Матриксные металлопротеиназы ревматоидный артрит

Полный текст:

• Аннотация
• Об авторах
• Список литературы
• Cited By

Матриксные металлопротеиназы (ММП) представляют собой группу из более чем 20 протеолитических ферментов, ответственных за расщепление белковых компонентов экстрацеллюлярного матрикса. В развитии суставной деструкции при ревматоидном артрите (РА) важную роль играют три типа ММП: коллагеназы (ММП1, 8 и 13), стромелизины (ММП3) и желатиназы (ММП9), однако одним из ключевых медиаторов суставной деструкции в настоящее время считается ММП3. Повышение уровня ММП в сыворотке крови не является специфичным для РА и может регистрироваться при других ревматических заболеваниях (остеоартроз, псориатический артрит, подагра, анкилозирующий спондилит, системная красная волчанка), однако мониторирование уровня ММП имеет важное клиническое значение именно при РА. Сывороточный уровень ММП3 может являться полезным маркером активности заболевания. В ряде работ показана корреляционная взаимосвязь концентрации ММП3 с клинико-лабораторными показателями воспалительной активности (СОЭ и уровень С-реактивного белка – СРБ) при РА. Повышенный уровень ММП3 ассоциируется с рентгенологическими изменениями в суставах, а также может являться предиктором тяжелого деструктивного поражения при РА. Также определение уровня ММП3 может быть полезно для мониторирования эффективности терапии как стандартными базисными противовоспалительными препаратами (БПВП), так и генно-инженерными биологическими препаратами (ГИБП). Таким образом, определение концентрации ММП3 является полезным для оценки активности заболевания, эффективности терапии БПВП и ГИБП, а также прогнозирования выраженности деструктивных изменений в суставах.

Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология. Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290–331. [Nasonov EL, Karateev DE, Balabanova RM. Revmatoidnyi artrit. Nasonov EL, Nasonova VA, editors. Revmatologiya. Natsional'noe rukovodstvo. Moscow: GEOTAR-Media; 2008. P. 290–331.]

Unemori E, Bair M, Bauer E, et al. Amento: Stromelysin expression regulates collagenase activation in human fibroblasts. Dissociable control of two metalloproteinases by interferon-gamma. J Biol Chem. 1991;266(34):23477–82.

Sasaki S, Iwata H, Ishiguro N, et al. Detection of stromelysin in synovial fluid and serum from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis. Clin Rheumatol. 1994;13(2):228–333.

Keyszer G, Lambiri I, Nagel R, et al. Circulating levels of matrix metalloproteinases MMP-3 and MMP-1, tissue inhibitor of metalloproteinases 1 (TIMP-1), and MMP-1/TIMP-l complex in rheumatic disease. Correlation with clinical activity of rheumatoid arthritis versus other surrogate markers. J Rheumatol. 1999;26(2):251–8.

Posthumus MD, Limburg PC, Westra J, et al. Serum matrix metalloproteinase 3 in early rheumatoid arthritis is correlated with disease activity and radiological progression. J Rheumatol. 2000;27(12):2761–8.

Ally M, Hodkinson B, Meyer P, et al. Serum matrix metalloproteinase-3 in comparison with acute phase proteins as a marker of disease activity and radiographic damage in early rheumatoid arthritis. Mediators Inflamm. 2013;2013:183653. DOI: 10.1155/2013/183653.

Kobayashi A, Naito S, Enomoto H, et al. Serum levels of matrix metalloproteinase 3 (stromelysin 1) for monitoring synovitis in rheumatoid arthritis. Arch Pathol Lab Med. 2007;131(4):563–70.

Syversen SW, Haavardsholm E, Boyesen P, et al. Biomarkers in early rheumatoid arthritis: longitudinal associations with infl ammation and joint destruction measured by magnetic resonance imaging and conventional radiographs. Ann Rheum Dis. 2010;69(5):845–50. DOI: 10.1136/ard.2009.122325. Epub 2010 Mar 16.

Fujikawa K, Kawakami A, Tamai M, et al. High serum cartilage oligomeric matrix protein Determines the subset of patients with early-stage Rheumatoid arthritis with high serum C-reactive protein, matrix metalloproteinase-3, and MRI-proven bone erosion. J Rheumatol. 2009;36(6):1126–9. DOI: 10.3899/jrheum.080926. Epub 2009 May 15..

Mamehara A, Sugimoto T, Sudiyama D, et al. Serum matrix Metalloproteinase-3 as predictor of joint destruction in rheumatoid arthritis, treated with non-biological disease modifying anti-rheumatiс drugs. Kobe J Med Sci. 2010;56(3):E98–107.

Posthumus M, Limburg P, Westra J, et al. Serum matrix metalloproteinase 3 levels during treatment with sulfasalazine or combination of methotrexate and sulfasalazine in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2002;29(5):883–9.

Garnero P, Thompson E, Woodworth T, Smolen J. Rapid and sustained improvement in bone and cartilage turnover markers with the anti–interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab plus methotrexate in rheumatoid arthritis patients with an inadequate response to methotrexate. Arthritis Rheum. 2010;62(1):33–43. DOI: 10.1002/art.25053.

Yokoe I, Nishio S, Sato H, Kobayashi H. Comparison of MMP-3 levels in rheumatoid arthritis after treatment with tocilizumab or infliximab for 12 weeks. Mod Rheumatol. 2011;21(6):710–4. DOI: 10.1007/s10165-011-0474-z. Epub 2011 Jun 8.

