Распространенность ревматоидного артрита в мире

Если враг не сдается.
Эпидемия ревматоидных заболеваний грозит разорить системы здравоохранения многих стран

Это десятилетие доставит немало хлопот специалистам по борьбе с аутоиммунными заболеваниями. Недавно на конгрессе EULAR (Европейская лига по борьбе с ревматизмом) был обнародован неутешительный прогноз: к 2015 году количество больных ревматоидным артритом вырастет на 75 процентов по сравнению с 2005-м. И это при том, что в мире соответствующий диагноз уже поставлен 21 миллиону человек. Проблема остро стоит и в России – в нашей стране от этой болезни страдают порядка 850 тысяч человек.

На карте показаны потери, которые несут разные страны из-за распространения ревматического артрита, измеренные в единицах DALY (Disability-adjusted life year – год жизни с поправкой на инвалидность). Один DALY обозначает один недожитый год здоровой активной жизни на 100 тысяч населения. Россия оказалась среди стран, где это заболевание чаще всего приводит к инвалидности

Сегодня ревматоидные заболевания – одни из самых тяжелых по затратам на лечение. В США, например, подсчитали, что ежегодно тратят до 8,4 миллиарда долларов на борьбу с артритом: каждый пятый доллар из всех прямых расходов на медицину. А косвенный ущерб из-за потери нетрудоспособности может дойти почти до 11 миллиардов в год. Если количество случаев аутоиммунных заболеваний будет расти такими же темпами, банкротами окажутся национальные системы здравоохранения в целом. Так что прорывов на этом фронте с нетерпением ожидают не только те, кто из-за постоянной боли в суставах может передвигаться с трудом. Какие крепости собирается штурмовать в ближайшее время армия ревматологов?

Предупредить ревматоидный артрит практически невозможно. Он может впервые проявиться после тяжелой физической нагрузки, эмоционального шока, утомления, в период гормональной перестройки. В том-то вся и беда, что причины его развития в организме доподлинно неизвестны. Многочисленные исследования показали: этим недугом страдает в среднем каждый сотый. И почему-то у слабого пола он встречается гораздо чаще. Есть и другие факторы риска: наследственность, курение. При этом заболевания суставов – вовсе не удел стариков. Из 80 тысяч, ежегодно получающих инвалидность в связи с ревматическими заболеваниями, половину составляют люди активного возраста: мужчины – до 49 лет, женщины – до 44. Ювенильным идиопатическим артритом болеют дети.

Впрочем, кое-какие предположения о природе артрита у специалистов все же имеются. Считается, что в основе лежат иммунные нарушения: организм не распознает собственные клетки и начинает атаковать их как чужие. Так называемые иммунные комплексы откладываются в тканях. Это постепенно и приводит к повреждению суставов.

Некоторые специалисты предполагают, что заболевание способно развиваться в результате инфекции – воспаление является его первым признаком. Впрочем, антибиотики тут не действуют, так что до сих пор непонятно, верно это предположение или нет. Медики научились определять грозную болезнь по ревматоидному фактору – в сыворотке крови больных есть антитела, атакующие их же собственные иммуноглобулины. Но вот незадача: приблизительно у 15 процентов больных этого фактора вовсе не находят. А у пожилых людей его наличие может не иметь никакого отношения к ревматоидному артриту. Получается, что вовремя определить недуг совсем непросто. Сейчас для этого врачи используют и анализ разных показателей крови, и томографию, и рентген, и УЗИ. Но что это дает?

Современные специалисты делают все возможное, чтобы диагностировать болезнь как можно раньше. Ведь без адекватного лечения она может сделать человека глубоким инвалидом всего за пять лет. К тому же ревматоидный артрит – системное заболевание. Оно поражает не только суставы и позвоночник. Страдают почки, легкие и даже кожа. Ускоренными темпами развивается атеросклероз сосудов, поэтому от 30 до 50 процентов больных артритом умирают от инсульта, инфаркта, сердечной недостаточности. Однако сейчас появилась возможность не только надолго отодвинуть наступление грозных последствий, но и достичь ремиссии – состояния, когда развитие заболевания приостанавливается настолько, что его признаки практически не проявляются. Раньше врачи начинали лечение с наименее эффективных лекарств, переходя к более сильным препаратам. Особого эффекта это не имело – рано или поздно 70 процентов больных становились инвалидами, лишенными возможности двигаться. Но в 2010 году Американский колледж по ревматологии (ACR) и EULAR определили новую цель борьбы.

