Можно ли лечить ревматоидный артрит без метотрексата

Ревматоидный артрит — заболевание, отнимающее у человека радость жизни, так как оно сопровождается не только болью в суставах (причем страдает обычно не один сустав, а как минимум два симметричных), но и поражением оболочек сердца, легких, органов зрения, сосудов, ЖКТ, почек. В процесс фактически вовлекается весь организм. Такие патологии называются системными. Лечить их крайне трудно, так как этиология артрита, его причины, несмотря на большое количество разных теорий, с полной достоверностью не доказаны. Поэтому применяемые препараты часто оказывают или частичный эффект, либо не воздействуют вовсе. Одним из препаратов, на который в течение многолетнего опыта обратили внимание ревматологи, является метотрексат. Он продемонстрировал довольно высокую эффективность в лечении РА даже малыми дозами, и помог многим больным, его принимавших, существенно уменьшить боли, отечность и затормозить прогрессирование болезни. Сегодня метотрексат при ревматоидном артрите является так называемым базисным препаратом, то есть уменьшающим воспаление в суставах и смягчающим течение заболевания. Также его прописывают при других неспецифических инфекционных артритах и при полиартритах.

Почему для лечения ревматоидного артрита выбрали метотрексат

Если взглянуть на основной принцип действия препарата, то можно заметить, что он иммунодепрессивный, то есть не стимулирует, а наоборот подавляет иммунитет. Мы все привыкли к тому, что высокий иммунитет — это хорошо, поэтому такое свойство лекарства может поначалу озадачить. Также может показаться странным, что и онкологические болезни, и ревматоидный артрит лечатся в целом одними и теми же препаратами — цитостатиками (и не только ими). Однако если взглянуть на эту странность с позиции того, что такие лекарства назначают, когда заболевает сама иммунная система, то все становится на свои места.

Сегодня основной теорией, объясняющей развитие ревматоидного артрита, является наличие в организме больного патологического аутоиммунного процесса:

• Именно из-за сбоя в работе иммунитета в организме, в котором протекает хронический воспалительный процесс, например, часто воспалены синовиальные оболочки суставов, начинают вырабатываться злокачественные по своему действию антитела, устремляющиеся в больную зону и фактически уничтожающие свои же ткани. Они их преобразовывают, заменяя мягкие эластичные ткани фиброволокнами, кальцифицируя их.
• Наличие кальцификатов в синовиальной оболочке порождает сильные боли, хронические выпоты в сустав, истощающие саму оболочку. При этом из-за быстрого деления клеток антител синовиальная оболочка начинает расти, стенки ее утолщаются. Она прорастает в соседние ткани, вызывая и в них воспаление.
• Несмотря на гипертрофию внутренний эпителий оболочки, продуцирующий синовию, становится дистрофичным, из-за чего в суставной жидкости становится меньше хондроитина и глюкозамина (из этих компонентов состоит суставный хрящ). Также может произойти уменьшение содержания полисахарида — гиалуроновой кислоты, придающей вязкость синовии, благодаря чему суставные поверхности при скольжении смазываются.
• Хрящи сустава, не получая основных компонентов, теряют упругие свойства и начинают разрушаться в процессе трения. Это приводит к компенсаторным разрастаниям в области воспаленных суставом, так называемым ревматоидным узлам.
• Наступают двигательные суставные ограничения, а из-за рубцевания мягких тканей, развиваются контрактуры, вызывающие искривляющие деформации.

Некоторые больные, начиная получать лечение, во многом похожее на химиотерапию, порой приходят к мысли, что у них рак, и что врачи от них что-то скрывают. Есть доля сходства из-за разрастания синовиальной оболочки, ее спайкой с близлежащими тканями, но в отличие от рака, клетки синовиального эпителия не разносятся по крови и лимфатической системе и не дают метастазов, а в этом и заключена гибельная суть канцерогенных патологий.

Также похожи системность поражения, захватывающего многие органы и наличие аутоиммунного фактора: раковым клеткам удается обмануть иммунную систему, и она перестает препятствовать их ненормальному делению, а наоборот создает для этого все условия.

Поэтому и необходимо лекарство при таких болезнях, которое будет угнетать иммунитет и деление вредоносных клеток — злокачественных и антител.

Метотрексат подавляет активность фолиевой кислоты, не допуская ее превращения в тетрагидрофолиевую — именно она активно участвует в обменных (аминокислотных, белковых) и репродуктивных клеточных процессах. Также он понижает пролиферацию лимфоцитов, которые продуцируют антитела, тем самым подавляя их и сдерживая таким образом иммунитет.

Большее влияние метотрексат, как и другие иммунодепрессанты, оказывает именно на антитела, а не на клеточный иммунитет, поэтому в лечении рака такие средства лишь часть комбинированного лечения, в котором приходится применять не одни лишь цитостатики, но и другие препараты, меняя их из-за возникновения резистентности опухолевых клеток. А вот в лечении ревматоидного артрита это лекарство может быть самодостаточным. В тех же случаях, когда действия препарата по каким-то причинам оказываются малоэффективным, его либо меняют на другой цитостатик, либо применяют в комбинации с другими средствами. Как часть комбинированного лечения метотрексат также используется при лечении детей до 3-х лет.