Visvanathan S, Wagner C, Marini J, et al. The effect of infliximab plus methotrexate on the modulation of inflammatory disease markers in juvenile idiopathic arthritis: analyses from a randomized, placebo-controlled trial. Pediatr Rheumatol Online J. 2010;8:24. DOI: 10.1186/1546-0096-8-24.

Doyle M, Rahman M, Frederick B, et al. Effects of subcutaneous and intravenous golimumab on inflammatory biomarkers in patients with rheumatoid arthritis: results of a phase 1, randomized, open-label trial. Rheumatology (Oxford). 2013;52(7):1214–9. DOI: 10.1093/rheumatology/kes381. Epub 2013 Feb 14.

Urata Y, Uesato R, Tanaka D, et al. Treating to target matrix metalloproteinase 3 normalisation together with disease activity score below 2.6 yields better effects than each alone in rheumatoid arthritis patients: T-4 Study. Ann Rheum Dis. 2012;71(4):534–40. DOI: 10.1136/annrheumdis-2011-200108. Epub 2011 Oct 21.

Visvanathan S, Marini J, Smolen J, et al. Changes in biomarkers of inflammation and bone turnover and associations with clinical efficacy following infliximab plus methotrexate therapy in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007;34:1465–74.

Nishimoto N. Drug free remission after cessation of Actemra monotherapy (DREAM study). Ann Rheum Dis. 2010;69(Suppl 3):98.

Kaneko A, Kida D, Saito K, et al. Clinical results for tocilizumab over one year in the clinical setting as assessed by CDAI (clinical disease activity index): CRP at week 12 and MMP-3 at week 24 are predictive factors for CDAI. Rheumatology Int. 2012 Nov;32(11):3631–7. DOI: 10.1007/s00296-011-2256-5.

Авдеева АС, Александрова ЕН, Новиков АА и др. Взаимосвязь клинической эффективности терапии тоцилизумабом с уровнем матриксной металлопротеиназы-3 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив. 2013;5:24–9. [Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Novikov AA, et al. Relationship of the clinical efficiency of tocilizumab therapy to the serum level of matrix metalloproteinase-3 in patients with rheumatoid arthritis. Terapevticheskii arkhiv. 2013;85(5):24–9.]

Панасюк ЕЮ, Авдеева АС, Александрова ЕН и др. Опыт применения тоцилизумаба у больных ревматоидным артритом в России: исследование ЛОРНЕТ. Насонов ЕЛ, редактор. Генно-инженерные биологические препараты в лечении ревматоидного артрита. Москва: ИМА-Пресс; 2013. С. 270–377. [Panasyuk EYu, Avdeeva AS, Aleksandrova EN, et al. Opyt primeneniya totsilizumaba u bol'nykh revmatoidnym artritom v Rossii: issledovanie LORNET. Nasonov EL, editor. Genno-inzhenernye biologicheskie preparaty v lechenii revmatoidnogo artrita. Moscow: IMA-Press; 2013. P. 270–377.]

Авдеева АС, Александрова ЕН, Новиков АА и др. Взаимосвязь уровня антител к цитруллинированным белкам, активности заболевания и маркеров деструкции костной и хрящевой ткани при ревматоидном артрите. Клиническая лабораторная диагностика. 2013;(9):15–6. [Avdeeva AS, Aleksandrova EN, Novikov AA, et al. Vzaimosvyaz' urovnya antitel k tsitrullinirovannym belkam, aktivnosti zabolevaniya i markerov destruktsii kostnoi i khryashchevoi tkani pri revmatoidnom artrite. Klinicheskaya laboratornaya diagnostika. 2013;(9):15–6.]

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

You are using an outdated browser. Please upgrade your browser or ">activate Google Chrome Frame to improve your experience.

mun.Chişinău, bd. Traian, 7/1 карта

(+373) 22 944 944 (+373) 69 944 944
Blvd. Traian 7/1, Chisinau

И.Н.Григорьева
НИИ терапии СО РАМН; НГМУ

Матриксные металлопротеиназы (MMP) представляют собой семейство структурно связанных протеолитических ферментов, содержащих ион Zn2+ в активном центре. ММР секретируются разными клетками (фибробласты, макрофаги, гладкомышечные клетки сосудистой стенки, нейтрофилы, хондроциты, остеобласты и др.) и гидролизируют все компоненты экстрацеллюлярного матрикса (ЭМ): все коллагены и проколлагены, протеогликаны, эластин, фибронектин, ламинин, а также адгезивные и другие белки соединительной ткани. Насчитывают 28 типов коллагена, которые отличаются аминокислотной последовательностью, органной и тканевой принадлежностью, а также по степени модификации – интенсивностью гидроксилирования или гликозилирования: коллаген I типа (в соединительной ткани, костях и др.); коллаген II типа (в хрящах, стекловидном теле и роговице глаза); коллаген III типа (в стенках крупных кровеносных сосудов); коллаген IV типа (в базальных мембранах, капсуле хрусталика); V тип коллагена (в хорионе, амнионе, эндо- и перимизии, коже и др.), интерстициальные и нефибриллярные коллагены (VI–XVI типы) и т.д.