Существует еще одна проблема: новые генно-инженерные биопрепараты (их называют еще биологическими агентами), благодаря которым и был достигнут прогресс в лечении, стоят недешево. Конечно, они нужны не всем больным: по некоторым данным, они подходят лишь приблизительно 15 процентам пациентов. Однако врачи хотели бы в каждом конкретном случае иметь возможность назначать современное лечение, если оно необходимо. Пока из 46 европейских стран лишь 36 оплачивают такие лекарства своим гражданам. Да и там, где доступ к новым препаратам есть, существует большая разница по уровню финансирования.

Из чего выбрать?

Именно поэтому врачи так напряженно следят за новыми открытиями фундаментальных механизмов развития ревматоидного артрита. Исследователи из госпиталя специальной хирургии в Нью-Йорке недавно выявили еще одно нарушение иммунной системы, которое может быть причиной заболевания. Речь идет о нарушениях межклеточных сигналов. Ученые показали, что такие нарушения могут повлиять на развитие макрофагов – иммунных клеток, атакующих посторонние патогены. Сейчас они хотят проверить эту теорию на лабораторных животных. И если докажут свою правоту, то тут же приступят к созданию нового лекарства.

Однако и в этом случае мы вряд ли получим волшебную таблетку, приняв которую пациент наутро проснется здоровым. А потому ревматологи сегодня не пренебрегают ничем, что могло бы улучшить состояние больных. Изучают роль физических упражнений – доказано, что те, кто регулярно занимается, чувствуют себя лучше. Проводят специальные тренинги, обучающие справляться с болью. Изучают, как влияют те или иные симптомы заболевания на жизнь пациентов. Например, скандинавские ученые выяснили: утренняя скованность – затруднения в движениях – у более чем 70 процентов больных приводит к тому, что они вынуждены оставлять работу. Ведь нельзя же регулярно опаздывать в офис. Между тем врачи раньше считали этот симптом не особенно важным по сравнению с болью и воспалением. Теперь они изменят к этому отношение и, скорее всего, предложат дополнительные методы лечения. А норвежские исследователи решили поинтересоваться, как обстоят у больных ревматоидным артритом дела на личном фронте. Оказалось, что у 82 процентов из них есть партнер. Значит, жить с этим недугом можно, надеясь на то, что победа над ним не за горами.

Ревматоидный артрит — тяжелое заболевание, которому подвержено от 0,5 до 2% людей по всему миру (рис. 1) [1]. Неутешительна ситуация и в России: по данным фармацевтической фирмы Roche, ревматоидным артритом болеет около миллиона человек. Женщин среди них большинство: по статистике, они заболевают в пять раз чаще мужчин.

Артрит — это собирательный термин для обозначения практически любых воспалительных болезней суставов. Соответственно, и причин для развития этого состояния достаточно много. Болезнь, которая называется ревматоидным артритом, обусловлена поражением сустава иммунными клетками, атакующими собственные ткани организма. Из-за этой атаки развиваются отек, избыточное разрастание тканей сустава и в конечном счете его деформация.

Факторы, приводящие к развитию ревматоидного артрита, до сих пор не до конца известны. Тем не менее понятно, что для того чтобы заболеть, необходимо иметь к этому генетическую и эпигенетическую предрасположенность. Но и этого недостаточно: пусковым фактором для развития ревматоидного артрита у предрасположенных к нему пациентов служит стресс, причем совершенно разного рода — от перенесенной инфекции и переохлаждения до курения и ожирения.

Иммунитет на страже беспорядка: как иммунные клетки разрушают сустав

При ревматоидном артрите наиболее часто поражаются суставы кистей рук — межфаланговые и пястно-фаланговые (схема строения сустава приведена на рисунке 3). Клетки иммунной системы мигрируют в суставную сумку, вызывая ее воспаление, или синовит. Воспаление ведет к разрушению хряща и дальнейшей эрозии костной ткани. Так как хрящевая ткань практически не способна восстанавливаться, а костная в ходе постоянных процессов разрушения и регенерации деформируется, ревматоидные поражения остаются с пациентами на всю жизнь. Характерная картина поражения суставов кисти рук показана на рисунке 4.

Фибробласты синовиальной сумки тоже активируются. Они становятся подвижными, теряют способность останавливать свое деление при контакте с другими клетками (так называемое контактное ингибирование) и избегают клеточной гибели (апоптоза). Это происходит из-за мутаций в генах опухолевых супрессоров — например, p53 [5], — а также из-за повышения продукции белка синовиолина, способного регулировать экспрессию p53, и стрессовых молекул, включая белки теплового шока.

