Фторхинолоны и разрыв сухожилий

Дорогие фармтруженики, здравствуйте!

Недавно мы с вами разбирали наиболее популярные группы антибиотиков.

Сегодня я бы хотела остановиться еще на одной группе чрезвычайно популярных антибактериальных средств. Я говорю о фторхинолонах.

Они не являются антибиотиками, поскольку не имеют природных аналогов. Но по эффективности ничуть им не уступают.

Вы можете не читать дальше, если быстро ответите на вопросы:

• Сколько поколений фторхинолонов сейчас существует на рынке?
• Назовите хотя бы по одному препарату каждого поколения этой группы.
• Чем поколения отличаются друг от друга?
• Какие из фторхинолонов применяются, преимущественно, при инфекциях мочеполовой системы?
• Назовите редкий побочный эффект, который вызывают препараты этой группы.
• С какого возраста можно применять фторхинолоны и почему?

Ну как? Справились?

Если не очень, продолжаем разговор.

Из истории фторхинолонов

Я уверена, вы с лёту назовете, когда они используются.

Правильно. Преимущественно, при инфекциях мочевыводящих путей. Хинолоны — это по сути уросептики, т.е. препараты, освобождающие от бактериальных оккупантов мочевой пузырь, почки, мочеточники.

В последнее время эти средства назначаются все реже и реже, поскольку на рынке появились куда более эффективные препараты.

Хинолоны были синтезированы случайно, во время изучения антималярийного средства под названием Хлорохин.

Через несколько лет после их открытия кому-то из ученых пришла в голову идея присоединить атом фтора к формуле хинолонов и посмотреть, что из этого получится. А получилась совершенно новая группа антибактериальных средств, которая по эффективности сравнима с цефалоспоринами.

Группа фторхинолонов. Особенности поколений

В некоторых публикациях хинолоны рассматриваются вместе с фторхинолонами и причисляются к их первому поколению.

Белиберда какая-то получается: хинолоны являются 1 поколением ФТОРхинолонов.

Но группа-то получилась совсем другая, с иными характеристиками и показаниями!

Так что я буду говорить, как подсказывает мне здравый смысл.

На сегодняшний день существует 3 поколения фторхинолонов:

Поколения фторхинолонов отличаются друг от друга спектром антибактериальной активности.

Каждое новое поколение в чем-то превосходит предыдущее.

Напомню вам грамотрицательные бактерии: синегнойная палочка, гонококк (возбудитель гонореи), менингококк (возбудитель гнойного менингита), кишечная палочка, сальмонелла, шигелла, протей, клебсиелла, энтеробактер, гемофильная палочка и др.

Препараты 1 поколения можно разделить на 2 группы:

Системные: Ципрофлоксацин, Ломефлоксацин и Офлоксацин. Они проникают в различные органы и ткани, поэтому используются при инфекциях самых разных локализаций: дыхательных путей, уха, глаза, придаточных пазух носа, мочеполовой сферы, ЖКТ, кожи, костей и др.

Уросептики: Норфлоксацин и Пефлоксацин. Эти средства создают высокие концентрации в моче, поэтому применяются чаще всего при инфекциях мочеполовой системы.

Но препараты этого поколения слабо действуют на пневмококк, хламидии, микоплазмы, анаэробы.

Норфлоксацин также входит в состав глазных и ушных капель под названием Нормакс.

Они отлично расправляются с теми же врагами народа, что и 1 поколение, но еще с пневмококками, хламидиями, микоплазмами.

Препараты, вернее, препарат, третьего поколения фторхинолонов действует на тех же возбудителей, что и два предыдущих, плюс способен уничтожать анаэробные бактерии. Помните, кто это такие?

Это неприхотливые микробы, которым, в отличие от своих братьев по разуму, для полноценной жизни не нужен кислород.

Они вызывают тяжелейшие инфекции. Их токсины чрезвычайно агрессивны, способны поражать жизненно важные органы и вызывать перитонит, абсцессы внутренних органов, сепсис, остеомиелит и другие серьезные болячки.

Анаэробные бактерии являются также виновниками столбняка, газовой гангрены, ботулизма, пищевых токсикоинфекций.

Таким образом, от поколения к поколению спектр антибактериальной активности фторхинолонов расширяется.

Преимущества группы фторохинолонов

Вы, наверное, заметили, что препараты этой группы полюбились многим врачам, поэтому назначают их довольно часто.