Впервые MMP были обнаружены у позвоночных в 1962 г., к настоящему времени описано около 30 MMP, из них 23 обнаружены в тканях человека. Установлена важная роль ММР в разных процессах жизнедеятельности: в эмбриональном развитии, морфогенезе органов, ангиогенезе, апоптозе, росте нервной ткани, ремоделировании тканей, заживлении ран, в том числе после инфаркта миокарда и инсульта и др. Увеличение содержания и активности ММР часто ассоциируется с прогрессированием сердечно-сосудистых, нейродегенеративных, онкологических, воспалительных заболеваний (артритов, нефритов, язвенной болезни желудка и др.), фиброза легких, печени, поджелудочной железы (ПЖ) и т.д. ММР способны модулировать активность факторов роста, цитокинов или их рецепторов. Экспрессия ММР коррелирует с деструктивными изменениями в ЭМ и с туморогенным фенотипом клеток, а также зависит от вида опухоли и ткани. ММР могут участвовать в процессе канцерогенеза, воздействуя на разные пути передачи сигнала в клетке, основные компоненты ЭМ, на межклеточные взаимодействия и т.д. На основании доменной структуры и субстратной специфичности ММР можно разделить на 5 подсемейств:
1) коллагеназы (ММР-1, ММР-8, ММР-13, ММР-18);
2) желатиназы (ММР-2, ММР-9);
3) стромелизины (ММР-3, ММР-10, ММР-11, ММР-19);
4) мембранный тип ММР – МТ-ММР (ММР-14 – ММР-17, ММР-23 – ММР-27);
5) ММР, не относящиеся к известным подсемействам (ММР-7, ММР-12, ММР-19 – ММР-21, ММР-28).

В физиологических условиях есть 2 основных пути регуляции активности ферментов: активация зимогенов и взаимодействие со специфическими тканевыми ингибиторами – tissue inhibitor of matrix metalloproteinase (TIMP), которые стехиометрически избирательно связываются с проММР и активными ММР. В настоящее время хорошо изучены четыре TIMP. Формирование фиброза происходит вследствие нарушения баланса между процессами синтеза и распада ЭМ в сторону преобладания процессов образования внеклеточных матриксных компонентов, что может быть вызвано разными факторами – как снижением активности ММР, разрушающих ЭМ, так и увеличением активности или количества их ингибиторов – ТIMP. Например, высокая экспрессия ММР-2 связана со снижением выживаемости при колоректальном раке (КРР), а высокая экспрессия TIMP-3, TIMP-4 ассоциирована с большей продолжительностью жизни при КРР. При аденокарциноме ПЖ экспрессия TIMP-2 является более важной, чем экспрессия ММР-2 и ММР-9: высокая экспрессия TIMP-2 достоверно ассоциирована с лучшей выживаемостью пациентов. По последним данным, члены семейства TIMP могут контролировать пролиферацию и апоптоз клеток независимо от механизма ингибирования ММР, что может быть использовано в терапевтических целях.

Отдельно оценивать уровни экспрессии ММР или их ингибиторов нецелесообразно, поскольку определяющее значение для протеолиза в итоге имеет нарушение их баланса: например, в норме в почке соотношение экспрессии ММР-2/TIMP-2 равно 1, а при раке почки – 4,86. Среди пациентов с хроническим вирусным гепатитом В уровни TIMP-1, соотношение TIMP-1/MMP-1, mRNA экспрессия TIMP-1 (TIMP-1mRNA) и TIMP-1mRNA/MMP-1mRNA были значительно выше, чем у здоровых пациентов [16]. Отмечена положительная корреляция показателей TIMP-1, TIMP-1/MMP-1 и TIMP-1mRNA и отрицательная – уровня MMP-1 с выраженностью фиброза и степенью воспаления печени.
Активность ферментов в тканях зависит от уровня экспрессии их генов и от наличия активаторов и ингибиторов. VEGF-A (vascular endothelial growth factor – сосудисто-эндотелиальный фактор роста) индуцирует экспрессию ММР и тканевого активатора плазминогена, которые участвуют в разрушении базальной мембраны сосуда при ангиогенезе. Стимулирует продукцию ММР, в частности ММР-2, базиджин (basigin – BSG, extracellular matrix metalloproteinase inducer – EMMPRIN, CD147), гликопротеин с высокой экспрессией в опухолевых клетках. Модуляторами экспрессии ММР также являются эпидермальный и трансформирующий факторы роста (EGF, TGFb-1), TNF-a, интерлейкин-1b, интерлейкин-8, интерлейкин-17, интерферон-g и т.д. Ингибируют экспрессию ММР остеокальцин, доксициклин, ретиноиды, гликозаминогликаны, полифенолы зеленого чая, борорганические ингибиторы ММР, в частности трисборонат 14, пропранолол, глюкозамин сульфат активирует фактор транскрипции NF-kВ и как следствие блокирует интерлейкин-1-зависимую экспрессию ММР. Синтезированы блокаторы ММР-2 – батимастат (BB 94), маримастат (BB 2516, TA 2516).
В последние 10 лет во всем мире в несколько раз возросла заболеваемость острым, хроническим панкреатитом и раком ПЖ, что связывают как с экзогенными (алкоголь, курение), так и с эндогенными факторами (генетические мутации, ассоциированные с наследственным панкреатитом). Во всем мире активно изучается влияние ММР на развитие патологических процессов в ПЖ, что помогает понять механизмы формирования воспалительного процесса, фиброза, новообразований, развития осложнений. Учитывая основные эффекты ММР, вполне закономерно во многих исследованиях был выявлен повышенный уровень ММР при злокачественных заболеваниях ПЖ.

