.
   1. Препараты антител поликлональных.
   2. Препараты антител моноклональных.

Тоцилизумаб – известный иммуносупрессор, который является ингибитором интерлейкина. Тоцилизумаб – препарат моноклональных антител к рецепторам интерлейкина. Антитела выделенные из крови хомячков. Так как Тоцилизумаб селективный препарат, то работает как на мембранные, так и на растворимые рецепторы.

Препарат Тоцилизумаб хорошо зарекомендовал себя в лечении пациентов с ревматическим артритом. Согласно инструкции по применению его можно комбинировать с другими базисными препаратами.

Юсуповская больница – лучшее медицинское учреждение Москвы, квалификация которого позволяет проводить клинические исследования. Тоцилизумаб – один из препаратов, который доктора использовали для лечения ревматоидного артрита высокой активности, когда стандартная терапия оказалась не эффективна. Тоцилизумаб получил много положительных отзывов от докторов и пациентов.

Врачи Юсуповской больницы не боятся применять в диагностике и лечении альтернативные методы, новые технологии и препараты. Постоянное усовершенствование и расширение граней и возможностей позволяет помогать тем пациентам, от которых ранее отказывались.

Высокая квалификация докторов, качественное новое оборудование, внимательный персонал – это все предоставляет Юсуповская больница в круглосуточном режиме, чтобы помочь каждому пациенту в любое время. Записаться на консультацию можно по телефону и в режиме онлайн.

Инструкция по применению Тоцилизумаба

Торговое название Тоцилизумаба – Актемра. Формой выпуска Тоцилизумаба, согласно инструкции, является раствор для подкожного введения и концентрат для приготовления инфузии.

Показанием к применению Тоцилизумаба служит высокоактивный ревматоидный артрит, который не отвечает на стандартную терапию, системный и полиартикулярный ювенильные артриты. При этом препарат можно комбинировать с метотрексатом, или нестероидными противовоспалительными препаратами.

Доказанная клиническая эффективность Тоцилизумаба – многочисленные клинические исследования препарата свидетельствуют в пользу уменьшения активности и интенсивности симптомов. Статистические данные показывают, что достаточно быстрый клинический ответ на терапию Тоцилизумабом получили все пациенты, не смотря на их индивидуальные особенности.

Курс лечения длиною в два года позволил около пятнадцати процентам пациентов получить значительное улучшение состояния.

При этом рентгенологические методы свидетельствуют в пользу отсутствия прогрессирования артрита.

Таким образом, лечение Тоцилизумабом позволяет пациентам повысить качество жизни, улучшить самочувствие, снизить интенсивность болевого синдрома и др.

Данные исследования служат обоснованием назначения Тоцилизумаба на принципах доказательной медицины.

Побочные реакции и противопоказания

Во время терапии Тоцилизумабом возможно возникновение следующих нежелательных реакций:

• Инфекционные заболевания. К ним относятся назофарингит, пневмония, герпесная инфекция и др.
• Заболевания пищеварительной системы. К ним относятся гастрит, стоматит и язва.
• Кожные проявления: высыпания, зуд и т.п.
• Головная боль.
• Повышение артериального давления и др.

Противопоказаниями к лечению Тоцилизумабом служат реакции аллергического типа на составляющие препарат компоненты, а также тяжелые инфекционные заболевания.

Отзывы о Тоцилизумабе

Применение Тоцилизумаба в практике врачей Юсуповской больницы позволило как врачам, так и пациентам, найти альтернативное эффективное лечение артрита. Положительные отзывы о Тоцилизумабе свидетельствуют в пользу качества препарата. Врачи отмечают удобную форму выпуска, пациенты отмечают не частое возникновение побочных реакций.

Цена Тоцилизумаба пропорциональна его эффективности. Стоимость препарата обоснована дороговизной его производства, количеством проведенных исследований, к тому же препарат требует определенных условий хранения и транспортировки.

Тоцилизумаб – качественный проверенный и эффективный иммуносупрессор. Его применение обосновано не только многочисленными исследованиями, а и положительными отзывами пациентов и докторов Юсуповской больницы.

