Миастения при ревматоидном артрите

Медицинский эксперт статьи

Миастения - аутоиммунное заболевание, проявляющееся эпизодами мышечной слабости и утомляемости, в основе чего деструкция ацетилхолиновых рецепторов факторами гуморального и клеточного иммунитета. Чаще поражает молодых женщин и пожилых мужчин, хотя может возникнуть в любом возрасте. Симптомы миастении усугубляются при нагрузке на мышцы и уменьшаются в состоянии покоя. Диагностируется с помощью внутривенного введения эдрофония, который на короткое время уменьшает слабость. Лечение миастении включает антихолинэстеразные препараты, иммунодепрессанты, глюкокортикоиды, тимэктомию и плазмаферез.

Миастения (Myasthenia gravis) - приобретенное аутоиммунное заболевание, проявляющееся слабостью и патологической утомляемостью скелетных мышц. Заболеваемость миастенией составляет менее 1 случая на 100 000 населения в год, а распространенность - от 10 до 15 случаев на 100 000 населения. Миастения особенно часто встречается у молодых женщин и мужчин старше 50 лет.

[1], [2], [3], [4], [5], [6]

Код по МКБ-10

Причины миастении

Миастения развивается в результате аутоиммунной атаки на постсинаптические ацетилхолиновые рецепторы, нарушающей нервно-мышечную передачу. Что запускает образование аутоантител, неизвестно, но заболевание связывают с патологией тимуса, тиреотоксикозом и другими аутоиммунными нарушениями. Роль тимуса в развитии заболевания не ясна, но в 65 % случаев миастении тимус гиперплазирован, а в 10 % есть тимома. Среди предрасполагающих факторов - инфекции, хирургическое вмешательство и некоторые лекарственные препараты (например, аминогликозиды, квинин, сульфат магния, прокаинамид, блокаторы кальциевых каналов).

Редкие формы миастении. При глазной форме страдают только наружные мышцы глаза. Врожденная миастения - редкое заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Это, скорее, результат структурных нарушений постсинаптического рецептора, нежели следствие аутоиммунного процесса. Часто бывает офтальмоплегия.

12 % детей, матери которых страдают миастенией, рождаются с неонатальной миастенией. Это связано с пассивным проникновением lgG-антител через плаценту. Общая мышечная слабость проходит через несколько дней - недель, параллельно снижению титра антител в крови ребенка.

[7], [8], [9], [10]

Симптомы миастении

Наиболее распространенные симптомы миастении: птоз, диплопия и слабость мышц после нагрузки. Слабость проходит после отдыха, но при повторной нагрузке рецидивирует. В 40 % случаев первоначально поражаются мышцы глаз, позже распространенность этого поражения достигает 85 %. За первые 3 года в большинстве случаев происходит генерализация процесса. Часто встречается слабость в проксимальных отделах конечностей. Иногда пациенты обращаются с жалобами на бульварные нарушения (например, изменения голоса, назальная регургитация, асфиксия, дисфагия). При этом чувствительность и глубокие сухожильные рефлексы не изменяются. Выраженность нарушений колеблется с периодом в несколько часов - дней.

Миастенический криз - тяжелый генерализованный тетрапарез или угрожающая жизни слабость дыхательных мышц, развивается примерно в 10 % случаев. Он часто связан с инфекцией, активирующей иммунную систему. После начала дыхательной недостаточности остановка дыхания может наступить очень быстро.

Диагностика миастении

Диагноз ставят на основании жалоб, клинической картины и данных специальных исследований. Для оценки поражения пациента просят напрячь мышцу до усталости (например, держать глаза открытыми, пока не разовьется птоз, или громко считать, пока не нарушится речь); затем внутривенно вводят 2 мг эдрофония - антихолинэстеразного препарата кратковременного действия (

Миастения – аутоиммунное заболевание, которое проявляется слабостью мышц. Болезнь развивается вследствие нарушения передачи импульса между нейронами и мышечными волокнами. Патологический процесс развивается одновременно с гиперплазией вилочковой железы. Чаще заболевание диагностируют у женщин после двадцати лет, но в отдельных случаях оно встречается у детей, юношей и лиц престарелого возраста.

Неврологи Юсуповской больницы проводят диагностику миастении с помощью современных методов инструментальной диагностики. Для лечения используют новейшие лекарственные препараты и немедикаментозные методы терапии. Специалисты клиники физической реабилитации индивидуально составляют комплекс гимнастических упражнений, способствующих увеличению силы мышц.

Причины

Учёные выделяют две основные причины миастении: врождённую генную патологию и воздействие провоцирующих факторов. Врождённая форма заболевания связана с мутацией в геноме пациента, в результате которой по синапсам (специальным переходникам, которые доставляют импульс по назначению) прекращается передача информации.