Инструкция по применению метотрексата при ревматоидном артрите

Той инструкции, в обычном виде, которые народ ищет в интернете от многих болезней) (принимать по таблетке три раза в день) для цитостатиков и им подобных препаратов быть просто не может, так как данные лекарства не предназначены для самостоятельного приема. Это очень серьезные препараты, которые приносят пользу лишь в данном конкретном случае — препятствуют делению клеток и антител, а вот вредных последствий у них гораздо больше, и одно из них то, что лечит — это падение иммунитета, открывающее ворота инфекциям.

Метотрексат является цитостатиком, ингибирующим клеточные биологические процессы. Это препарат длительного действия: эффект от его применения может наступить через три месяца, достигнув максимума через полгода.

В Росси он находится в списке жизненно важных лекарств, цены на которые регулируются государством.

• перорально (таблетки);
• парентерально в виде в/м, в/в и подкожных инъекций;
• люмбально (интратекально)в виде пункции под оболочку спинного мозга.

При ювенильном ревматоидном артрите назначают внутримышечные уколы метотрексата.

Люмбальный прием метотрексата, в особенности в сочетании с фолинатом кальция, приводит к сильной интоксикации, а также к неврологическим симптомам в виде судорог.

Рекомендован прием препарата, особенно для детей и подростков один раз в неделю (выбирается определенный день недели). Более частый прием приводит к накоплению токсинов в крови. В некоторых случаях врач назначает взрослым пациентам двукратный еженедельный прием.

• Доза лекарства для взрослых варьируется от 7,5 мг до 25 мг в неделю.
• Доза для детей до 16 лет не должна превышать 15 мг в неделю.
• Начинают прием с минимальной дозы, а затем каждую недели ее увеличивают на 2.5 мг и опытным путем подбирают ту дозировку, которую без последствий может переносить больной, но не более максимальных значений.
• В состоянии ремиссии дозировку еженедельного приема снижают от 7,5 до 15 мг в неделю.

Базисное лечение ведется долгие годы, такова специфика ревматоидного артрита. Отмена препарата приводит к возобновлению прогрессирования болезни примерно через шесть недель. Метотрексат применяют до тех пор, пока наблюдается положительный эффект. Как только лекарство перестает действовать, его заменяют другим.

Метотрексат применяется широко как противоопухолевое средство в комбинации с другими препаратами при лечении лейкозов, рака молочной железы, легких, печени, почек, матки, яичка, яичников, сарком (остеосаркома, саркома Юинга) и др.

Прием препарата может вызвать:

• реакцию со стороны слизистых оболочек в виде язвы, стоматита, конъюнктивита и др. болезней;
• лейкопению, тромбоцитопению, малокровие;
• тошноту, диарею;
• головную боль, судороги, усталость;
• жировой гепатоз, цирроз;
• панкреатит;
• цистит, почечную недостаточность, гематурию;
• крапивницу, болезнь Стивена Джонсона, фурункулез;
• нарушение половых функций;
• выпадение волос.

Уменьшить побочные действия метотрексата помогает параллельный прием препаратов фолиевой кислоты, однако при этом эффективность самого метотрексата также понижается.

Опытным путем установлена канцерогенность метотрексата, его способность производить мутации в генах (в принципе — это свойство многих токсических веществ). Возможно, участившиеся случаи заболевания раком больных ревматоидным артритом, вызваны как раз именно тем, что в большинстве случаев, врачи назначают метотрексат своим пациент как препарат выбора, ведь по сравнению с другими цитостатиками, он менее токсичен.

Метотрексат нельзя применять при таких болезнях и состояниях:

• СПИД, иммунодефицит;
• плохие показатели крови (низкие лейкоциты и тромбоциты);
• печеночная или почечная недостаточность;
• беременность;
• асцит, плеврит, колит;
• ветряная оспа, герпес и др. инфекционные патологии.

Вакцинации больного и всех тех, кто проживает с ним рядом, накануне и в периоды приемы метотрексата недопустимы, так как из-за понижения иммунитета возникает угроза для самого пациента и для контактирующих с ним людей заболеть той патологией, от которой делается прививка.

• НПВС усиливает действие метотрексата, поэтому комбинированное лечение этими препаратами надо проводить с большой осторожностью.
• Фолиевая кислота наоборот ослабляет действие метотрексата.
• Пенициллин, тетрациклин, циспластин усиливают токсичные свойства метотрексата.
• Фторурацил, напротив, снижает токсичность препарата.
• Омепразол повышает концентрацию метотрексата в крови, а колестирамин снижает.
• Сульфаниламиды, азот закиси усиливают миелодепрессивное действие метотрексата.
• Очень осторожно нужно применять метотрексат с аспирином, даже в минимальных дозировках.

Это далеко не единственные препараты, которые взаимодействуют с этим иммуносупрессантом. Поэтому прежде чем принимать какое-либо средство вместе с метотрексатом, нужно обязательно проконсультироваться с врачом и внимательно изучить в инструкции, как он взаимодействует с другими препаратами.