Экспрессия ММР выше при онкологическом поражении, чем при воспалении ткани: наибольшее повышение уровня ММР-9 выявлено у пациентов с раком ПЖ и дуктальной аденокарциномой ПЖ по сравнению с больными хроническим панкреатитом или здоровыми. Злокачественные клетки экспрессируют и выделяют гликопротеин базиджин, который осуществляет взаимодействие между звездчатыми и опухолевыми клетками, что способствует прогрессии панкреатического рака. Продукция ММР опухолевой клеткой ассоциируется с большой вероятностью метастазирования и высокой стадией опухолевого процесса: экспрессия ММР-7 (matrilysin) достоверно коррелирует со стадией аденокарциномы ПЖ. Пациенты с ММР-7-положительными опухолями имели значительно более короткую среднюю продолжительность жизни. Уровень ММР-9 признан независимым прогностическим фактором рака ПЖ. Не все ММР могут служить маркерами метастазирования опухолей: ММР-2, ММР-7, ММР-9, ММР-26 являются маркерами инвазивности аденокарциномы ПЖ, а ММР-21 и MT3-MMP – нет. ММР-2 играет важную роль в развитии десмопластической реакции при панкреатическом раке [34]. Под действием ММР-7 происходит ацинарно-дуктальная метаплазия, т.е. трансдифференциация в дуктальноподобный метапластический эпителий ПЖ. Выявлена аберрантная экспрессия ADAM-17/TACE при панкреатической дуктальной аденокарциноме, что позволило авторам предложить ADAM17/TACE в качестве диагностического маркера между раком и хроническим панкреатитом. Кроме того, VEGF, MMP-2 и ММР-9 являются важными промежуточными молекулами, которые передают ZIP4-индуцированный сигнал каскада при панкреатическом раке (ZIP4 – транспортер цинка).

ММР способны ремоделировать поврежденную при воспалении ткань ПЖ, в том числе путем регуляции функции периацинарных миофибробластов. Экспрессия ММР, особенно желатиназ и стромелизинов, по данным большинства авторов, повышается при панкреатите и коррелирует со степенью тяжести и осложнениями заболевания, снижаясь при улучшении состояния пациентов. Уровни MMP-1, TIMP-1 и TNF-a были значительно выше у пациентов с более тяжелым течением острого панкреатита с наличием его осложнений и у невыживших пациентов по сравнению с неосложненным течением панкреатита и выжившими больными. Причем уровень ММР-9 при остром панкреатите был достоверно выше, чем при абдоминальной боли другой этиологии, уровни ММР-2 и TIMP-2 были выше при алкогольном панкреатите по сравнению с аутоиммунным [47]. В эксперименте было показано, что низкая экспрессия ММР (в частности ММР-2 и ММР-9) сопровождается большей выживаемостью при остром панкреатите: введение ингибитора ММР батимастата (ВВ 94) позволило выжить всем животным, тогда как в контрольной группе без батимастата выжили только 50% животных. У больных хроническим панкреатитом экспрессия MMР-1 и MMР-9 снижалась по мере нарастания фиброза в ПЖ, но уровни TIMPs оставались неизменными.

В других исследованиях при экспериментальном панкреатите отмечено значительное повышение уровня ММР-1 и ММР-2, но уровень ММР-9 не повышался. Такие разночтения могут быть обусловлены разной периодичностью анализа ММР, например, уровень ММР-2 снизился через 8 ч после церулеининдуцированного экспериментального панкреатита, MMP-9 – через 24 и 32 ч, а уровень ММР-2 оставался неизменным. Активность ММР-3 и ММР-9 возрастала через 12 ч после индукции экспериментального панкреатита, активность ММР-2 – через 24 ч, а активность ММР-3 и TIMP-2 – через 2 сут. По другим данным, максимальный уровень ММР-9 в сыворотке крови (768 нг/мл) был отмечен через 1 ч после госпитализации пациентов с острым панкреатитом и незначительно снижался через 24 ч – до 708 нг/мл.
Таким образом, сопоставление в едином протоколе обследования больных с патологией ПЖ, особенно с подозрением на рак, клинико-инструментальных данных, биохимических и молекулярно-генетических характеристик, в частности уровня и экспрессии ММР, имеет практическое значение в улучшении диагностики заболевания и его осложнений, в выборе адекватного метода лечения, в более точном определении индивидуального прогноза течения, поскольку мультипотенциал ММР позволяет не только приостановить воспаление и фиброз в ПЖ, но и контролировать неопластический рост в ПЖ и его инвазию в окружающие органы.