Приобретенная форма заболевания возникает под воздействием следующих провоцирующих факторов:

• Доброкачественных или злокачественных новообразований;
• Аутоиммунных заболеваний (дерматомиозита, склеродермии);
• Неадекватных физических нагрузок;
• Постоянных стрессов;
• Вирусных заболеваний.

Механизм развития заболевания следующий: в организме человека начинается синтез специальных белков, которые уничтожают себе подобные структуры. Это вызывает сбои в передаче нервно-мышечного импульса. Миастенический криз развивается под воздействием следующих факторов:

• Травм;
• Стресса;
• Острых инфекций;
• Некоторых лекарственных препаратов.

Во время беременности симптоматика заболевания у женщин может усугубиться или исчезнуть.

Врач-невролог, доктор медицинских наук

По последним данным, на долю миастении приходится 0,5-5% случаев на 100 тысяч населения. Миастения в 2-3 раза чаще поражает женщин. В большинстве случаев заболевание дебютирует в возрасте до 40 лет. Пациенты с миастенией становятся инвалидами 1 или 2 группы в 30% случаев. В России на долю болезни приходится 2,5% случаев. Точные причины развития миастении до сих пор неизвестны. Врачи выделяют предрасполагающие факторы, наличие которых повышает риск развития заболевания.

Диагностика миастении может затягиваться в связи с разнообразием клинических проявлений. В Юсуповской больнице для обследования пациентов используется новейшее оборудование: КТ, МРТ, ЭЭГ. Для уточнения диагноза проводится серологическое исследование крови в условиях современной лаборатории. Благодаря комплексному подходу опытные врачи выявляют миастению на любых этапах развития. Каждому пациенту разрабатывается индивидуальный план лечения. Такой подход позволяет добиться положительных результатов за минимальное количество времени.

Также в Юсуповской больнице доступно купирование миастенического криза в условиях реанимации и интенсивной терапии. Используемые препараты отвечают стандартам безопасности и качества.

Признаки заболевания у взрослых

Клинические признаки миастении могут проявляться эпизодически. В остальное время пациент находится в состоянии ремиссии (симптомы заболевания не выражены). Это характерно для глазной формы миастении.

Записаться на приём к неврологу Юсуповской больницы следует при наличии следующей неврологической симптоматики:

Быстрой утомляемости при пережёвывании пищи, ходьбе, работе за компьютером или чтении;

Нарушением мимики лица, речи, голоса;

Расстройства двигательной функции.

В дебюте заболевания клиническая картина настолько не выражена, что человек не обращает особого внимания на имеющиеся отклонения. Из-за постоянной занятости и сильной загруженности дома, на работе больные обращаются к врачу, когда проявления болезни становятся заметными.

Неврологи выделяют 3 группы симптомов миастении у взрослых:

К глазным проявлениям болезни относится птоз (опущение века), диплопия (двоение в глазах), отклонение в сторону глазных яблок при их движении. При увеличении нагрузки нервная симптоматика усугубляется, пациент ощущает головную боль, болезненность в глазах.

Мышечные признаки миастении проявляются слабостью в различных группах мышц:

Гипомимией – слабостью мимической мускулатуры, когда у пациента возникают проблемы с надуванием щёк, улыбкой, зажмуриванием;

Бульбарным синдромом – нарушением глотания, которое приводит к тому, что пациент закашливается во время приёма пищи, давится, гнусавит во время разговора, а его речь становится малопонятной;

Жевательной слабостью – у пациента возникают трудности с пережёвыванием пищи, он быстро устаёт, а нарушение процесса питания усугубляется при отвисании нижней челюсти;

Слабостью в шее и туловище – больному всё тяжелее становится удерживать голову, которая запрокидывается или свисает;

Слабостью в конечностях – в связи с тем, что преимущественно страдают разгибательные мышцы, у пациента возникает бессилие после сильных нагрузок.

Дыхательные нарушения проявляются ослаблением мышц диафрагмы, гортанной и межреберной мускулатуры. В этом случае возникает необходимость в подключении больного к аппарату искусственной вентиляции лёгких. Пациентов госпитализируют в отделение реанимации и интенсивной терапии круглосуточно независимо от дня недели.

Формы болезни

Неврологи выделяют следующие формы миастении у взрослых:

Глазная форма миастении проявляется поражением мышечных волокон, отвечающих за движения глазного яблока, поднятие и удерживание верхнего века. Эти функции нарушаются при возрастании физической нагрузки, стрессовой ситуации, после приёма антихолинэстеразных средств.