В круглосуточном режиме Юсуповская больница оказывает услуги диагностики и лечения. Юсуповская больница многопрофильная, специалисты ведут научную деятельность, проводят исследования. Условия пребывания пациентов максимально комфортные. Палаты рассчитаны на несколько пациентов (от двух до четырех), а также есть индивидуальные палаты повышенной комфортности. Тяжелые пациенты находятся в палатах интенсивной терапии, которые оборудованы по всем стандартам.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант. Тоцилизумаб - рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 (ИЛ-6) из подкласса иммуноглобулинов IgG 1 . Селективно связывается и подавляет как растворимые, так и мембранные рецепторы ИЛ-6 (sIL-6R и mIL-6R). ИЛ-6 является многофункциональным цитокином, вырабатываемым различными типами клеток, и участвует в паракринной регуляции, системных физиологических и патологических процессах, таких как стимуляция секреции Ig, активация Т-клеток, стимуляция выработки белков острой фазы в печени и стимуляция гемопоэза. ИЛ-6 вовлечен в патогенез различных заболеваний, в т.ч. воспалительных заболеваний, остеопороза и новообразований.

Нельзя исключить вероятность отрицательного воздействия тоцилизумаба на противоопухолевую и противоинфекционную защиту организма. Не известна роль ингибирования рецептора ИЛ-6 в развитии опухолей.

В клинических исследованиях показана эффективность тоцилизумаба в отношении уменьшения субъективных и объективных признаков ревматоидного артрита. Ответ на терапию возникал быстро (уже на 2-й неделе), в дальнейшем усиливался и сохранялся более 3 лет.

Через 2 года терапии тоцилизумабом/метотрексатом у 14% пациентов наблюдался значительный клинический ответ.

Фармакокинетика

У пациентов с ревматоидным артритом при инфузии тоцилизумаба каждые 4 недели в дозе 8 мг/кг характерны следующие показатели: AUC в равновесном состоянии – 35 000±15 500 мкг×ч/мл, C min и C max – 9.74±10.5 мкг/мл и 183±85.6 мкг/мл соответственно. Коэффициенты кумуляции для AUC и C maх низкие - 1.22 и 1.06 соответственно. Показатели AUC, C min и C max возрастают при увеличении массы тела.

У пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (сЮИА) при инфузии тоцилизумаба каждые 2 недели в дозе 8 мг/кг при массе тела ≥30 кг или 12 мг/кг при массе тела 2 нед. – 32 200±9960 мкг×ч/мл, C max и C min - 245±57.2 мкг/мл и 57.2±23.3 мкг/мл соответственно. Коэффициент кумуляции для C min (12 нед./2 нед). – 3.2±1.3. C min тоцилизумаба стабилизировалась после 12 недели. Расчетные средние показатели экспозиции тоцилизумаба не отличались в группе пациентов с массой тела ≥30 кг и в группе пациентов с массой тела d в центральной камере составляет 3.5 л, в периферической камере – 2.9 л, а V d в равновесном состоянии составляет 6.4 л.

У детей с сЮИА V d в центральной камере составляет 0.94 л, в периферической камере – 1.6 л, а V d в равновесном состоянии составляет 2.54 л.

После в/в инфузии тоцилизумаба выведение из системного кровотока носит двухфазный характер.

Общий клиренс тоцилизумаба зависит от концентрации и представляет собой сумму линейного и нелинейного клиренса. Линейный клиренс составляет 12.5 мл/ч у пациентов с ревматоидным артритом и 7.1 мл/ч - у детей с сЮИА.

При ревматоидном артрите при дозе 8 мг/кг 1 раз в 4 недели T 1/2 составляет до 13 дней.

При сЮИА при дозе тоцилизумаба 8 мг/кг для детей с массой тела ≥30 кг и 12 мг/кг для детей с массой тела 1/2 на 12 неделе составляет до 23 дней.

Показания активного вещества ТОЦИЛИЗУМАБ

Ревматоидный артрит со средней или высокой степенью активности у взрослых как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом и/или с другими базисными противовоспалительными препаратами, в т.ч. для торможения рентгенологически доказанной деструкции суставов.