Литература
1. Nagase H, Woessner JF. Matrix Metalloproteinases. J Biol Chem 1999; 274 (31): 21491–4.
2. Клишо Е.В., Кондакова И.В., Чойнзонов Е.Л. и др. Прогностическая значимость протеаз у больных плоскоклеточными карциномами головы и шеи. Бюллетень СО РАМН. 2005; 2 (116): 82–91.
3. Troeberg L, Nagase H. Analysis of TIMP expression and activity. Methods Mol Med 2007; 135: 251–67.
4. Bode W, Fernandez-Catalan С, Tschesche H et al. Structural properties of matrix metalloproteinases. Cell Mol Life Sci 1999; 55: 639–52.
5. Lehrke M, Greif M, Broedl UC et al. MMP-1 serum levels predict coronary atherosclerosis in humans. Cardiovasc Diabetol 2009; 8: 50.
6. Jefferis BJ, Whincup P, Welsh P et al. Prospective study of matrix metalloproteinase-9 and risk of myocardial infarction and stroke in older men and women. Atherosclerosis 2009; 19.
7. Соловьева Н.И. Матриксные металлопротеиназы: регуляция активности и роль в процессе онкогенеза. Вопр. мед. химии. 2000; 5: 30–1.
8. Malemud CJ. Matrix metalloproteinases (MMPs) in health and disease: an overview. Front Biosci 2006; 11: 1696–701.
9. Porter S, Clark IM, Kevorkian L, Edwards DR. The ADAMTS metalloproteinases. Biochem J 2005; 386 (Pt 1): 15–27.
10. Kazushi I, YasuoY, Isao N et al. Matrix metalloproteinase 7 (Matrilysin) from human rectal carcinoma cells. Activation of the precursor, interaction with other matrix metalloproteinases and enzymic properties. J Biol Chem 1995; 270 (12): 6691–7.
11. D’Alessio S, Ferrari G, Cinnante K et al. Tissue inhibitor of metalloproteinases-2 binding to membrane-type 1 matrix metalloproteinase induces MAPK activation and cell growth by a non-proteolytic mechanism. J Biol Chem 2008; 283 (1): 87–99.
12. Woessner JFJr. MMPs and TIMPs – an historical perspective. Mol Biotechnol 2002; 22 (1): 33–49.
13. Hilska M, Roberts PJ, Collan YU et al. Prognostic significance of matrix metalloproteinases-1, -2, -7 and -13 and tissue inhibitors of metalloproteinases-1, -2, -3 and -4 in colorectal cancer. Int J Cancer 2007; 121 (4): 714–23.
14. Giannopoulos G, Pavlakis K, Parasi A et al. The expression of matrix metalloproteinases-2 and -9 and their tissue inhibitor 2 in pancreatic ductal and ampullary carcinoma and their relation to angiogenesis and clinicopathological parameters. Anticancer Res 2008; 28 (3B): 1875–81.
15. Melendez-Zajgla J, Del Pozo L, Ceballos G, Maldonado V. Tissue inhibitor of metalloproteinases-4. The road less traveled. Mol Cancer 2008; 7: 85.
16. Zhang BB, Cai WM, Weng HL et al. Diagnostic value of platelet derived growth factor-BB, transforming growth factor-beta1, matrix metalloproteinase-1, and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase-1 in serum and peripheral blood mononuclear cells for hepatic fibrosis. World J Gastroenterol 2003; 9 (11): 2490–6.
17. Di Carlo C, Bonifacio M, Tommaselli GA et al. Metalloproteinases, vascular endothelial growth factor, and angiopoietin 1 and 2 in eutopic and ectopic endometrium. Fertil Steril 2009; 91 (6): 2315–23.
18. Gabison EE, Hoang-Xuan T, Mauviel A et al. EMMPRIN/CD147, an MMP modulator in cancer, development and tissue repair. Biochimie 2005; 87 (3–4): 361–8.
19. Bister V, Skoog T, Virolainen S et al. Increased expression of matrix metalloproteinases-21 and -26 and TIMP-4 in pancreatic adenocarcinoma. Mod Pathol 2007; 20 (11): 1128–40.
20. Varga F, Rumpler M, Spitzer S et al. Osteocalcin attenuates T3- and increases vitamin D3-induced expression of MMP-13 in mouse osteoblasts. Endocr J 2009; 56 (3): 441–50.
21. Sochor M, Richter S, Schmidt A еt al. Inhibition of matrix metalloproteinase-9 with doxycycline reduces pancreatitis-associated lung injury. Digestion 2009; 80 (2): 65–73.
22. Фефилова И. Дермагенетика – новые возможности для эстетической медицины. Les Nouvelles Esthetiques 2008; 1.
23. Ali HA, Berkovitz R, Reich R, Srebnik M. Matrix metallo-proteinase (MMP-2) organoboronate inhibitors. Arch Pharm (Weinheim) 2004; 337 (4): 183–7.
24. Guo K, Ma Q, Wang L еt al. Norepinephrine-induced invasion by pancreatic cancer cells is inhibited by propranolol. Oncol Rep 2009; 22 (4): 825–30.
25. Беловол А.Н., Князькова И.И. Клиническая эффективность медленнодействующих препаратов у больных с деформирующим остеоартрозом. Здоров’я Украины. 2008; 11 (1): 89–92.
26. Botos I, Scapozza L, Zhang D et al. Batimastat, a potent matrix metalloproteinase inhibitor, exhibits an unexpected mode of binding. Proc Nat Acad Sci USA 1996; 93 (7): 2749–54.
27. Bramhall SR. The matrix metalloproteinases and their inhibitors in pancreatic cancer. Int J Pancreatol 1997; 21 (1): 1–12.
28. Григорьева И.Н. Наследственные панкреатиты. Клин. перспект. гастроэнтерол., гепатол. 2007; 6: 27–30.
29. Mroczko B, Lukaszewicz-Zajac M, Wereszczynska-Siemiatkowska U at al. Clinical significance of the measurements of serum matrix metalloproteinase-9 and its inhibitor (tissue inhibitor of metalloproteinase-1) in patients with pancreatic cancer: metalloproteinase-9 as an independent prognostic factor. Pancreas 2009; 38 (6): 613–8.
30. Zhang Y, Chen C, Yao Q Li M. ZIP4 upregulates the expression of neuropilin-1, vascular endothelial growth factor, and matrix metalloproteases in pancreatic cancer cell lines and xenografts. Cancer Biol Ther 2010; 9 (3).
31. Tian M, Cui YZ, Song GH et al. Proteomic analysis identifies MMP-9, DJ-1 and A1BG as overexpressed proteins in pancreatic juice from pancreatic ductal adenocarcinoma patients. BMC Cancer 2008; 8: 241.
32. Yamamoto H, Itoh F, Iku S et al. Expression of matrix metalloproteinase in human pancreatic adenocarcinomas: clinicopathologic and prognostic significance of matrilysin expression. J Clin Oncol 2001; 19 (4): 1118–27.