Для бульбарной формы миастении характерно нарушение процесса пережевывания пищи, глотания, речи. Голос пациента становится охриплым, гнусавым. Поскольку мимика выражена минимально, создаётся впечатление, что человек внешне выглядит значительно моложе своих лет. Его улыбка напоминает оскал.

При генерализованной форме миастении поражаются все мышцы. Они вовлекаются в патологический процесс постепенно. Сначала нарушаются движения глазными яблоками, затем функция мимических и шейных мышц. Спустя некоторое время в патологический процесс вовлекается мускулатура опорно-двигательного аппарата.

Миастенический криз может развиться независимо от формы заболевания и степени тяжести двигательных нарушений. У пациента внезапно возникает двоение в глазах, резкая слабость и нарушение активности гортани. Ему становится трудно говорить, дышать, глотать. Пульс учащается. Усиливается слюноотделение. В тяжёлых случаях расширяются зрачки, учащается сердцебиение, наступает паралич с сохранением чувствительности.

Редкая разновидность миастении – синдром Ламберта-Итона. Заболевание характеризуется нарушением нервно-мышечной передачи. Это приводит к утомляемости, миалгии (боли в мышцах), параличу глазодвигательной мышцы, вегетативным расстройствам. Этот синдром развивается у больных мелкоклеточным раком лёгких, другими злокачественными опухолями. У пациентов часто возникает затруднение при подъеме из сидячего или лежачего положения.

Миастения Гравис, или псевдопаралитическая миастения, развивается на фоне нарушения функции эндокринной системы и аутоиммунных заболеваний – волчанки, ревматоидного артрита. Она бывает следующих видов: врождённая, новорождённых, юношеская, генерализованная миастения взрослых.

Детская миастения

Симптомы миастении у детей отличаются от признаков заболевания у взрослых. Врождённую миастению определяют уже на этапе внутриутробного развития плода: он почти или совсем неактивен. После рождения вследствие того, что ребёнок не может дышать, он погибает. Миастения новорожденных проявляется следующими признаками:

Младенец быстро сосет молоко. Его ротик постоянно приоткрыт, взгляд неподвижный, глотание затруднено.

Ранняя детская миастения диагностируется у детей в возрасте до двух лет. Симптомы заболевания схожи с проявлениями миастении у взрослых:

При вовлечении в патологический процесс дыхательных мышц ребёнок становится пассивным. Если поражаются жевательные мышцы, он может полностью отказаться от еды.

Детская и юношеская миастения поражает детей в возрасте от двух до десяти лет. Заболевание чаще выявляют у девочек. Симптомы схожи с ранним детским типом болезни. Отличие заключается в диагностике: ребёнка старшего возраста проще расспросить о симптомах, что позволяет скорее начать терапию.

Методы диагностики

Чтобы установить точный диагноз и выяснить причины возникновения нарушений нервных функции, неврологи Юсуповской больницы проводят комплексное обследование пациента. Оно включает:

Общий и неврологический осмотр;

Пальпацию, перкуссию и аускультацию;

Врачи клиники неврологии назначают следующие лабораторные и инструментальные исследования:

Клинический и биохимический анализ крови;

Электромиографию, с помощью которой проводят оценку состояния мышц;

Генетический скрининг, позволяющий установить наличие мутационного гена в цепочке ДНК;

Электронейрографию, с помощью которой проверяют скорость передачи импульсов;

Магнитно-резонансную томографию, предоставляющую данные о наличии гиперплазии вилочковой железы, опухолевидных новообразований.

Также проводят тест на скорость утомляемости. Врач предлагает пациенту быстро выполнить жевательные движения челюстью, махать конечностями, сжимать и разжимать кисти на руках, быстро приседать. При выполнении протеиновой пробы пациенту под кожу вводят специальное вещество. В течение получаса человек ощущает значительный физический подъем. У него проходит усталость. Это состояние длится недолго. После действия препарата симптомы миастении возвращаются.

Декремент-тест представляет собой метод исследования процесса передачи нервно-мышечного импульса. Он направлен на изучение пяти групп мышц. На каждую из них воздействуют искусственным провокатором, вызывающим ритмическое сокращение мышечных волокон. При любой форме миастении частота ответов будет низкой.

Для проведения серологического теста пациент за 4 часа до приёма пищи сдаёт кровь для получения сыворотки. Лаборанты проводят иммуноферментный анализ. С помощью этого теста у 90% больных миастенией обнаруживают антитела к ацетилхолиновому рецептору.

К фармакологическим критериям диагностики относится прозериновая проба. Врачи для её проведения используют прозерин или калимин-форте. У 15% больных миастенией при проведении процедуры полностью компенсируются двигательные расстройства.