• В медицинских справочниках можно встретить лекарства для лечения ревматоидного артрита — метоптерин, аметоптерин, метиламиноптерин. Это просто другие аналоговые названия метотрексата.
• Помимо того, метотрексат входит в состав следующих лекарств: метотрексат-эбеве, метортрит, методжект.

Принимая метотрексат, нужно не забывать, что он является ядом, пусть и мягкого действия, поэтому при критических показателях анализов крови, прием препарата необходимо временно прекратить.

Контролировать уровень лейкоцитов, тромбоцитов, нейтрофилов, нужно один раз в месяц, а показатели функций печени и почек (билирубин, АЛТ, креатинин- хотя бы каждые два месяца).

По медицинским стандартам препаратом выбора, то есть лекарством, к которому при ревматоидном артрите прибегают в первую очередь, метотрексат является только в том случае, если у больного имеются признаки системного поражения кровеносных сосудов, периферических нервов, почек или альвеол. При неосложненных формах артрита и при наличии противопоказаний вначале используются другие средства: НПВС, кортикостероиды, другие базисные препараты: сульфасалазин, пеницилламин, лефлуномид, производные аминохинола, циклоспорин, цитостатики (циклофосфомид и азатиоприн). Последние три препарата относятся к резервным средствам, к которым прибегают в последнюю очередь.

• НПВС в комбинации с различными средствами применяют, на протяжение всей болезни, а вот кортикостероиды — временно. Предпочтение в последнее время отдается селективным НПВС ЦОГ-2 (мелоксикам, нимесулид, целекоксиб).
• Основанием для назначения ГКС является множественное поражение, сильные боли, не поддающиеся купированию при помощи НПВС, генерализованный васкулит. Препаратом выбора среди кортикостероидов является преднизолон. Как только острый процесс затихает, дозу тут же снижают, либо полностью отменяют прием и переходят к препаратам медленного действия, то есть к базисным средствам.

Базисными препаратами выбора при начальных стадиях ревматоидного по существующим стандартам считается не метотрексат, а хинолы (гидроксихлорин), пеницилламин, левамизол — менее токсичные препараты. Но сегодня ревматологи все больше склоняются к идеям применения метотрексата в самом начале болезни, чтобы ее сразу блокировать. Правда такое лечение небезопасно для здоровья — об этом врач должен обязательно предупредить своего пациента.

Нельзя прибегать к самолечению цитостатиками, это подобно самоубийству. Необходимо вначале обследоваться у ревматолога, а уже он по результатам диагностики примет решение, применить ли метотрексат при ревматоидном артрите, или лучше воспользоваться другими, более традиционными средствами.

(3 оценок, среднее: 3,00 из 5)

Если Вам впервые назначили Метотрексат:

Препаратами метотрексата (МТХ) для приема внутрь и введения парентерально являются: Метотрексат Лахема, Метортрит, Веро-Метотрексат, Метотрексат-Тева, Метотрексат Эбеве и др.

• - раствор для подкожного введения,
• - раствор для инъекций (внутримышечных, внутривенных).
• Раствор для инъекций 7.5 мг/0.375 мл, 10 мг/0.5 мл, 15 мг/0.75 мл, 20 мг/1 мл, 25 мг/1.25 мл.

Таблетки Метотрексата (по 2,5 мг, 5 мг или 10 мг) при ревматоидном артрите принимаются внутрь, до приема пищи, принимают 1 раз в неделю, дозу обычно разбивают на 3 приема с интервалом в 12 часов.

Терапевтический эффект метотрексата (мтх) развивается в течение от одного до трех месяцев. До проявления действия мтх врач может назначить коротким курсом гормональные препараты:

• преднизолон (5 мг), метилпреднизолон (метипред 4 мг) или нестероидный противовоспалительный
• препарат (НПВС): ксефокам 8 мг, аркоксиа 60 мг, дексалгин 25 мг, мелоксикам (мовалис 7,5 или 15 мг)
• нимесулид (нимесил, найз 100 мг), вольтарен (ортафен, диклофенак 100 мг) или другой НПВС препарат.

В комплексное лечение врач может дополнительно назначить другой базисный препарат: сульфасалазин 500 мг (или лефлонумид (Арава) 20 мг, плаквенил (Иммард) 200 мг).

Перед началом курса МТХ необходимо пройти (сдать):

• 1. Общий анализ крови.
• 2. Биохимия крови.
• 3. Рентген грудной клетки.
• 4. УЗИ почек.

Через 24 часа (при дозе более 10 мг) или 48 часов (при дозе 10 мг и менее) после приема метотрексата необходимо принять фолиевую кислоту обычно 5 мг - это снизит вероятность нежелательных реакций, при более раннем приеме фолиевой кислоты - снижается эффективность МТХ.

Чтобы уменьшить вероятность возникновения побочных эффектов :

• 1. снизьте употребление жареной и жирной пищи;
• 2. откажитесь от употребления алкогольных напитков;
• 3. пейте много жидкости, только негазированную воду без красителей и вредных добавок;
• 4. сократите или откажитесь от приема кофейных, энергетических напитков;
• 5. ограничьте контакты с больными острыми вирусными инфекциями;
• 6. прививки и посещение стоматолога - только по прямым показаниям;
• 7. сдавайте назначенные анализы регулярно,
• 8. физическая нагрузка (гимнастика) умеренная.