Кроме того, фибробласты начинают производить большие количества матриксных металлопротеиназ и провоспалительных хемокинов — цитокинов, привлекающих иммунные клетки. Матриксные металлопротеиназы — специальные ферменты, способные расщеплять белковые компоненты внеклеточного матрикса. Они разрушают коллагеновые сети, составляющие основу хряща [6]. Тканевых ингибиторов металлопротеиназ, тоже вырабатываемых фибробластами, оказывается недостаточно для остановки лавинообразного процесса разрушения сустава.

Иммунные клетки, привлекаемые цитокинами, инфильтрируют синовиальную оболочку сустава. В таком иммунном инфильтрате присутствуют Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и другие клетки врожденного иммунитета.

Несмотря на обилие в пораженном суставе Т-клеток, их функциональная роль до сих пор малопонятна. Попытки лечения пациентов путем прямого подавления активности Т-лимфоцитов (например, с помощью иммуносупрессанта циклоспорина) оказались неэффективны. Это может объясняться тем, что в патогенезе ревматоидного артрита принимают участие разные субпопуляции Т-лимфоцитов, чьи эффекты могут быть диаметрально противоположными. С одной стороны, иммуносупрессанты подавляют, как это и нужно, активность Т-хелперов первого типа (Th1) и Th17-лимфоцитов, которые выделяют множество провоспалительных цитокинов, усиливающих воспаление и привлекающих всё новые иммунные клетки в сустав. С другой стороны, они точно так же подавляют дифференцировку и функциональность регуляторных Т-клеток, которые могли бы остановить воспалительную реакцию.

В то же время использование абатацепта — препарата на основе молекулы CTLA-4 (не путать с терапевтическими антителами к ней [7]), блокирующего костимулирующий сигнал между лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой, — оказалось достаточно успешным. Такого эффекта можно было ожидать, ведь в синовиальной оболочке достаточно много дендритных клеток, способных активировать Т-лимфоциты.

В-клетки и плазматические клетки синовиальной оболочки также участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. Как правило, В-клетки образуют с Т-клетками особым образом пространственно организованные скопления, называемые третичными лимфоидными структурами. Напоминая по строению лимфоузлы, они осуществляют ту же функцию: способствуют встрече антигенпрезентирующих клеток с лимфоцитами и дальнейшему их созреванию. В роли антигенпрезентирующей клетки может выступать и сам В-лимфоцит. Кроме того, В-клетки синтезируют провоспалительные цитокины, чем дополнительно поддерживают работу патологического каскада.

В сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом часто обнаруживают и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Цитруллин — это одна из аминокислот в организме, которая не кодируется в ДНК специфическим кодоном, а образуется из аргинина уже после синтеза белка (схема реакции представлена на рисунке 5). Замена аргинина на цитруллин влияет на химические свойства белка и делает его более гидрофобным, что сказывается на его пространственной структуре. Такие необычно свернутые белки могут быть замечены иммунной системой, и к ним образуются аутоантитела. Во многих белках синовиальной жидкости, включая фибрин и фибриноген, есть аргининовые остатки, которые в условиях воспаления модифицируются в цитруллин и вызывают аутоиммунный ответ. Согласно последним данным, РФ и АЦЦП усиливают действие друг друга [8].

Рисунок 5. Схема цитруллинирования белков. В реакции принимают участие ферменты деиминазы, заменяющие кетоиминовую группу аргинина (=NH) на кетоновую (=O).

Макрофаги — основные продуценты провоспалительных цитокинов, ответственных за развитие синовита. Кроме того, они синтезируют активные формы кислорода и азота, а также ферменты, разрушающие межклеточный матрикс. Этим же занимаются и другие клетки врожденного иммунитета, присутствующие в воспаленном суставе, — например, нейтрофилы и тучные клетки. Но всё же пальму первенства в запуске воспаления следует отдать макрофагам.

Коктейль из провоспалительных цитокинов запускает дифференцировку остеокластов, осуществляющих резорбцию кости, то есть попросту разрушающих ее. Под воздействием противовоспалительных препаратов этот процесс удается замедлить, но вернуть кости первоначальный облик невозможно, так как она не в состоянии регенерировать с сохранением прежней архитектуры.

Орел или решка: генетическая и эпигенетическая предрасположенность к заболеванию ревматоидным артритом

Ревматоидный артрит — комплексное заболевание, на развитие которого влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Полногеномный поиск ассоциаций [9] показал, что существенное влияние на возникновение и развитие этого заболевания оказывают определенные варианты генов, регулирующих работу иммунной системы.