Комплексная терапия

Неврологи Юсуповской больницы проводят терапию миастении новейшими лекарственными препаратами, которые оказывают эффективное действие и обладают минимальным спектром побочных эффектов. Все медикаменты зарегистрированы в РФ. Благодаря сотрудничеству врачей Юсуповской больницы с научно-исследовательскими институтами пациенты клиники неврологии имеют уникальную возможность получать новейшие препараты, которые проходят последний этап клинического исследования.

Неврологи для лечения миастении применяют следующие фармакологические препараты:

В большинстве случаев врачи клики неврологии избирают трёхступенчатую тактику лечения миастении. Она включает компенсацию нервно-мышечной передачи, коррекцию аутоиммунных нарушений, воздействие на вилочковую железу. Компенсацию нервно-мышечной передачи осуществляют препаратами калия. Они усиливают синтез ацетилхолина. Лекарства этой фармакологической группы могут использоваться на всех этапах терапии. При длительных периодах ремиссии их назначают с целью профилактики обострения.

Пульс-терапию глюкокортикоидами неврологи проводят при неэффективности предыдущих лекарственных средств, в процессе подготовки к оперативному вмешательству и для борьбы с бульбарными осложнениями. Дозировку врач рассчитывает индивидуально каждому пациенту.

Для воздействия на вилочковую железу используют цитостатики. При кризах или дыхательной недостаточности в Юсуповской больнице больным миастенией проводят сеансы плазмафероза. Одной из новых методик терапии является криофероз. Использование низких температур позволяет очистить кровь и избавиться от вредных веществ.

Также для лечения миастении применяют иммуносорбцию (извлечение антител из крови), гамма-облучение тимуса (воздействие на вилочковую железу радиоактивным излучением), физиотерапевтические процедуры:

Стимуляцию мышц током;

При неэффективности консервативной терапии хирурги выполняют операцию тимэктомию – удаление вилочковой железы. Существуют три основных метода проведения данного хирургического вмешательства:

Транстернальный – вилочковую железу удаляют через разрез грудины;

Трансцервикальный – удаление тимуса выполняют через надрез у основания шеи;

Роботизированная хирургия – операция выполняется с использованием роботизированных манипуляторов.

У 75% пациентов после хирургического вмешательства отмечается значительное улучшение состояния здоровья.

Диетотерапия и коррекция образа жизни

Больным миастенией неврологи назначают специальную диетотерапию. Её цель – повышение защитной функции организма. Блюда должны содержать большое количество калия, фосфора, кальция и витаминов.

Из меню исключают жирные и жареные блюда, копчения, консервы. Пациентам рекомендуют отказаться от употребления спиртных напитков. Также пациентам следует выполнять следующие рекомендации врача:

Отказаться от вредных привычек;

Контролировать массу тела;

Уменьшить время пребывания под прямыми солнечными лучами;

Избегать физических и эмоциональных перегрузок;

Чередовать работу с отдыхом.

Без консультации с лечащим врачом больным миастенией не следует употреблять следующие лекарства: мочегонные препараты, фторхинолы, транквилизаторы, нейролептики, препараты, содержащие фтор, магний, хинин.

Профилактика и прогноз

Заболевание протекает хронически, но врачи клиники неврологии Юсуповской больницы проводят адекватную терапию, позволяющую предотвратить прогрессирование болезни и развитие осложнений:

Криза с остановкой дыхания;

Паралича отдельных мышц или их групп;

Расстройств речевой и зрительной функций;

Нарушений опорно-двигательного аппарата.

Миастения ухудшает качество жизни человека. У людей повышается раздражительность, может возникнуть апатия. Для того чтобы состояние было стабильным, пациенту следует находиться под наблюдением невролога, следить за своим состоянием, при появлении новых симптомов обращаться за консультацией. Ему нужно постоянно контролировать уровень артериального давления, глюкозы крови.

Физическая активность должна быть умеренной. Пациенту рекомендуют делать зарядку, осуществлять пешие прогулки на свежем воздухе. Важно придерживаться прописанной врачом схемы лечения, вовремя принимать лекарственные препараты, соблюдать рекомендованные неврологом дозы медикаментов.

Прогноз при глазной форме миастении наиболее благоприятный. Длительной ремиссии удаётся достичь с помощью тщательно подобранной терапии. Опорно-двигательные нарушения не приводят к летальному исходу, но нарушают качество жизни пациента. Самые опасные последствия отмечаются при нарушении дыхательной функции. Пациент может задохнуться или подавиться пищей. Врачи отделения реанимации и интенсивной терапии в тяжёлых случаях заболевания выполняют искусственную вентиляцию лёгких с помощью дыхательной аппаратуры экспертного класса.