Если появились приступы тошноты, доктор может перевести вас на инъекции препарата, предложить сделать перерыв в приеме препарата или перевести на прием другого препарата. Рассказывайте врачу о всех необычных проявлениях, нежелательных реакциях.

Сочетание Метотрексата с антибиотиками, салицилатами чревато тяжелой интоксикацией организма, осложнениями.

Как повысить безопасность лечения метотрексатом

Сообщить вашему врачу, если:

• - Вы беременны (либо планируете беременность в ближайшее время)
• - Вы кормите (или планируете кормить) грудью
• - у Вас есть (или были в прошлом) заболевания печени, почек, головного мозга, нервной системы; а также подагра, повышенное артериальное давление, ослабленный иммунитет, заболевания пищеварительной системы с нарушением всасывания пищи и лекарств в кишечнике
• - У Вас когда-либо были судороги или эпилепсия
• - Вы принимали любые лекарства и пищевые добавки (включая витамины, растительные препараты, народные рецепты) в последние полгода
• - недавно Вы получили прививку или только планируете вакцинироваться
• - Вы проходили курс лечения псориаза фототерапией (PUVA-терапия, либо UVB-терапия).

Во время приема Метотрексата не начинайте прием новых лекарств (даже если это самые обычные лекарства, которые вы раньше принимали без каких-либо проблем) без того, чтобы посоветоваться с вашим врачом. Некоторые лекарства (в том числе антибиотики и Парацетамол) могут усиливать отрицательное влияние Метотрексат на работу печени.

Побочные действия Метотрексата:

• 1. Прием Метотрексата может вызывать тошноту и рвоту, которые обычно проходят после первых нескольких недель лечения. Тем не менее, если эти симптомы сохраняются длительное время, поговорите с врачом о возможности принимать Метотрексат перед сном и о дополнительных средствах, устраняющих чувство тошноты (фолиевая кислота).
• 2. Метотрексат может вызвать снижение содержания в крови тромбоцитов и повысить риск кровотечений. Обязательно обратитесь к врачу, если во время приема этого лекарства вы заметите такие симптомы как:
  • - быстрое появление синяков и кровоподтеков на коже даже после незначительных ударов и травм
  • - сильная кровоточивость десен, кровотечение из носа (особенно если раньше у вас не было ничего подобного
  • - внезапно появился черный стул или рвота с кровью.
• 3. Метотрексат способен оказывать отрицательное влияние на работу нервной системы и органов чувств, кишечника, печени и почек. Обязательно сообщите своему врачу, если появились такие симптомы как:
  • - ухудшение зрения
  • - моча внезапно приобрела темный цвет, а стул стал светло-желтого цвета, глаза и кожа внезапно приобрели желтоватый оттенок
  • - внезапно изменилось количество выделяемой мочи (стало слишком много или слишком мало)
• 4. Метотрексат блокирует работу иммунной системы. По этой причине обычные инфекции (простуда, грипп, цистит, пневмония и пр.) могут протекать более агрессивно, чем у людей с нормально работающим иммунитетом. Как можно скорее обратитесь к врачу, если во время приема вы заметили у себя такие симптомы как:
  • - внезапное повышение температуры (выше 38 С)
  • - постоянное или часто повторяющееся повышение температуры (больше 37,5 С), которое длится уже несколько недель
  • - сильная слабость
  • - боли в груди, кашель, который длится уже несколько недель или кашель, во время которого выделяется мокрота с кровью
  • - боли при мочеиспускании
  • - ночью просыпаетесь вспотевшим или появляется озноб
  • - заметили, что стали худеть, у вас ухудшился аппетит.
  • Прием Метотрексата повышает риск развития опоясывающего лишая, который в условиях сниженного иммунитета может развиваться весьма агрессивно. Симптомами опоясывающего лишая могут быть:
  • - болезненные ощущения на ограниченном участке кожи в какой-то из областей тела (например, сбоку на груди, на животе, на шее, на руках)
  • - покраснение определенного участка кожи, сопровождающееся болью (или без боли)
  • - появление на определенном участке кожи пузырьков, заполненных прозрачной жидкостью.
• 5. У 1-3% людей прием Метотрексата вызывает временное выпадение волос.

Что делать в случае, если я забыл(а) принять очередную дозу лекарства?

Примите ее сразу, как только вспомнили об этом. Если к данному моменту подошло время принять следующую дозу лекарства, не принимайте пропущенную дозу. Нельзя удваивать дозу лекарства, чтобы компенсировать пропущенную дозу.

Нужно ли говорить другим врачам о том, что я принимаю Метотрексат?

Если вам предстоит визит к стоматологу, либо срочная операция, обязательно сообщите врачу о том, что принимаете Метотрексат. Это может быть важно при планировании лечения.

Можно ли во время лечения Метотрексатом употреблять алкогольные напитки?