Активный полиартикулярный ювенильный идиопатический артрит и активный системный ювенильный идиопатический артрит у пациентов в возрасте 2 лет и старше как в виде монотерапии, так и в комбинации с метотрексатом.

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит
M08	Юношеский [ювенильный] артрит

Режим дозирования

Вводят в/в капельно в дозе 8 мг/кг в течение, как минимум, 1 ч, 1 раз в 4 недели. Не рекомендуется увеличение дозы более 800 мг на одну инфузию пациентам с массой тела более 100 кг.

Побочное действие

Инфекции: очень часто - инфекции верхних дыхательных путей; часто – флегмона, инфекции, вызванные Herpes simplex 1 типа и Herpes zoster; нечасто – дивертикулит.

Со стороны пищеварительной системы: часто - боли в животе, язвы ротовой полости, повышение активности печеночных трансаминаз, гастрит; нечасто – стоматит, язва желудка, повышение общего билирубина.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, зуд, крапивница.

Со стороны нервной системы : часто - головная боль, головокружение.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - повышение АД.

Со стороны системы кроветворения: часто – лейкопения, нейтропения.

Со стороны обмена веществ : часто – гиперхолестеринемия, увеличение массы тела; нечасто - гипертриглицеридемия.

Со стороны дыхательной системы: часто - кашель, одышка.

Со стороны органа зрения: часто - конъюнктивит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто – нефролитиаз.

Со стороны эндокринной системы: нечасто – гипотиреоз.

Со стороны организма в целом: часто - периферические отеки, реакции гиперчувствительности.

Противопоказания к применению

Активные инфекционные заболевания (в т.ч. туберкулез); детский возраст до 2 лет для пациентов с полиартикулярным ювенильным идиопатическим артритом и системным ювенильным идиопатическим артритом; возраст до 18 лет для пациентов с ревматоидным артритом; комбинация с ингибиторами ФНОα или применение в течение 1 месяца после лечения анти-ФНО антителами; повышенная чувствительность к тоцилизумабу.

Применение при беременности и кормлении грудью

Не следует применять тоцилизумаб при беременности, за исключением тех случаев, когда имеется доказанная клиническая необходимость.

Неизвестно, выделяется ли тоцилизумаб с грудным молоком у человека. Несмотря на выделение эндогенных IgG с грудным молоком, системная абсорбция тоцилизумаба при грудном вскармливании маловероятна в связи с быстрой протеолитической деградацией таких белков в системе пищеварения. При принятии решения о продолжении/прерывании грудного вскармливания или продолжении/отмене терапии тоцилизумабом следует учитывать ожидаемую пользу терапии для матери и потенциальный риск для грудного ребенка.

Особые указания

Не следует начинать лечение тоцилизумабом у пациентов с активными инфекционными заболеваниями. При развитии серьезных инфекций терапию тоцилизумабом следует прервать до устранения инфекции. С осторожностью применять у пациентов с рецидивирующими инфекционными заболеваниями в анамнезе, а также при сопутствующих заболеваниях, предрасполагающих к развитию инфекций (например, при дивертикулите, сахарном диабете).

Следует проявлять особую осторожность с целью раннего выявления серьезных инфекционных заболеваний у пациентов с ревматоидным артритом средней и высокой активности или у пациентов с сЮИА, получающих биологические препараты, поскольку признаки или симптомы острого воспаления могут быть стерты в связи с подавлением реакции острой фазы.

С осторожностью применять у пациентов с язвенным поражением органов ЖКТ или дивертикулитом в анамнезе. Пациенты с признаками, возможно указывающими на осложненный дивертикулит (боль в животе), должны быть немедленно обследованы с целью раннего выявления перфорации ЖКТ.

До начала лечения тоцилизумабом, как и при назначении других биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита или сЮИА, следует провести предварительное обследование пациентов на наличие латентного туберкулеза. При выявлении латентного туберкулеза следует провести стандартный курс антимикобактериальной терапии перед началом лечения тоцилизумабом.