Для того чтобы диагностировать миастению на ранней стадии заболевания, при появлении первых признаках нарушения функции мышц записывайтесь на приём к неврологу Юсуповской больницы онлайн или позвонив по телефону. Специалисты контакт-центра подберут удобное вам время консультации ведущего специалиста в области патологии нервно-мышечной системы.

Мышцы поражаются у большинства больных РА. Мышечная слабость и атрофия отмечаются не менее чем у 75% больных. Причиной этих симптомов служит уменьшение мышечной актив­ности в связи с болью в суставах и особенно их контрактурами. Эта причина, однако, не может считаться единственной. Еще в 1873 г. J. Paget писал, что мышечная атрофия при РА пропор­циональна не столько ограничению движений, сколько выражен­ности боли.

Спустя почти столетие J. De Andrade (1968) доказал в эксперименте, что атрофия мышц у животных с артритами вы­ражена сильнее, чем вызванная иммобилизацией. О том же сви­детельствуют частые клинические наблюдения, касающиеся быстро развивающейся амиотрофии при тяжелом РА. Темпы ее развития при этом более быстрые, чем при обычной иммобилизации, тем более что в подобных случаях общий объем движений часто остается немалым.

Поэтому основными причинами мышечной патологии у больных РА следует считать как ограничение мускульной активности, так и катаболическое влияние воспали­тельного процесса (возможно, опосредуемое эффектом интерлейкина-1 и фактором некроза опухоли, вырабатываемых мак­рофагами). Последнее может значительно усугубляться сопутствующей лихорадкой, частым ухудшением аппетита, нерациональ­ным питанием (в частности, бедным белками).

Трактовка данных биопсий вне связи с клиническими и био­химическими показателями должна быть очень осторожной. Мик­роскопический анализ мышечной ткани нередко обнаруживает со­судистые изменения и клеточные инфильтраты, формально соот­ветствующие представлениям о воспалении, у лиц без какой-либо мышечной патологии. Возможно, что речь идет о реакции на транзиторные физиологические сдвиги (большее накопление мо­лочной кислоты и т. д.).

Не подтвердилось также мнение об относительной специфичности для РА так называемого узелкового полимиозита, представляющего собой узелковые клеточные ин­фильтраты диаметром 1—2 мм, обильно рассеянные в эндомизии и перимизии и состоящие из скоплений лимфоцитов и плазмати­ческих клеток, в редких случаях — тучных клеток, нейтрофилов и эозинофилов. L. Sokoloff и соавт. (1950) показали, что подоб­ные изменения наблюдались у 56% больных РА, у 29% больных неревматическими заболеваниями и у 23% здоровых.

Повышение уровня мышечных ферментов в крови имеет боль­шое значение для диагноза ревматоидного миозита. Однако необ­ходимо принимать во внимание, что содержание этих ферментов у больных РА может повыситься также вследствие внутримышеч­ных инъекций, мышечной биопсии, индивидуальных реакций на некоторые лекарства (хлорохин, ацетилсалициловая кислота, D-пеницилламин) и даже значительной физической нагрузки. В свя­зи с этим диагностика ревматоидного миозита надежна лишь при сочетании клинических симптомов с ферментемией и гистологиче­скими воспалительными изменениями или (что менее убедитель­но) при комбинировании двух компонентов этой триады.

Четко очерченный синдром миозита у больных РА редок. От­носительно чаще он встречается при ревматоидном васкулите, од­нако и в этих случаях (при локализации васкулита в мышцах) его клиническое значение обычно невелико. Поэтому особый ин­терес вызывает наблюдение Г. Н. Жуковской (1987) больного классическим серопозитивным и эрозивным РА (без васкулита), у которого миозит в течение длительного времени настолько пре­валировал над суставными проявлениями, что правильный диаг­ноз был поставлен более чем через год.

Необходимо иметь в виду, что заметная мышечная патология у больных РА в редких случаях может быть связана с влиянием некоторых лекарств. Так, глюкокортикостероиды (прежде всего содержащие фтор — триамцинолон, дексаметазон), особенно при их длительном назначении в больших дозах, вызывают у отдельных больных так называемую стероидную миопатию. Ее симптомы обычно развиваются постепенно и относятся преимущественно к проксимальным мышцам ног, а затем и рук (боли, быстрая утом­ляемость, затруднения при подъеме на лестницу и при вставании с низкого стула).