Клинические наблюдения показывают, что риск серьезного повреждения печени во время приема Метотрексата довольно низок, так как в период между введением отдельных доз лекарства (обычно 1 раз в 7 дней) ткани печени успевают восстановить себя. Тем не менее, употребление алкогольных напитков во время приема этого лекарства может усилить его отрицательное влияние на печень. Поэтому для дополнительной защиты тканей печени во время лечения Метотрексатом рекомендуется максимально ограничить их употребление.

Использование Метотрексата во время беременности

Данные научных исследований указывают на то, что в большинстве случаев Метотрексат может нарушить развитие плода и спровоцировать появление у него тяжелых пороков развития (включая нарушение развития сердца и скелета). В связи с этим специалисты допускают использование Метотрексата во время беременности только тогда, когда нет возможности провести лечение другим лекарством и когда жизни беременной женщины угрожает реальная опасность (например, если у нее был обнаружен рак).

Если Вы планируете вести половую жизнь в период приема Метотрексата, нужно будет использовать надежные противозачаточные средства. Обязательно обсудите с вашим врачом, какие средства вы можете использовать. Возможно, врач предложит вам принимать комбинированные оральные контрацептивы или использовать внутриматочную спираль.

Когда можно планировать беременность после окончания лечения Метотрексатом?

Если лекарство принимала женщина, пара может начать попытки зачать ребенка через месяц после окончания лечения. Если лекарство принимал мужчина, попытки зачать ребенка можно начать через 3 месяца после окончания лечения.

Использование Метотрексата во время грудного вскармливания

Метотрексат способен проникать в грудное молоко и сохраняется в нем в течение долгого времени (до 12 часов) после приема очередной дозы лекарства. В связи с тем, что у грудных детей Метотрексат может вызывать ряд серьезных побочных эффектов, специалисты рекомендуют женщинам отказаться от кормления грудью в случае необходимости приема этого лекарства.

Метотрексат: полезные советы и рекомендации

Метотрексат – один из самых часто применяемых в ревматологии базисных синтетических препаратов.

В настоящее время - это препарат выбора по соотношению эффективности и безопасности в лечении ревматоидного артрита. В том числе он не уступает поэтому соотношению современным генно-инженерным биологическим препаратам.

Надо понимать, что препарат пришел в ревматологию из гематологии, где он применялся для лечения различных злокачественных заболеваний в совершенно иных дозировках.

Поэтому большинство описываемых в инструкции побочных эффектов свойственны именно для применения препарата в гематологических, а не ревматологических дозировках. В отличие от гормональных и негормональных противовоспалительных препаратов, метотрексат тормозит развитие болезни, замедляет разрушение суставов.

Однако в настоящее время данные не сильно убедительны и необходимы дополнительные большие исследования для проверки этой гипотезы. При приеме внутрь желательно делить дозу до 7.5 мг за один прием и принимать их с интервалом в 12 часов. Обычно это способствует улучшению переносимости и эффективности препарата.

Для снижения вероятности лекарственного гепатита, диспепсии и стоматита при приеме Метотрексата обязателен еженедельный приём Фолиевой кислоты 5-10 мг/нед. Есть сведения также о том, что употребление кофе в дни приема Метотрексата способствуют уменьшению диспепсии и лучшей переносимости лечения.

Артроз коленного сустава (гонартроз): причины, симптомы, диагностика, лечение

Гонартроз (артроз коленного сустава, остеоартроз коленного сустава, деформирующий артроз коленного сустава)— это дегенеративно-дистрофическое заболевание коленного сустава, характеризующееся прогрессивным разрушением хрящевой ткани, деформацией сустава и нарушением его функции. Гонартроз широко распространен среди пожилых пациентов, чаще им страдают женщины.

Внимание! Все материалы размещенные на странице не являются рекламой,
а есть не что иное как мнение самого автора,
которое может не совпадать с мнением других людей и юридических лиц!

Во-первых, эффективность метотрексата была подтверждена в большом числе открытых контролируемых исследований и наблюдений. Было показано, что при лечении метотрексатом эффективность сохраняется дольше, а токсичность менее выражена, чем при использовании других базисных препаратов. В России метотрексат для лечения больных ревматоидным артритом, в том числе его ранних вариантов, используется с 1984 г., максимальная длительность непрерывной терапии составляет 28 лет (в среднем – 14,8 года) (по данным НИИ Ревматологии). По данным австралийских ревматологов, 75,4% больных используют метотрексат более 6 лет и 53% – более 12 лет. Предварительные результаты свидетельствуют о фармакоэкономических преимуществах метотрексата перед другими базисными противовоспалительными препаратами. Кроме того, есть исследования, которые подтверждают более низкую летальность при длительной терапии метотрексатом по сравнению с другими базисными препаратами.

Уникальное место метотрексата в лечении ревматоидного артрита определяется и тем, что в настоящее время он является одним из самых эффективных стандартных БПВП и может назначаться на любой стадии артрита. Он отличается самой высокой длительностью непрерыв- ного применения и простым дозированием. Для терапии меторексатом характерны хорошо известные и контролируемые (. ) токсические реакции, а также относительно низкая стоимость лечения.