Аллельные варианты генов множества белков, вовлеченных в активацию Т-лимфоцитов, также отвечают за предрасположенность их носителей к ревматоидному артриту. Среди таких белков — молекулы, связанные с костимулирующим сигналом (CD28, CTLA-4), провоспалительные цитокины и их рецепторы (IL2, IL2RA, IL21), необходимые для функционирования Т-клеток, а также различные ферменты — важные внутриклеточные игроки в активации лимфоцитов (PTPN22, PRKCQ, TAGAP). Взаимодействие специфических аллельных вариантов разных генов (например, HLA-DRB1 и PTPN22) увеличивает вероятность заболевания [13].

Некоторые факторы окружающей среды увеличивают вероятность заболевания у людей, имеющих ассоциированные с ревматоидным артритом аллели. К таким факторам относят, например, курение [14]. Это связано с тем, что курение — серьезный стресс для дыхательной системы, который может повышать уровень посттрансляционных модификаций белков, в том числе и цитруллинирования. А, как мы помним, подобные неординарные белки и становятся антигенами в аутоиммунном процессе. Например, цитруллинированную форму α-енолазы можно найти примерно у 50% АЦЦП- положительных пациентов.

Инфекция — чека для запуска ревматоидного артрита

Инфекционные агенты — вирусы и бактерии — могут способствовать развитию ревматоидного артрита, причем, по-видимому, многими способами. Наиболее известный механизм — так называемая молекулярная мимикрия. Некоторые молекулы — чаще всего пептиды, входящие в состав микроба, — могут иметь структуру, схожую со структурой собственных биомолекул организма. Во время инфекции иммунная система распознает такие молекулы как чужеродные и эффективно борется с их носителями, но после нападает на клетки собственного организма, содержащие похожие антигены. В случае с ревматоидным артритом так может происходить, например, при заражении вирусом Эпштейна-Барр [15], цитомегаловирусом, кишечной палочкой и различными протеями.

Кроме того, при инфекционном заболевании образуются иммунные комплексы, состоящие из антигенов и специфических к ним антител. Если комплексов много, то такие антитела сами могут стать антигенами. Антитела против антител и есть тот самый ревматоидный фактор, о котором мы говорили ранее.

Инфекционные агенты могут и напрямую способствовать развитию ревматоидного артрита. Недавно было показано, что гигиена ротовой полости может влиять на заболеваемость ревматоидным артритом [16]. Дело в том, что бактерия, вызывающая пародонтоз, Porphyromonas gingivalis, способна синтезировать деиминазу и, соответственно, принимать участие в цитруллинировании белков хозяина, то есть человека.

Всё больше данных указывает на то, что состав микробиоты кишечника — еще один важный фактор, влияющий на вероятность развития ревматоидного артрита [17], [18], [19]. В модельных системах удалось убедительно показать, что определенные виды бактерий ассоциированы с ревматоидным артритом. Возможно, в недалеком будущем нас ждет разработка специальной диеты, позволяющей держать их под контролем и этим снижать риск развития аутоиммунитета.

• Главная
• Статьи
• Ваше здоровье
• Ревматоидный артрит в глобальном масштабе

04
Сентября
2012

Если враг не сдается…
Эпидемия ревматоидных заболеваний грозит разорить системы здравоохранения многих стран

Это десятилетие доставит немало хлопот специалистам по борьбе с аутоиммунными заболеваниями. Недавно на конгрессе EULAR (Европейская лига по борьбе с ревматизмом) был обнародован неутешительный прогноз: к 2015 году количество больных ревматоидным артритом вырастет на 75 процентов по сравнению с 2005-м. И это при том, что в мире соответствующий диагноз уже поставлен 21 миллиону человек. Проблема остро стоит и в России – в нашей стране от этой болезни страдают порядка 850 тысяч человек.

На карте показаны потери, которые несут разные страны из-за распространения ревматического артрита, измеренные в единицах DALY (Disability-adjusted life year – год жизни с поправкой на инвалидность). Один DALY обозначает один недожитый год здоровой активной жизни на 100 тысяч населения. Россия оказалась среди стран, где это заболевание чаще всего приводит к инвалидности

Сегодня ревматоидные заболевания – одни из самых тяжелых по затратам на лечение. В США, например, подсчитали, что ежегодно тратят до 8,4 миллиарда долларов на борьбу с артритом: каждый пятый доллар из всех прямых расходов на медицину. А косвенный ущерб из-за потери нетрудоспособности может дойти почти до 11 миллиардов в год. Если количество случаев аутоиммунных заболеваний будет расти такими же темпами, банкротами окажутся национальные системы здравоохранения в целом. Так что прорывов на этом фронте с нетерпением ожидают не только те, кто из-за постоянной боли в суставах может передвигаться с трудом. Какие крепости собирается штурмовать в ближайшее время армия ревматологов?