Эти симптомы нередко оцениваются как при­знаки обострения основного заболевания, что ведет к увеличению дозы стероидов и тем самым к усугублению миопатических про­явлений. Уровень сывороточных мышечных ферментов при стероидной миопатии нормален. Ценный лабораторный признак — повышенное выделение креатина с мочой. При гистологическом исследовании мышц не обнаруживают достоверных воспалитель­ных изменений; отмечаются лишь неспецифические дистрофиче­ские симптомы — потеря поперечной исчерченности, атрофия во­локон и т. д. После уменьшения дозы гормональных препаратов и особенно полной отмены их признаки стероидной миопатии исчезают, чему способствует лечебная физкультура, направленная на упражнения для соответствующих мышц.

Назначение D-пеницилламина у некоторых больных может вызвать патологию мышц двух различных типов. Относительно чаще встречается синдром миастении (myasthenia gravis). Он про­является в постепенном нарастании слабости различных мышеч­ных групп с соответствующими функциональными нарушениями (слабость, утомляемость, диплопия, нарушения глотания и речи, птоз, затруднения при выполнении простых движений).

Повыше­ния уровня мышечных ферментов в крови и гистологической картины миозита не наблюдается. У некоторых больных . опре­деляются антитела к тканевым компонентам мышечных попереч­ных полос и к ацетилхолиновым рецепторам мышц (последнее обстоятельство может быть непосредственной причиной мышеч­ной слабости). После отмены D-пеницилламина симптомы миасте­нии постепенно исчезают; при недостаточном восстановлении мы­шечной силы назначают прозерин.

У единичных больных при назначении D-пеницилламина опи­сано развитие истинного полимиозита с миалгиями, слабостью проксимальных мышц конечностей, нарастанием уровня мышеч­ных ферментов и характерной гистологической картиной (ин­фильтрация лимфоцитами и макрофагами, участки дегенерации и регенерации мышечных волокон). Для лечения этого осложне­ния необходимо отменить D-пеницилламин, в серьезных случа­ях — назначить глюкокортикостероиды.

Хлорохиновая миопатия также представляет собой очень ред­кое лекарственное осложнение. Она характеризуется постепенно прогрессирующей слабостью проксимальных мышц ног, затем — рук, позже — более дистальных мышечных групп. Уровень мы­шечных ферментов в крови может быть повышен. Характерный гистологический признак — вакуолизация мышечных волокон. От­мена хлорохина приводит к полному, но медленному выздоров­лению.

Назначение гидроксихлорохина (плаквенила) не вызывает миопатии. Таким образом, в основе изменений мышц при РА могут ле­жать принципиально различные причины: миозит, атрофия вслед­ствие недостаточных упражнений, вызванные воспалительным процессом катаболические сдвиги в обмене веществ, недоста­точное белковое питание и, наконец, редкие и сугубо индивидуаль­ные (возможно, генетически обусловленные) реакции на опре­деленные лекарственные препараты.

Поэтому в каждом конкрет­ном случае явной мышечной патологии у больного РА необходим соответствующий клинический и анамнестический анализ с опре­делением в крови уровня мышечных ферментов; по показаниям проводят биопсию наиболее пораженных отделов мышц.

Тяжелая миастения (Miastenia gravis) – хроническое рецидивирующее аутоиммунное заболевание, характеризующееся развитием прогрессирующей слабости и быстрой утомляемости скелетных мышц различной локализации.

Клиническая картина тяжелой миастении описана еще в 1672 г. Т. Willis, однако современное название это заболевание получило от F. Golly в 1895 г. Первая тимэктомия при тяжелой миастении в качестве терапевтической процедуры была выполнена в 1911 г. Однако лишь в 1960 г. впервые D. Simpson высказал предположение об аутоиммунной природе этого заболевания. Благодаря достижениям иммунологии в последние 20 лет доказано, что основные клинические проявления при тяжелой миастении связаны с дефицитом ацетилхолиновых рецепторов на мышечном волокне в пределах нейромышечного комплекса.

Тяжелая миастения сегодня представляет одно из самых доказанных аутоиммунных заболеваний и может служить моделью для понимания механизмов, лежащих в основе других аутоиммунных болезней.

Частота миастении gravis, по данным разных авторов, варьирует в довольно широких пределах: от 0,5 до 14,2 на 100 000 населения. Интересно, что в возрасте 20—30 лет тяжелая миастения поражает чаще женщин. После 60 лет, напротив, несколько чаще болеют мужчины.

У большинства больных тяжелой миастенией выявляются нарушения тимуса: в 10% случаев макроскопически выражена его гиперплазия, приблизительно у такого же числа больных обнаруживается тимома, и у 70% больных гиперпластические нарушения вилочковой железы выявляются микроскопически.