Механизм действия

В основе механизма действия метотрексата лежат его антифолатные свойства. Противовоспалительная активность относительно низких доз препарата (10–20 мг/нед) в отличие от сверхвысоких доз (100–1000 мг/м2 ) реализуется за счет активности его производных, способных индуцировать образование мощного антивоспалительного медиатора — аденозина. К аденозин-зависимым эффектам метотрексата относят снижение синтеза провоспалительных цитокинов интерлейкина-6, -8, -10, фактора некроза опухоли (ФНО) и др. Эти эффекты позволяют рассматривать метотрексат, назначаемый для лечения ревматических заболеваний, не как иммуносупрессивный (подавляющий иммунитет), а больше как противовоспалительный препарат, что подтверждается клинической практикой. Метотрексат обладает очевидной иммуномодулирующей активностью, подавляя синтез провоспалительных и стимулируя синтез антивоспалительных веществ.

Фармакологические свойства

При приеме внутрь метотрексат, претерпевая некоторые изменения, поступает в печень через воротную вену. После приема метотрексата в дозе 10–25 мг абсорбция препарата колеблется от 25 до 100% (в среднем 60–70%). Максимальная концентрация препарата в крови достигается через 2–4 часа. Хотя прием метотрексата с пищей замедляет достижение пиковой концентрации, его абсорбция и биодоступность не меняются, поэтому препарат можно принимать с пищей. Метотрексат связывается с альбумином, выводится преимущественно почками (80%) и в меньшей степени – печенью (10–30%). Развитие почечной недостаточности приводит к замедлению выделения препарата и увеличивает его токсичность. Метаболиты метотрексата (то есть вещества, образуемые в процессе трансформации в организме) обнаруживаются внутри клеток в течение ≥7 дней после однократного применения, что и определяет частоту приема препарата 1 раз в неделю.

Побочные эффекты

Побочные эффекты, развивающиеся на фоне лечения метотрексатом, могут быть условно разделены на три основные группы:

1) эффекты, связанные с дефицитом фолатов (стоматит, угнетение кроветворения), обычно поддаются коррекции при назначении фолиевой или фолиниевой кислот и/или отмене метотрексата (временной или постоянной). Применение метотрексата без назначения фолиевой кислоты недопустимо.

2) аллергические реакции, которые иногда устраняются при прерывании лечения. Предвестниками таких реакций можно считать появление немотивированного сухого кашля при быстром изменении температуры окружающей среды, например при выходе на улицу, или, наоборот, одышку;

3) реакции, связанные с накоплением активных метаболитов препарата (поражение печени). По данным метаанализа плацебоконтролируемых рандомизированных клинических исследований (РКИ), частота побочных реакций на фоне лечения метотрексата составляет примерно 22%, а у пациентов, получавших плацебо, – 7%.

Желудочно-кишечный тракт

Тошнота и рвота обычно появляются через 1–8 дней после приема метотрексата и длятся 1–3 дня, но могут возникнуть в любой срок лечения. В этом случае необходима временная отмена препарата и переход на подкожное введение препарата. При слабовыраженной тошноте в день приема препарата и/или на следующий день можно применять ситуационно мотилиум. Метотрексат может замедлять рубцевание язв желудка и двенадцатиперстной кишки, особенно на фоне одновременного применения нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП). Язвенное поражение слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ является относительным противопоказанием для назначения метотрексата. С другой стороны, метотрексат является самым распространенным и доступным препаратом для лечения артрита, поэтому выявление язвенного поражения слизистой оболочки указывает лишь на необходимость целенаправленного и тщательного противоязвенного лечения, а не на исключение метотрексата из терапии. Часто пациенты многие годы успешно лечатся метотрексатом без рецидива острых язв желудка, тем более что при эффективности метотрексата удается отменить НПВП и уменьшается или исчезает такой источник стрессовых язв, как боль.

Печень

Наиболее частое побочное явление на фоне терапии – временное увеличение уровня аминотрансфераз (АлАТ, АсАТ) и щелочной фосфатазы (ЩФ). Как правило, концентрация аминотрансфераз достигает максимума через 4–5 дней после приема препарата и сохраняется в течение 1–2 недель. Двукратное повышение уровня аминотрансфераз НЕ является основанием для отмены метотрексата, тогда как более существенное увеличение свидетельствует о необходимости снижения дозы или прерывания лечения. При кратном увеличении, помимо отмены метотрексата, обычно назначают гепатопротекторы. После нормализации уровня аминотрансфераз терапия возобновляется в меньшей дозе, а в последующем дозу можно увеличить или оставить без изменения. Данные, касающиеся вероятности развития цирроза печени на фоне лечения, противоречивы. Имеются сообщения о том, что поражения печени на фоне лечения метотрексатом чаще наблюдаются у больных псориазом. Изменения печени при морфологическом исследовании обнаруживают только у 3–11% больных, получающих метотрексат более 2 лет, но цирроз печени развивается очень редко (примерно у 1 на 1000 больных). Считается достаточным регулярный контроль уровня аминотрансфераз в качестве раннего и надежного маркера поражения печени. В этой связи принципиальное значение имеют полный отказ больных от алкоголя. Страдающие псориазом и псориатическим артритом чаще имеют более серьезное поражение печени и более высокий уровень прогрессирования поражения печени, чем больные ревматоидным артритом. К факторам риска поражения печени на фоне лечения относятся:

• употребление алкоголя,
• отсутствие приема фолиевой кислоты,
• общая доза метотрексата и длительность терапии,
• наличие сахарного диабета,
• ожирение,
• пожилой возраст.