Опознать врага

Предупредить ревматоидный артрит практически невозможно. Он может впервые проявиться после тяжелой физической нагрузки, эмоционального шока, утомления, в период гормональной перестройки. В том-то вся и беда, что причины его развития в организме доподлинно неизвестны. Многочисленные исследования показали: этим недугом страдает в среднем каждый сотый. И почему-то у слабого пола он встречается гораздо чаще. Есть и другие факторы риска: наследственность, курение. При этом заболевания суставов – вовсе не удел стариков. Из 80 тысяч, ежегодно получающих инвалидность в связи с ревматическими заболеваниями, половину составляют люди активного возраста: мужчины – до 49 лет, женщины – до 44. Ювенильным идиопатическим артритом болеют дети.

Впрочем, кое-какие предположения о природе артрита у специалистов все же имеются. Считается, что в основе лежат иммунные нарушения: организм не распознает собственные клетки и начинает атаковать их как чужие. Так называемые иммунные комплексы откладываются в тканях. Это постепенно и приводит к повреждению суставов.

Некоторые специалисты предполагают, что заболевание способно развиваться в результате инфекции – воспаление является его первым признаком. Впрочем, антибиотики тут не действуют, так что до сих пор непонятно, верно это предположение или нет. Медики научились определять грозную болезнь по ревматоидному фактору – в сыворотке крови больных есть антитела, атакующие их же собственные иммуноглобулины. Но вот незадача: приблизительно у 15 процентов больных этого фактора вовсе не находят. А у пожилых людей его наличие может не иметь никакого отношения к ревматоидному артриту. Получается, что вовремя определить недуг совсем непросто. Сейчас для этого врачи используют и анализ разных показателей крови, и томографию, и рентген, и УЗИ. Но что это дает?

Ближе к цели

Современные специалисты делают все возможное, чтобы диагностировать болезнь как можно раньше. Ведь без адекватного лечения она может сделать человека глубоким инвалидом всего за пять лет. К тому же ревматоидный артрит – системное заболевание. Оно поражает не только суставы и позвоночник. Страдают почки, легкие и даже кожа. Ускоренными темпами развивается атеросклероз сосудов, поэтому от 30 до 50 процентов больных артритом умирают от инсульта, инфаркта, сердечной недостаточности. Однако сейчас появилась возможность не только надолго отодвинуть наступление грозных последствий, но и достичь ремиссии – состояния, когда развитие заболевания приостанавливается настолько, что его признаки практически не проявляются. Раньше врачи начинали лечение с наименее эффективных лекарств, переходя к более сильным препаратам. Особого эффекта это не имело – рано или поздно 70 процентов больных становились инвалидами, лишенными возможности двигаться. Но в 2010 году Американский колледж по ревматологии (ACR) и EULAR определили новую цель борьбы.

Существует еще одна проблема: новые генно-инженерные биопрепараты (их называют еще биологическими агентами), благодаря которым и был достигнут прогресс в лечении, стоят недешево. Конечно, они нужны не всем больным: по некоторым данным, они подходят лишь приблизительно 15 процентам пациентов. Однако врачи хотели бы в каждом конкретном случае иметь возможность назначать современное лечение, если оно необходимо. Пока из 46 европейских стран лишь 36 оплачивают такие лекарства своим гражданам. Да и там, где доступ к новым препаратам есть, существует большая разница по уровню финансирования.

Из чего выбрать?

Именно поэтому врачи так напряженно следят за новыми открытиями фундаментальных механизмов развития ревматоидного артрита. Исследователи из госпиталя специальной хирургии в Нью-Йорке недавно выявили еще одно нарушение иммунной системы, которое может быть причиной заболевания. Речь идет о нарушениях межклеточных сигналов. Ученые показали, что такие нарушения могут повлиять на развитие макрофагов – иммунных клеток, атакующих посторонние патогены. Сейчас они хотят проверить эту теорию на лабораторных животных. И если докажут свою правоту, то тут же приступят к созданию нового лекарства.