Морфофизиологической основой заболевания является уменьшение количества ацетилхолиновых рецепторов в нервно-мышечном синапсе, развивающееся под влиянием аутоантител.

Степень уменьшения числа рецепторов к ацетилхолину коррелирует с тяжестью заболевания. Уплощается область постсинаптической мембраны и увеличивается просвет между нервным окончанием и постсинаптической мышечной мембраной.

Рецептор к ацетилхолину является гликопротеином с молекулярной массой 2,5-105 KD, СОСТОИТ ИЗ 5 субъединиц, расположенных вокруг центрального канала: альфа (2), бета, гамма, дельта и эпсилон. Каждая из двух альфа-субъединиц имеет ацетихолинсвязывающие сайты, расположенные экстрацеркулярно в районе 192-й и 193-й аминокислотных последовательностей.На альфа-субъединицах расположены главные (основные) иммуногенные области (эпитопы).

В настоящее время рецепторы к ацетилхолину выделены, очищены, выяснена их молекулярная структура, клонирован ген рецептора для всех его субъединиц и все они получены генно-инженерным способом. Получена модель на животных и разработаны методы диагностики с использованием чистых антигенов.

Иммунопатогенез. В основе заболевания лежит антителозависимый механизм поражения рецепторов к ацетилхолину. Установлено, что повреждение рецепторов под влиянием аутоанти-тел может быть опосредовано тремя путями.

1. Связывание аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами усиливает скорость деградации последних, облегчая их фагоцитоз клетками моноцитарно-макрофагального ряда.

2. Образование комплекса аутоантитела – ацетилхолиновые рецепторы приводит к активации системы комплемента и последующему повреждению рецепторов.

3. При связывании аутоантител с ацетилхолиновыми рецепторами происходит блокада последних и нарушение их функции. В этом случае аутоантитела, по-видимому, связываются не с самими специфическими сайтами на рецепторе, которые фиксируют ацетилхолин,а с иммунногенными областями, лежащими рядом. В последующем вследствие стериче-ских изменений блокируется способность ацетилхолиновых рецепторов связываться с ацетилхолином. Блокирующий эффект отмечен у 50-80% больных. Следует учитывать, что концентрация в крови аутоантител к ацетилхолиновым рецепторам не всегда коррелирует с тяжестью миастении gravis (возможно, за счет их “потребления”).

Установлено, что антитела к ацетилхолину у разных больных обладают различными свойствами: у одних более выражен эффект усиления деградации, у других – блокадный и т. д. Все это объясняется гетерогенностью антител, связанной с самими Ig, а также с их специфичностью. Около 10-20% больных не имеют в сыворотке крови антител к рецепторам ацетилхолина (рАХ). Однако сыворотка таких “антителоотрицательных” больных способна влиять на функцию рАХ в культуре клеток (т. е., в сыворотке таких больных видимо недостаточное количество антител, из-за того, что они все связаны).

Считают, что основная роль в аутоиммунном ответе при тяжелой миастении принадлежит Т-лимфоцитам. Из периферической крови и тимуса выделены Т-лимфоциты, аутореактивные к рАХ, т. е., в развитии антительного ответа Т-лимфоциты играют ключевую роль, а сами как эффекторные клетки не участвуют в разрушении рАХ, что обеспечивают воспалительные клетки – макрофаги, нейтрофилы.

Доказано, что Т-лимфоциты-хелперы (CD4+ клетки) больных с тяжелой миастенией способны распознать пептиды, происходящие из ацетилхолиновых рецепторов и расположенные в пептидсвязывающих бороздках молекул HLA класса II антигенпредставляющих клеток. Оказалось, что таких пептидов может быть около 30; отсюда такое разнообразие аутоантител по их свойствам изменять функцию ацетилхолиновых рецепторов.

Предполагают, что антигены, индуцирующие аутоиммунный ответ при тяжелой миастении, расположены в тимусе, поскольку у большинства больных отмечается патология вилочковой железы.

Известно, что в тимусе имеются мышечноподобные (миоидные) клетки, на поверхности которых есть рАХ. В тимических экстрактах, в связи с этим, обнаруживаются альфа-субъединицы рАХ. Находясь в тимусе, миоидные клетки могут вызывать аутоиммунный ответ либо за счет своего разрушения и представления рАХ, либо за счет иммунорегуляторных нарушений и срыва толерантности. Обсуждается роль вирусного поражения тимуса в качестве триггерного сигнала.

Еще один механизм развития заболевания – молекулярная мимикрия – иммунный ответ на инфекционный агент, имеющий сходные антигенные детерминанты с рАХ. Например, у 40% больных антитела к рАХ связываются с Herpes virus simplex (ГВС), поскольку рАХ и ГВС имеют высокую гомологию, особенно альфа-субъединицы.