У пациентов с ревматоидным артритом, получающих метотрексат, контроль уровня аминотрансфераз должен проводиться не реже 1 раза в 3 месяца!

Метотрексат и вирусные гепатиты

Серьезной проблемой является назначение метотрексата при наличии носительства вирусов гепатита В и/или С. Определение маркеров гепатита В и С включено в стандарты обследования больных до назначения метотрекста. Однако при выявлении HBsAg или анти-HCV дальнейшие исследования для определения вирусемии и ее выраженности, как правило, не проводятся. По-видимому, неполное обследование, а также отсутствие длительных наблюдений нередко являются причинами спокойного отношения к назначению метотрексата таким пациентам.

Система кроветворения

Изменения показателей крови на фоне терапии метотрексатом наблюдаются относительно редко (не более 1–3% случаев). Описаны случаи лейкопении, тромбоцитопении, мегалобластной анемии, панцитопении. Панцитопения (то есть снижение всех показателей крови) является смертельно опасным осложнением терапии. Тяжесть этого состояния коррелирует с дозой препарата, наличием почечной недостаточности, сопутствующей инфекции, дефицитом фолиевой кислоты, сочетанием метотрексата с другими токсическими препаратами. Прием фолиевой кислоты не исключает развития панцитопении, к сожалению. Наибольшему риску развития тяжелой цитопении подвержены пожилые больные. Нормализация кроветворения после отмены препарата у большинства больных происходит в пределах 2 недель, но в некоторых случаях возникает необходимость в назначении высоких доз фолатов и даже колониестимулирующего фактора. Помимо цитопении, то есть снижения показателей крови, метотрексат в ряде случаев способен вызывать лейкоцитоз (то есть повышения уровня лейкоцитов) без развития инфекции.

Инфекционные осложнения на фоне терапии метотрексатом развиваются относительно часто. Это могут быть рецидивирующие респираторные заболевания, гнойный бронхит, реже — необычайно тяжелые грибковые и вирусные инфекции – нокардиоз, легочный аспергиллез и токсоплазмоз, герпес, криптококкоз, пневмоцистная пневмония. Развитие тяжелых инфекций является основанием для срочной отмены метотрексата. Но к счастью, по данным ряда исследований, длительный прием метотрексата НЕ ассоциируется с повышением риска инфекционных осложнений.

Тератогенность

Сердечно-сосудистая система

Важное достоинство метотрексата, отличающее его от других базисных препаратов, – это снижение риска сердечно-сосудистых осложнений, являющихся основной причиной преждевременной смерти больных ревматоидным артритом. По данным литературы и многочисленных исследований последних лет, у больных ревматоидным артритом на фоне лечения метотрексатом наблюдается снижение смертности от сердечно-сосудистых осложнений (до 70%. ) по сравнению с больными, получающими другие БПВП. Предполагают, что благоприятное действие метотрексата на сердечно-сосудистую систему может быть связано с усилением образования аденозина. Однако у многих больных выявляется гиперхолестеринемия (повышение уровня холестерина в крови), что требует назначения статинов. У пациентов с ревматоидным артритом часто отмечают повышение концентрации гомоцистеина и нарушение его метаболизма независимо от лечения. Гипергомоцистеинемия рассматривается как фактор риска тромбообразования. Это свидетельствует о необходимости продолжительных исследований с оценкой всех возможных факторов, определяющих развитие и прогрессирование патологии сердечно-сосудистой системы у больных.

Гриппоподобный синдром или постдозовые реакции

Описаны случаи появления через 24 часа после приема метотрексата болей в суставах и мышцах, общего недомогания, иногда сопровождающихся лихорадкой и продолжающихся от 1 до 4 суток. Эти реакции указывают на необходимость отмены лечения и рассматриваются как вторая по частоте причина после желудочно-кишечных симптомов. У некоторых больных наблюдаются головная боль, нарушение памяти, светобоязнь. К сожалению, на головную боль разной степени выраженности и снижение памяти жалуются многие пациенты. Это еще одна область, требующая изучения и определения подходов к снижению частоты неблагоприятных реакций. Весьма ограниченное в настоящее время количество доступных и эффективных БПВП делает невозможной отмену метотрексата у многих больных с головной болью и/или жалобами на некоторое снижение памяти. В то же время развитие постдозовой реакции во всех случаях требует отмены препарата.