Не следует проводить иммунизацию живыми и живыми ослабленными вакцинами одновременно с терапией тоцилизумабом, поскольку безопасность подобного сочетания не установлена. Отсутствуют данные о вторичной передаче инфекции от пациентов, получающих живые вакцины, к пациентам, получающим тоцилизумаб.

При постмаркетинговом применении серьезные явления гиперчувствительности и анафилаксии, в т.ч. в некоторых случаях с фатальным исходом, возникали у пациентов, получавших различные дозы тоцилизумаба, независимо от наличия сопутствующей терапии для лечения ревматоидного артрита, премедикации и/или реакций гиперчувствительности в анамнезе. Данные явления возникали уже во время первой инфузии препарата.

При возникновении анафилактической реакции или другой серьезной реакции гиперчувствительности введение тоцилизумаба следует немедленно остановить и не возобновлять терапию тоцилизумабом в дальнейшем.

Терапия тоцилизумабом, особенно одновременно с метотрексатом, может быть ассоциирована с повышением активности печеночных трансаминаз, поэтому следует проявлять осторожность у пациентов с активным заболеванием печени или печеночной недостаточностью.

У пациентов с ревматоидным артритом, получавших терапию биологическими препаратами, наблюдались случаи реактивации вирусной инфекции (например, вирусного гепатита В).

Синдром активации макрофагов является серьезным жизнеугрожающим состоянием, которое может развиться у пациентов с сЮИА. В клинических исследованиях эффективность и безопасность тоцилизумаба не изучались в период возникновения синдрома активации макрофагов.

В период лечения следует регулярно контролировать количество нейтрофилов, тромбоцитов в периферической крови, активность печеночных трансаминаз и проводить соответствующую коррекцию режима дозирования.

Терапия тоцилизумабом не рекомендуется при значениях АЛТ или АСТ в 5 раз выше ВГН.

При повышении показателей липидного обмена (общего холестерина, ЛПНП, триглицеридов) при ведении пациентов следует руководствоваться национальными рекомендациями по лечению гиперлипидемии.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Учитывая тот факт, что при терапии тоцилизумабом, часто наблюдалось головокружение, пациентам, испытывающим данную нежелательную реакцию, следует рекомендовать не управлять транспортными средствами и механизмами до тех пор, пока головокружение не прекратится.

Лекарственное взаимодействие

Поскольку экспрессия печеночных изоферментов CYP450 подавляется под действием цитокинов (например, ИЛ-6, который стимулирует хроническое воспаление), при проведении терапии средствами, ингибирующими действие цитокинов (например, тоцилизумаб), экспрессия изоферментов CYP450 может быть нарушена.

В исследованиях in vitro, проведенных на культуре гепатоцитов человека, было показано, что ИЛ-6 вызывает снижение экспрессии изоферментов CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Применение тоцилизумаба нормализует экспрессию этих изоферментов.

Влияние тоцилизумаба на изоферменты CYP (кроме СYP2C19 и CYP2D6) имеет клиническое значение для препаратов, являющихся субстратами CYP450, с узким терапевтическим индексом и для которых дозы подбираются индивидуально.

У пациентов с ревматоидным артритом концентрация симвастатина (субстрат СYP3A4) через 1 неделю после однократного введения тоцилизумаба снижалась на 57%, т.е. была немного повышенной или аналогичной таковой у здоровых добровольцев.

В начале или при завершении курса терапии тоцилизумабом следует тщательно наблюдать за пациентами, получающими лекарственные средства в индивидуально подобранных дозах, и которые метаболизируются посредством изоферментов CYP450 3A4, 1A2 или 2C9 (например, аторвастатин, блокаторы медленных кальциевых каналов, теофиллин, варфарин, фенитоин, циклоспорин или бензодиазепины). Для обеспечения терапевтического действия этих препаратов возможно потребуется увеличение их дозы. Учитывая длительный T 1/2 тоцилизумаба, его действие на активность изоферментов CYP450 может сохраняться в течение нескольких недель после прекращения терапии.