*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

Читайте в новом номере

Ревматоидный артрит (РА) — воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся симметричным хроническим эрозивным артритом (синовитом) периферических суставов и системным иммуновоспалительным поражением внутренних органов. Клиническая картина РА крайне многообразна и во многом зависит от преимущественной локализации воспалительных изменений в соединительной ткани различных органов. Согласно данным ВОЗ, частота встречаемости РА в популяции составляет от 0,6 до 1,3%, при этом у близких родственников она достигает 3–5%, что свидетельствует о генетической детерминированности патологии. Женщины болеют в 2,5–3 раза чаще мужчин, преимущественно в возрасте 35–50 лет, в более поздние возрастные периоды отмечается увеличение частоты заболевания.

РА по-прежнему относится к заболеваниям с неизвестной этиологией, в литературе широко дискутируется вопрос о его мультифакторной природе, в развитии РА активное участие принимают генетические, внешнесредовые, иммунологические, гормональные, инфекционные и другие факторы. В отличие от классических генетических болезней, при которых множество различных генов и их комбинаций предрасполагают к развитию заболевания, РА представляет собой генетически гетерогенное заболевание, в первую очередь обусловленное генетическим несовершенством иммунорегуляторных процессов.

По данным многочисленных исследований, риск развития РА ассоциирован с носительством антигена главного комплекса гистосовместимости класса II HLA-DR4 и HLA-DR1, который включает более 20 аллелей. Активно обсуждаются роли и других генетических факторов, непосредственно не связанных с HLA-DR. К ним относят полиморфизм генов пептидиларгинин дезаминазы, белка тирозин фосфатазы N22 (protein tyrosine phosphatase N22 (PTPN22 C1858T), цитотоксичный Т-лимфоцитсвязанный антиген (CTLA-4 A49G), ген хемокиновых рецепторов 5 CCR5-∆32, ген NO-синтетазы ENOS 4 a/b, ген матриксных металлопротеиназ (MMР) ММР9-1562 C/T. Эти гены являются наименее изученными с точки зрения предрасположенности к РА. Рассмотрим их взаимосвязь непосредственно с РА и другими заболеваниями.

Ген PTPN22 расположен на коротком плече первой хромосомы в позиции 13.2. Он кодирует синтез тирозин фосфатазы – фермента, который регулирует порог активации Т-клеточных рецепторов, участвует в регулировании сигнальной трансдукции, т. е. ретранслирует сигналы извне в ядро клетки. Эти сигналы помогают клетке расти и делиться, выполнять специализированные функции. Белок, синтезируемый под влиянием гена PTPN22, участвует в сигнализации, которая помогает контролировать активность Т-клеток. Т-клетки идентифицируют инородные вещества и защищают организм от инфекции [15, 26, 36].

В 2012 г. учеными G. Song, S. Bae, S. Kim и Y. Li проведено исследование взаимосвязи гена PTPN22, полиморфизмов C1858T с РА в популяциях разных национальностей. Был проведен метаанализ полиморфизма C1858T гена и РА с использованием аллельного контраста и доминантной модели. Сравнивались 17 961 больных РА и 18 611 здоровых людей. Метаанализ показал связь между аллелем Т и РА. При распределении по этническому принципу анализ показал, что T-аллель был в значительной степени связан с РА у европейцев и неевропейцев. Кроме того, прямое сравнение РФ-положительных и РФ-отрицательных субъектов (РФ – ревматоидный фактор) выявило взаимосвязь аллеля Т у пациентов с РФ-положительным РА. Эти исследования подтверждают, что C1858T полиморфизм гена PTPN22 связан с восприимчивостью к РА в различных этнических группах, особенно у европейцев, и T-аллель значительно более распространен у РФ-положительных больных, чем у РФ-отрицательных [32, 41].