Что же хорошего они в них нашли?

Давайте перечислим их преимущества.

1. Имеют широкий спектр действия.
2. Глубоко проникают в различные ткани.
3. Имеют длительный период полувыведения, поэтому могут применяться 1-2 раза в сутки.
4. Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, поэтому выпускаются в виде пероральных форм, что для многих больных удобнее и приятнее.
5. Высоко эффективны.
6. Хорошо переносятся.

Механизм действия фторхинолонов

Показания к применению фторхинолонов

Фторхинолоны имеют широкий, я бы даже сказала, широчайший, круг показаний:

• Заболевания верхних и нижних дыхательных путей.
• Инфекции мочевыводящих путей и предстательной железы: цистит, уретрит, пиелонефрит, простатит. Особенно хорошо с ними справляются норфлоксацин и пефлоксацин.
• Гонорея, хламидиоз, микоплазмоз.
• Интраабдоминальные инфекции (перитонит, холецистит и др.).
• Кишечные инфекции (сальмонеллез, дизентерия, холера и пр.).
• Инфекции кожи, мягких тканей, костей и суставов.
• Сепсис.
• Менингит.
• Туберкулез.
• Инфекции глаз, наружного уха (норфлоксацин).

Выбор препарата группы фторхинолонов зависит от вида и тяжести заболевания, его длительности, вида возбудителя и эффективности используемых ранее препаратов.

Каждый препарат имеет свои преимущества. Например:

Офлоксацин — из 1 поколения самый активный в отношении пневмококков и хламидий, но слабее препаратов 2 и 3 поколений.

Норфлоксацин и пефлоксацин особенно хороши при инфекциях мочевыводящих путей и простаты.

Пефлоксацин , помимо этого, лучше других фторхинолонов проникает через гематоэнцефалический барьер, поэтому используется при менингитах (для этого есть форма концентрата для в/в введения).

Спарфлоксацин превосходит другие препараты этой группы по длительности действия. Применяется однократно в сутки.

Левофлоксацин — изомер офлоксацина, в 2 раза активнее его и лучше переносится.

Моксифлоксацин из всей группы самый активный в отношении пневмококков, хламидий, микоплазм, анаэробов. Может применяться эмпирически (то есть вслепую, без высева бактерий) при тяжелых инфекциях различных локализаций.

Противопоказания к применению фторхинолонов

• Беременность.
• Кормление грудью.
• Аллергические реакции на фторхинолоны.
• Детский и подростковый возраст.

Фторхинолоны противопоказаны до 18 лет, так как в опытах на животных исследователи отметили задержку развития хрящевой ткани. Поэтому их, как правило, не назначают до окончания формирования скелета. Хотя, в ряде случаев, врачи под свою ответственность назначают детям фторхинолоны. Например, при муковисцидозе или непереносимости других антибактериальных средств.

Наиболее частые побочные эффекты фторхинолонов

1. Со стороны ЖКТ: боли в животе, тошнота, рвота, диарея. Поэтому советуйте их принимать после еды.
2. Нарушения со стороны ЦНС: головная боль, головокружение, судороги (у людей, страдающих эпилепсией).
3. Фотодерматозы, т.е. повышенная чувствительность кожи к ультрафиолетовым лучам. Под действием солнца фторхинолоны разрушаются, образуются свободные радикалы и вызывают повреждение кожи.

А значит, при продаже препарата из этой группы нужно предложить солнцезащитное средство. Особенно летом и в солнечных регионах.

Больше других способностью вызывать фотодерматозы отличаются ломефлоксацин (Ломфлокс) и спарфлоксацин (Спарфло).

1. Повышение печеночных трансаминаз. Это означает, что препараты гепатотоксичны. Поэтому неплохо бы средство из группы фторхинолонов принимать в связке с гепатопротектором. Редко, но случается лекарственный гепатит.
2. Увеличение интервала QT на ЭКГ. Для здоровых людей это не страшно. А если препарат принимает человек, имеющий серьезные проблемы с сердцем, может быть аритмия. Но это случается при приеме больших доз препарата.

1. Редкое побочное действие – тендинит, т.е. воспаление сухожилия, и его разрыв. Чаще всего, страдает ахиллово сухожилие. Это бывает, преимущественно, у пожилых людей.