Важную роль играют иммуногенетические факторы. Тяжелая миастения ассоциируется с HLA-B8, DR3 и другими HLA-антигенами. С миастенией gravis ассоциируются другие аутоиммунные заболевания: тиреоидит Хашимото, болезнь Грейвса, ревматоидный артрит, системная красная волчанка, кожная патология.

Клиника. Основные симптомы заболевания – слабость, быстрая утомляемость скелетных мышц с характерной локализацией. Рано выявляются птоз и диплопия; больные жалуются на трудность жевания и глотания. У 85% больных имеются жалобы на общую слабость. Со временем поражаются мышцы диафрагмы и шеи. При указанной симптоматике рефлексы, чувствительность и координация не нарушены.

На основании клинико-лабораторной симптоматики заболевания больных с тяжелой миастенией, можно отнести к четырем группам, что подтверждает полиэтологичность заболевания.

Первая группа. Самая многочисленная, составляет 40-50% общего числа больных. К ней относятся молодые женщины с гиперплазией тимуса и высоким титром антител к ацетилхолиновым рецепторам, предъявляющие жалобы на системную мышечную слабость. В фенотипе этих больных выявляются HLA-антигены A1B8DR3. У больных этой группы наиболее эффективным оказалось сочетание тимэктомии с последующей иммуносупрессивной терапией. Эффект от ти-мэктомии регистрировался не ранее, чем через 2 года после операции.

Вторая группа – 15-30% общего числа больных. Эту группу составляют пожилые мужчины с атрофией вилочковой железы, низкими титрами антител к ацетилхолиновым рецепторам, жалобами на общую слабость с симптоматикой поражений глаз (птоз, диплопия). В HLA-фенотипе – антигены B7DR2. У больных этой группы наиболее эффективным лечением оказалось соче-танное применение преднизолона и азатиоприна.

Третья группа – 15 – 20% общего числа больных. Характерной особенностью больных этой группы является наличие опухоли вилочковой железы (тимомы). Антитела к ацетилхолиновым рецепторам выявляются непостоянно; жалобы преимущественно на общую слабость. Взаимосвязь с HLA-антигенами не обнаружена. У больных этой группы наиболее эффективным терапевтическим подходом оказалась тимэктомия. Если после операции имеется положительная динамика, выражающаяся в улучшении мышечного тонуса – показана иммуно-супрессивная терапия.

Четвертая группа – 15% общего числа больных. У этих больных не выявляются антитела к ацетилхолиновым рецепторам, нет точных сведений о состоянии тимуса, не обнаружено взаимосвязи с HLA-антигенами. Имеются жалобы на диплопию, птоз, общую мышечную слабость. Эффективным у данной группы больных оказалось сочетанное применение преднизолона и азатиоприна.

Лечение. Антихолинэстеразные препараты – неостигмин и пиридостигмин (mestinon), особенно в начале развития заболевания. В большинстве случаев назначают 30-120 мг каждые 4-6 ч.

Тимэктомия. В настоящее время операция считается целесообразной у больных с прогрессирующей симптоматикой заболевания в возрасте, начиная от пубертатного периода и до 60 лет. Цель – индуцировать ремиссию. Эффект заметен через 1-12 месяцев: у 35% (ремиссия); у 50% улучшение. Количество антител к ацетилхолиновым рецепторам после операции уменьшается.

Иммуносупрессия. А. Кортикостероиды: 15-20 мг/день постепенно повышая до 60 мг/день (каждые 2-3 дня на 5 мг). Через 3 месяца ежедневного приема переходят на прием через день и постепенно (в течение месяцев – года) снижают дозу до нуля. Терапевтический эффект наступает через 2-3 недели после начала лечения. Б. Азатиоприн – терапевтический эффект наступает медленно, через месяцы. Назначают по 50 мг ежедневно в течение 1 недели. Если переносится хорошо, дозу увеличивают до 2-3 мг/кг массы тела в день. Нужно следить за кровью (лейкоциты, лимфоциты, тромбоциты), функцией печени. В. Циклоспорин А (сандиммун-неорал) – 5мг/ кг массы тела в день, разделив на 2 приема в день, в течение 2-12 недель. Более подробно об этом препарате см. раздел “Ревматоидный артрит”.

Хорошие результаты получены при использовании плазмафереза, с помощью которого вместе с плазмой из организма удаляются аутоантитела, после чего, как правило, наступает ремиссия.

Согласно данным литературы, эффективным является внутривенное введение нормального иммуноглобулина человека; на курс лечения – 400 мг/кг массы тела в день в течение 5 дней.