Однако и в этом случае мы вряд ли получим волшебную таблетку, приняв которую пациент наутро проснется здоровым. А потому ревматологи сегодня не пренебрегают ничем, что могло бы улучшить состояние больных. Изучают роль физических упражнений – доказано, что те, кто регулярно занимается, чувствуют себя лучше. Проводят специальные тренинги, обучающие справляться с болью. Изучают, как влияют те или иные симптомы заболевания на жизнь пациентов. Например, скандинавские ученые выяснили: утренняя скованность – затруднения в движениях – у более чем 70 процентов больных приводит к тому, что они вынуждены оставлять работу. Ведь нельзя же регулярно опаздывать в офис. Между тем врачи раньше считали этот симптом не особенно важным по сравнению с болью и воспалением. Теперь они изменят к этому отношение и, скорее всего, предложат дополнительные методы лечения. А норвежские исследователи решили поинтересоваться, как обстоят у больных ревматоидным артритом дела на личном фронте. Оказалось, что у 82 процентов из них есть партнер. Значит, жить с этим недугом можно, надеясь на то, что победа над ним не за горами.

Читать также:

03
Декабря
2009

Генетически модифицированные Т-лимфоциты для терапии артрита

После введения генетически модифицированных лимфоцитов мышам с артритом в очагах ревматоидного воспаления наблюдалось уменьшение количества T-хелперов и разрушительных процессов костной ткани, т.е. снижение аутоиммунной реакции.

Генотерапия при ревматоидном артрите: проверено на людях

Соскобы ткани из суставов двух пожилых пациенток, страдающих тяжелым артритом, инфицировали ретровирусом со встроенным геном белка, блокирующего действие интерлейкина-1. Затем экспериментаторы размножили захваченные вирусом клетки и вновь подсадили их в суставы пациенток. Уже через 4 недели обе женщины почувствовали себя лучше.

02
Сентября
2008

Начинаются испытания вакцины против ревматоидного артрита

Вакцины на основе собственных клеток пациента уже проходят клинические испытания у пациентов с онкологическими заболеваниями, но при ревматоидном артрите их испытают впервые. Экспериментальная стадия была весьма впечатляющей, и ученые рассчитывают, что вакцина сможет специфически подавлять патологический аутоиммунный ответ.

Новые данные о бесполезности и даже вреде гиалуроновой кислоты при артрозе

Внутрисуставные инъекции гиалуроновой кислоты приносят лишь временное и незначительное облегчение при артрите коленных суставов, клинически не обоснованы и даже опасны.

24
Августа
2010

Артрит помог найти лекарство от болезни Альцгеймера

Болезнь Альцгеймера, вероятно, удастся победить при помощи артрита. Точнее – белка, который синтезируется в клетках при этой болезни, поражающей суставы.

02
Декабря
2009

Бегом к артрозу!

Интенсивные занятия бегом или прыжками заметно повышают риск развития артроза. А спорт с низкой нагрузкой на скелет (плавание, велосипедный спорт) может оздоровить поврежденные хрящи и предотвратить заболевания здоровых суставов.

Ревматоидный артрит: изменить состав суставов
23 июня 2017
Продолжение

Ревматоидным артритом болеют миллионы человек по всему миру, но в качестве лечения мы можем предложить пациенту только симптоматическую помощь. Остановить или замедлить разрушение суставов и сделать жизнь пациентов максимально комфортной — вот задачи, которые стоят перед научным и медицинским сообществом. Но для этого необходимо глубокое понимание биологии процесса, сковывающего движения пациентов. В этой статье мы попробуем разобраться в медицинских, биологических и социальных вопросах, которые задает нам ревматоидный артрит.

Артрит — это собирательный термин для обозначения практически любых воспалительных болезней суставов. Соответственно, и причин для развития этого состояния достаточно много. Болезнь, которая называется ревматоидным артритом, обусловлена поражением сустава иммунными клетками, атакующими собственные ткани организма. Из-за этой атаки развиваются отек, избыточное разрастание тканей сустава и в конечном счете его деформация.

Факторы, приводящие к развитию ревматоидного артрита, до сих пор не до конца известны. Тем не менее понятно, что для того чтобы заболеть, необходимо иметь к этому генетическую и эпигенетическую предрасположенность. Но и этого недостаточно: пусковым фактором для развития ревматоидного артрита у предрасположенных к нему пациентов служит стресс, причем совершенно разного рода — от перенесенной инфекции и переохлаждения до курения и ожирения.

Произведения изобразительного искусства могут служить необычными историческими документами, рассказывающими о том, чем болели наши предки. Так, характерные для ревматоидного артрита изменения в суставах кистей рук видны на картинах живописцев фламандской школы [2] , таких как Ян ван Эйк и Питер Пауль Рубенс (рис. 2). Изучение ревматологических поражений в живописи послужило основанием для теории, согласно которой эту болезнь завезли в Европу из Нового Света лишь после первого путешествия Христофора Колумба . Впрочем, это предположение сталкивается с серьезными противоречиями: в частности, болезнь, схожую по симптоматике с ревматоидным артритом, описал еще Гиппократ в V веке до н.э.