Метотрексатовый нодулез

У больных, получающих метотрексат, описано развитие подкожных узелков, отличающихся от ревматоидных узлов меньшим размером и нетипичной локализацией, это и называется метотрексатовым нодулезом (узлообразованием). Обычно эти нетипичные узелки локализуются на кистях. Метотрексатовый нодулез может развиться у больных, серонегативных по ревматоидному фактору (РФ) и в период ремиссии артрита. Имеются данные о том, что назначение гидроксихлорохина в большинстве случаев приводит к регрессу нодулеза.

Метотрексат при псориатическом артрите

Для лечения псориатического артрита метотрексат применяется с 1964 года. По сравнению с другими базисными препаратами переносимость метотрексата при этом заболевании хорошая, а частота прерывания терапии ниже, чем при назначении других препаратов. Однако у 10–30% больных возникают побочные эффекты, требующие отмены препарата. Поражение печени развивается в 3 раза чаще, чем при лечении метотрексатом больных ревматоидным артритом. Метотрексат давно применяется для терапии тяжелых форм псориаза и псориатического артрита. В настоящее время доза метотрексата обычно составляет 20–30 мг/нед, поддерживающая доза – 10–15 мг/нед. Обычно показания для назначения метотрексата при псориазе и псориатеском артрите следующие:

• злокачественная форма псориатического артрита;
• быстро прогрессирующее течение заболевания;
• высокая лабораторная активность;
• развитие тяжелых кожных вариантов псориаза (экссудативного, пустулезного, эритродермического);
• низкая эффективность или плохая переносимость НПВП и глюкокортикоидов;н
• неэффективность других БПВП.

Болезнь Стилла у взрослых

Получены положительные результаты применения метотрексата в дозе до 20 мг/нед: улучшение и развитие ремиссии заболевания, существенное снижение дозы гормональных препаратов, положительная динамика лабораторных показателей.

Дерматомиозит/полимиозит

Эффективность метотрексата в терапии этих заболеваний не зависит от способа введения (перорально или внутривенно) и составляет 50–75%. Метотрексат часто используется в сочетании с глюкокортикоидами. Терапию начинают с небольшой дозы (7,5–10 мг/нед), которую повышают до 25–30 мг/нед. При плохой переносимости перорального метотрексата назначают внутривенный способ введения. Другие способы (подкожный, внутримышечный) в этих случаях недопустимы. Дозу препарата снижают постепенно под тщательным контролем клинических проявлений и уровня КФК.

Ревматическая полимиалгия и гигантоклеточный артериит

У больных пожилого возраста, страдающих этими заболеваниями, в лечении которых используются глюкокртикоиды, назначение метотрексата в дозах 10–12,5 мг/нед в ряде исследований рассматривалось как возможность более быстрого снижения дозы гормонов и поддержания ремиссии.

Подкожное применение метотрексата

В клинической практике метотрексат чаще всего используется перорально, однако в последнее время наблюдается тенденция к более широкому подкожному введению препарата, особенно в дозах ≥20 мг/нед. Теоретическим обоснованием подкожного применения метотрексата является широкая вариабельность его доступности при пероральном приеме (20–80%), тогда как доступность подкожно вводимого метотрексата значительно выше и более стабильна. По данным ряда авторов, перевод пациентов с парентерального на пероральный прием метотрексата приводил к нарастанию клинической активности болезни в 49–71% случаев и развитию нежелательных побочных эффектов (тошнота, повышение уровня аминотрансфераз). При возобновлении парентерального введения метотрексата у большинства пациентов отмечалась нормализация подобных нарушений. R.K. Moitra и соавт. проанализировали результаты парентерального применения метотрексата у 102 больных, принимавших его ранее внутрь в течение 3–135 мес, и отметили повышение клинического эффекта и снижение СОЭ примерно у половины больных. В 2010 г. в России появился метотрексат в предзаполненных шприцах для подкожного введения (Методжект), что открыло новые возможности для оптимизации терапии ревматоидного артрита.

В заключении хочется выделить следующие моменты:

1. С позиции доказательной медицины метотрексат является БПВП, который может применяться при различных вариантах и продолжительности ревматоидного артрита, у пациентов с недифференцированным артритом, при раннем ревматоидном артрите для достижения (индукции) ремиссии, при различных ревматических заболеваниях.
2. Достаточно высокая эффективность препарата, возможность коррекции доз и низкая частота реакций непереносимости позволяют проводить терапию непрерывно на протяжении многих лет.
3. Доза метотрексата должна быть индивидуализирована, а терапия ориентирована на подавление активности и прогрессирования заболевания. Лечение следует начинать с дозы 10-15 мг/неделю с увеличением по 5 мг каждые 2-4 недели до 25-30 мг/неделя в зависимости от эффективности и переносимости.
4. Перед назначением метотрексата следует оценить факторы риска развития тяжелых побочных реакций, в том числе, употребление алкоголя.
5. Лечение метотрексатом следует прервать по крайней мере за 3-6 месяцев до планируемой беременности.
6. Ну и, пожалуй, самое главное: успех и безопасность терапии метотрексатом, как и при использовании других препаратов, зависят от партнерства врача и пациента. Если у вас возникают сомнения и вопросы — вы всегда можете обратиться к своему врачу, не устану это повторять. Если вы верите в успех лечения — вы обязательно его добьетесь!