Также полиморфизм C1858T гена PTPN22 рассматривался как фактор риска развития РА и системной красной волчанки (СКВ) среди населения Колумбии. В исследование были включены 413 пациентов с РА, 94 пациента с СКВ и 434 здоровых. Результаты исследования доказывают ассоциацию между аллелями С1858T и РА, а также между С1858T и СКВ [31].
Выявлена связь полиморфизма гена у АЦЦП-позитивных (АЦЦП – антитела к циклическому цитруллинированному пептиду) больных РА в Турции. Обследовано 323 пациента с РА и 426 здоровых пациентов, генотипированных методом полимеразной цепной реакции (ПЦР) по полиморфизму C1858T гена. Частота гетерозиготного генотипа (СТ) составила 8,4% у пациентов с РА и 5,4% у здоровых соответственно. Гомозиготный генотип (TT) отсутствовал в обеих группах РА. Таким образом, определено, что полиморфизм C1858T гена PTPN22 является геном восприимчивости АЦЦП-положительного РА в Турции [14].
Была доказана связь полиморфизма C1858T гена PTPN22 и с другими системными заболеваниями, например, с системной склеродермией (СС). Проведенный метаанализ показывает, что полиморфизм C1858T гена PTPN22 связан с восприимчивостью к СС у европейцев, и его существование зависит от этнической принадлежности. Кроме того, у афроамериканцев оказалась намного ниже распространенность аллеля T, чем в других исследуемых группах населения, а европейцы имели самый высокий показатель распространенности [40, 42].

У венгерских больных РА и здоровых людей также был генотипирован полиморфизм С1858T гена PTPN22, результат показал увеличение распространенности аллеля Т у пациентов с РА по сравнению с контрольной группой. Ассоциация была обнаружена как у РФ-серопозитивных, так и у АЦЦП-положительных пациентов. В TT гомозиготном генотипе восприимчивость к РА более чем в 2 раза больше, чем в СТ [39].
Была доказана связь гена PTPN22 у больных с РФ-положительным РА, который был независим от HLA-DRB1 генотипа у больных кавказского происхождения, живущих в Великобритании [22].
Многочисленными исследованиями ученых показано участие полиморфизма C1858T гена PTPN22 в развитии таких заболеваний, как туберкулез [13], сахарный диабет 1-го типа [45], аутоиммунный тиреоидит (АИТ) [28, 46], витилиго [30, 44].

Наименее изученным в отношении предрасположенности к РА является A49G ген цитотоксического Т–лимфоцит-связанного иммуноглобулина 4 (CTLA4). Он расположен на длинном плече второй хромосомы в 33-й позиции. Этот ген является членом надсемейства иммуноглобулинов и кодирует белок, который передает ингибирующий сигнал Т-клеткам. Белок содержит V домен, трансмембранный домен и цитоплазматический хвост. Мутации в этом гене связаны с развитием таких заболеваний, как инсулинзависимый сахарный диабет [1, 10], болезнь Грейвса [36], тиреоидит Хашимото [8, 21, 33], рассеянный склероз [47], гепатит С [20].
Связь наличия этого гена и аутоиммунных заболеваний была выявлена среди жителей Словакии в результате проводимых исследований. Аутоиммунные заболевания щитовидной железы нередко сочетаются с РА [21]. Целью данного исследования было изучение частоты аллелей и генотипов полиморфизма А496G, в 1-м экзоне гена CTLA4 у словацких пациентов с РА, АИТ, как у больных с РА + АИT, так и у здоровых. Обследованы 57 пациентов с РА, 57 – с АИT, 34 – с обеими патологиями (РА + АИT) и 51 здоровый человек. Все были этнически однородны (словаки), проживали в одном географическом районе. А49G генотип и частота аллеля G гена CTLA4 в группе с РА не была существенно выше по сравнению с контролем. Частота GG-генотипа гена CTLA4 была незначительно выше у больных с АИT, чем в контрольной группе. Однако частота GG-генотипа и аллеля G у пациентов с РА и АИT была значительно выше, чем в контрольной группе. Частота GG-генотипа гена CTLA4 у словацких пациентов с РА была ненамного выше по сравнению с контрольной группой [21]. Полиморфизм А49G гена CTLA4 также связан с развитием сахарного диабета 1-го типа [10], АИТ Хашимото [21, 27], ювенильным идиопатическим артритом [34], рассеянным склерозом [47].

Роль гена ММР и полиморфизмов СТ в предрасположенности к РА активно обсуждается в настоящее время. Ген MMP9 расположен на длинном плече 20-й хромосомы между позициями 11,2 и 13,1. Семейство ММР представляет собой цинк- и кальций-зависимые эндопептидазы, способные специфически гидролизовать основные компоненты внеклеточного матрикса. Протеиназы присутствуют во всех без исключения клетках, внеклеточном матриксе и различных биологических жидкостях организма. Физиологически представители семейства ММР синтезируются как препробелки и секретируются как проферменты в очень незначительных количествах. В основном ММР секретируются под действием провоспалительных цитокинов, а главными источниками их продукции считаются активированные макрофаги, нейтрофилы, фибробласты [5].
При РА формируется особый тип воспаления, в т. ч. с повреждающим действием семейства ММР на соединительную ткань. Среди ферментов системы протеолиза наибольшее значение принадлежит семейству ММР, которые, имея особенности доменных структур и функций, действуют на коллаген и протеогликановый матрикс, разрушая основное внеклеточное вещество соединительной ткани. Предполагается, что семейство ММР проявляет более выраженный деструктивный эффект в присутствии оксида азота, выработку которого усиливает индуцибельная NO-синтетаза. Совместное действие медиаторов интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-α вносит значительный вклад в развитие периартикулярного и системного разрушения хрящевой ткани, свойственного РА. Так, при исследовании плазменной активности ММР-3 у пациентов с различными формами РА, остеоартрозом и подагрой была установлена ее значительная активность у больных РА.