Иммунитет на страже беспорядка: как иммунные клетки разрушают сустав

При ревматоидном артрите наиболее часто поражаются суставы кистей рук — межфаланговые и пястно-фаланговые (схема строения сустава приведена на рисунке 3). Клетки иммунной системы мигрируют в суставную сумку, вызывая ее воспаление, или синовит. Воспаление ведет к разрушению хряща и дальнейшей эрозии костной ткани. Так как хрящевая ткань практически не способна восстанавливаться, а костная в ходе постоянных процессов разрушения и регенерации деформируется, ревматоидные поражения остаются с пациентами на всю жизнь. Характерная картина поражения суставов кисти рук показана на рисунке 4.

Фибробласты синовиальной сумки тоже активируются. Они становятся подвижными, теряют способность останавливать свое деление при контакте с другими клетками (так называемое контактное ингибирование) и избегают клеточной гибели ( апоптоза ). Это происходит из-за мутаций в генах опухолевых супрессоров — например, p53 [5] , — а также из-за повышения продукции белка синовиолина , способного регулировать экспрессию p53, и стрессовых молекул, включая белки теплового шока .

Кроме того, фибробласты начинают производить большие количества матриксных металлопротеиназ и провоспалительных хемокинов — цитокинов, привлекающих иммунные клетки. Матриксные металлопротеиназы — специальные ферменты, способные расщеплять белковые компоненты внеклеточного матрикса. Они разрушают коллагеновые сети, составляющие основу хряща [6] . Тканевых ингибиторов металлопротеиназ , тоже вырабатываемых фибробластами, оказывается недостаточно для остановки лавинообразного процесса разрушения сустава.

Иммунные клетки, привлекаемые цитокинами, инфильтрируют синовиальную оболочку сустава. В таком иммунном инфильтрате присутствуют Т- и В-лимфоциты, макрофаги, нейтрофилы, тучные клетки и другие клетки врожденного иммунитета.

Несмотря на обилие в пораженном суставе Т-клеток, их функциональная роль до сих пор малопонятна. Попытки лечения пациентов путем прямого подавления активности Т-лимфоцитов (например, с помощью иммуносупрессанта циклоспорина ) оказались неэффективны. Это может объясняться тем, что в патогенезе ревматоидного артрита принимают участие разные субпопуляции Т-лимфоцитов, чьи эффекты могут быть диаметрально противоположными. С одной стороны, иммуносупрессанты подавляют, как это и нужно, активность Т-хелперов первого типа ( Th1 ) и Th17 -лимфоцитов, которые выделяют множество провоспалительных цитокинов, усиливающих воспаление и привлекающих всё новые иммунные клетки в сустав. С другой стороны, они точно так же подавляют дифференцировку и функциональность регуляторных Т-клеток , которые могли бы остановить воспалительную реакцию.

В то же время использование абатацепта — препарата на основе молекулы CTLA-4 (не путать с терапевтическими антителами к ней [7] ), блокирующего костимулирующий сигнал между лимфоцитом и антигенпрезентирующей клеткой , — оказалось достаточно успешным. Такого эффекта можно было ожидать, ведь в синовиальной оболочке достаточно много дендритных клеток, способных активировать Т-лимфоциты.

В-клетки и плазматические клетки синовиальной оболочки также участвуют в патогенезе ревматоидного артрита. Как правило, В-клетки образуют с Т-клетками особым образом пространственно организованные скопления, называемые третичными лимфоидными структурами. Напоминая по строению лимфоузлы, они осуществляют ту же функцию: способствуют встрече антигенпрезентирующих клеток с лимфоцитами и дальнейшему их созреванию. В роли антигенпрезентирующей клетки может выступать и сам В-лимфоцит. Кроме того, В-клетки синтезируют провоспалительные цитокины, чем дополнительно поддерживают работу патологического каскада.

В сыворотке крови пациентов с ревматоидным артритом часто обнаруживают и антитела к циклическому цитруллинированному пептиду ( АЦЦП ). Цитруллин — это одна из аминокислот в организме, которая не кодируется в ДНК специфическим кодоном, а образуется из аргинина уже после синтеза белка (схема реакции представлена на рисунке 5). Замена аргинина на цитруллин влияет на химические свойства белка и делает его более гидрофобным, что сказывается на его пространственной структуре. Такие необычно свернутые белки могут быть замечены иммунной системой, и к ним образуются аутоантитела. Во многих белках синовиальной жидкости, включая фибрин и фибриноген, есть аргининовые остатки, которые в условиях воспаления модифицируются в цитруллин и вызывают аутоиммунный ответ. Согласно последним данным, РФ и АЦЦП усиливают действие друг друга [8] .

Рисунок 5. Схема цитруллинирования белков. В реакции принимают участие ферменты деиминазы, заменяющие кетоиминовую группу аргинина (=NH) на кетоновую (=O).

Макрофаги — основные продуценты провоспалительных цитокинов, ответственных за развитие синовита. Кроме того, они синтезируют активные формы кислорода и азота , а также ферменты, разрушающие межклеточный матрикс. Этим же занимаются и другие клетки врожденного иммунитета, присутствующие в воспаленном суставе, — например, нейтрофилы и тучные клетки. Но всё же пальму первенства в запуске воспаления следует отдать макрофагам.

Коктейль из провоспалительных цитокинов запускает дифференцировку остеокластов, осуществляющих резорбцию кости, то есть попросту разрушающих ее. Под воздействием противовоспалительных препаратов этот процесс удается замедлить, но вернуть кости первоначальный облик невозможно, так как она не в состоянии регенерировать с сохранением прежней архитектуры.

Орел или решка: генетическая и эпигенетическая предрасположенность к заболеванию ревматоидным артритом

Ревматоидный артрит — комплексное заболевание, на развитие которого влияют как генетические факторы, так и факторы окружающей среды. Полногеномный поиск ассоциаций [9] показал, что существенное влияние на возникновение и развитие этого заболевания оказывают определенные варианты генов, регулирующих работу иммунной системы.

Аллельные варианты генов множества белков, вовлеченных в активацию Т-лимфоцитов, также отвечают за предрасположенность их носителей к ревматоидному артриту. Среди таких белков — молекулы, связанные с костимулирующим сигналом ( CD28 , CTLA-4), провоспалительные цитокины и их рецепторы ( IL2 , IL2RA , IL21 ), необходимые для функционирования Т-клеток, а также различные ферменты — важные внутриклеточные игроки в активации лимфоцитов ( PTPN22 , PRKCQ , TAGAP ). Взаимодействие специфических аллельных вариантов разных генов (например, HLA-DRB1 и PTPN22) увеличивает вероятность заболевания [13] .

Некоторые факторы окружающей среды увеличивают вероятность заболевания у людей, имеющих ассоциированные с ревматоидным артритом аллели. К таким факторам относят, например, курение [14] . Это связано с тем, что курение — серьезный стресс для дыхательной системы, который может повышать уровень посттрансляционных модификаций белков, в том числе и цитруллинирования. А, как мы помним, подобные неординарные белки и становятся антигенами в аутоиммунном процессе. Например, цитруллинированную форму α-енолазы можно найти примерно у 50% АЦЦП- положительных пациентов.

Инфекция — чека для запуска ревматоидного артрита

Инфекционные агенты — вирусы и бактерии — могут способствовать развитию ревматоидного артрита, причем, по-видимому, многими способами. Наиболее известный механизм — так называемая молекулярная мимикрия. Некоторые молекулы — чаще всего пептиды, входящие в состав микроба, — могут иметь структуру, схожую со структурой собственных биомолекул организма. Во время инфекции иммунная система распознает такие молекулы как чужеродные и эффективно борется с их носителями, но после нападает на клетки собственного организма, содержащие похожие антигены. В случае с ревматоидным артритом так может происходить, например, при заражении вирусом Эпштейна-Барр [15] , цитомегаловирусом , кишечной палочкой и различными протеями .

Кроме того, при инфекционном заболевании образуются иммунные комплексы, состоящие из антигенов и специфических к ним антител. Если комплексов много, то такие антитела сами могут стать антигенами. Антитела против антител и есть тот самый ревматоидный фактор, о котором мы говорили ранее.

Инфекционные агенты могут и напрямую способствовать развитию ревматоидного артрита. Недавно было показано, что гигиена ротовой полости может влиять на заболеваемость ревматоидным артритом [16] . Дело в том, что бактерия, вызывающая пародонтоз, Porphyromonas gingivalis , способна синтезировать деиминазу и, соответственно, принимать участие в цитруллинировании белков хозяина, то есть человека.

Всё больше данных указывает на то, что состав микробиоты кишечника — еще один важный фактор, влияющий на вероятность развития ревматоидного артрита [17] , [18] , [19] . В модельных системах удалось убедительно показать, что определенные виды бактерий ассоциированы с ревматоидным артритом. Возможно, в недалеком будущем нас ждет разработка специальной диеты, позволяющей держать их под контролем и этим снижать риск развития аутоиммунитета.