Исследование активности ММР-1, -3 и тканевых ингибиторов ММР-1 в сочетании с уровнями С-реактивного белка (CРБ) и цитокинов у пациентов с эрозивными и неэрозивными ревматическими заболеваниями выявило значительное увеличение активности протеиназ в сыворотке крови больных с эрозивным артритом. При этом установлена прямая корреляция между уровнем СРБ и активностью ММР-3, которые лучше всего коррелировали с клиническими проявлениями РА. Следовательно, можно утверждать, что диагностически значимым является определение активности ММР-3 и уровня СРБ в сыворотке крови больных РА. Результаты исследования свидетельствуют о том, что активность ММР-3 в большей степени, чем цитокины, отражает степень воспаления при РА. Указанный функциональный потенциал позволяет рассматривать ММР-3 как одну из основных протеиназ, участвующих в процессах деструкции соединительной ткани при РА, что дает основание рекомендовать ее в качестве маркера указанной деструкции [9].

Согласно современным данным, можно выделить 2 протеиназы, представляющие соответственно подсемейство стромелизинов – ММР-3 (стромелизин 1) и подсемейство желатиназ – ММР-9 (желатиназа В), с максимальной активностью участвующих в нарушении структуры соединительной ткани и отвечающих на аутоиммунное воспаление и эрозирование суставов при РА.
Также наличие гена ММР связано с такими заболеваниями, как болезнь Кавасаки [27], колоректальный рак [35], эндометриоз и аденомиоз [37]. Установлена значимость полиморфных локусов генов MMP-3, MMP–9, ADAM33 и TIMP3 в качестве маркеров риска развития хронической обструктивной болезни легких [3]. Определенную роль играет наличие функционального полиморфизма промоторного региона генов ММР-2 и ММР-9 в развитии острых коронарных осложнений [2].

Ген NOS3 расположен на длинном плече 7-й хромосомы в позиции 36. Производит оксид азота, который причастен к расслаблению гладких мышц сосудов, а также является мощным посредником биологических ответов, участвующих в патогенезе аутоиммунных ревматических заболеваний, таких как СКВ и РА. Было проведено исследование с целью изучения влияния гена eNOS 4a/b на восприимчивость к СКВ и РА у пациентов, живущих на острове Крит (Греция); население генетически однородное. В исследование включены 145 здоровых лиц и 190 пациентов с СКВ. Аналогичным образом проанализирована другая группа: 235 здоровых и 202 больных РА. Результаты исследования показали, что наличие полиморфизма 4a/b гена eNOS может выступать в качестве фактора риска развития СКВ и в то же время этот ген может быть геном восприимчивости к РА [4].
Итальянскими учеными C. Salvarini, L. Boiardi и B. Casali был проведен анализ потенциальных ассоциаций полиморфизмов Glu-Asp298 в экзоне 7 и 4a/b полиморфизма в интроне 4 гена eNOS с восприимчивостью к болезни Бехчета [24], а данные турецких ученых свидетельствуют о взаимосвязи гена eNOS и развития ишемической болезни сердца у жителей Южной Турции [23]. Мутация гена eNOS приводит к заболеваниям молочных желез [29], диабетической ретинопатии [24], заболеваниям сердечно-сосудистой системы [7, 16–18].

Еще одним геном предрасположенности к РА является ген CCR5 – это ген хемокиновых рецепторов 5, кодирующий β-хемокиновые рецепторы. Ген находится на коротком плече 3-й хромосомы в позиции 21,31. Белок, кодируемый этим геном, – важный рецептор для макрофагов вирусов, включая ВИЧ. Дефектные аллели этого гена были связаны с сопротивлением ВИЧ-инфекции [4, 43]. Экспрессия гена CCR5 была также обнаружена в линии промиелобластных лейкозных клеток. Предполагается, что этот белок может играть роль в гранулоцитарной пролиферации и дифференцировке. Ученый S. Han установил, что полиморфизм гена CCR5 является генетическим фактором риска для развития радиографического поражения суставов при РА [19]. Ген CCR5 выявляется в различных иммунных клетках и влияет на патогенез РА. При его исследовании определялась связь 4-х полиморфизмов гена CCR5 – 1118 и 303A, 927-С и 4833G и их гаплотипов с восприимчивостью к РА. Были обследованы 157 пациентов с РА и 383 здоровых индивидуумов. Между здоровыми людьми и больными РА не было отмечено статистически значимых отличий в генотипах, аллелях и гаплотипах по выбранным полиморфизмам [19]. Полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали существенную связь с тяжестью радиографических рецессивных моделей и в результате анализа многомерной логистической регрессии были признаны независимыми предикторами радиографической тяжести РА [19, 38]. Также полиморфизмы 1118 и 303A гена CCR5 показали существенную связь с сужением суставной щели пораженных суставов при РА. Эти результаты доказывают, что генетические полиморфизмы гена CCR5 являются независимым фактором риска для установления радиографической тяжести, особенно с развитием эрозий при РА [48]. Также выявлена взаимосвязь гена ССR5 с развитием ювенильного РА [12].

Таким образом, согласно данным литературы, мы проанализировали непосредственную связь этих генов с предрасположенностью к РА. Можно сделать выводы, что дальнейшее изучение наличия у пациентов с РА таких генов является очень актуальным в настоящий момент для того, чтобы оценить их влияние на возможность развития РА, варианты клинического течения, лечения и прогноз этого заболевания.