Тендиниты возникают потому, что фторхинолоны подавляют активность фермента, необходимого для синтеза белка коллагена. А он составляет основу сухожилий, да и вообще соединительной ткани.

Важно:

Если фторхинолоны принимать одновременно с антацидом и витаминно-минеральным комплексом, образуются нерастворимые соединения, и препарат должного эффекта не окажет. Поэтому перерыв между их приемами должен составлять не менее 4 часов.

А теперь вспомним все выше сказанное и набросаем список рекомендаций покупателю.

5 рекомендаций покупателю при продаже препарата группы фторхинолонов

Если вы продаете препарат из группы фторхинолонов:

На сегодня все. Как вам понравилась статья, друзья?

Если есть, что добавить, прокомментировать, пишите в окошечке комментариев ниже.

Буду признательна, если вы поделитесь ссылкой на статью со своими коллегами.

P.S. Если Вы еще не подписаны на новые статьи блога, Вы можете сделать это прямо сейчас, потратив всего несколько минут. Для этого нужно заполнить форму подписки, которую Вы видите в конце каждой статьи и справа в верхней части страницы. Не забудьте подтвердить подписку в пришедшем письме. После этого Вы получите письмо со ссылкой на скачивание полезных шпаргалок.

Что-то пошло не так? Посмотрите инструкцию.

Все равно не получилось? Пишите. Разберемся!

Дорогие мои читатели!

Если статья вам понравилась, если вы хотите что-то спросить, дополнить, поделиться опытом, вы можете это сделать в специальной форме ниже.

Только, пожалуйста, не молчите! Ваши комментарии - это моя самая главная мотивация на новые творения для ВАС.

Буду вам крайне признательна, если вы поделитесь ссылкой на эту статью со своими друзьями и коллегами в социальных сетях.

Просто нажмите на кнопки соц. сетей, в которых вы состоите.

Кликанье по кнопкам соц. сетей повышает средний чек, выручку, зарплату, снижает сахар, давление, холестерин, избавляет от остеохондроза, плоскостопия, геморроя!

В статье приводятся данные зарубежных исследований и результаты анализа российской национальной базы спонтанных сообщений, характеризующие классовые нежелательные лекарственные реакции фторхинолонов для системного применения — нарушения углеводного обмена

The article deals with the results of foreign studies and data from the Russian pharmacovigilance database of spontaneous reports that characterize side effects of all fluoroquinolone antibiotics for systemic use — dysglycemia and psychical disorders.

Фторхинолоны используются в медицине уже более 30 лет. Тем не менее, благодаря методу спонтанных сообщений, в последние годы было выявлено много новых аспектов профиля их безопасности, в частности, разрывы сухожилий (2008 г.) [1], периферическая нейропатия (2013 г.) [2], возможность одновременного развития нескольких необратимых нежелательных лекарственных реакций (НЛР) (2016 г.) [3], что привело к ограничению использования данной группы антимикробных препаратов (АМП) при ряде неосложненных инфекций [4, 5].

В июле 2018 г. Агентство по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных препаратов США (Food and Drug Administration, FDA) проинформировало общественность о том, что классовыми НЛР фторхинолонов для системного применения являются гипогликемия и психические нарушения. Данное заключение основано на новой информации, полученной в результате проведения специалистами Агентства ретроспективного анализа спонтанных сообщений, поступивших в базу данных FDA — FDA Adverse Event Reporting System (FAERS), а также сведений из литературных источников [6].

Еще в 2009 г. в исследовании S. L. Aspinall и соавт. было продемонстрировано, что вероятность развития тяжелой гипер- или гипогликемии при применении левофлоксацина выше, чем при использовании азитромицина [7]. О повышенном риске нарушений углеводного обмена при использовании фторхинолонов свидетельствуют опубликованные в 2013 г. результаты популяционного когортного исследования, проведенного учеными из Национального университета Тайваня (National Taiwan University, NTU). В исследование были включены пациенты амбулаторного звена, страдающие сахарным диабетом, которым были назначены пероральные формы следующих АМП: левофлоксацин, ципрофлоксацин, моксифлоксацин, цефалоспорины или макролиды. Период исследования — с января 2006 г. по ноябрь 2007 г. Всего в исследование вошло 78 433 человека. Конечными точками являлись обращение за медицинской помощью или госпитализация пациентов в связи с дисгликемическими состояниями в течение 30 дней от начала приема изучаемых антибиотиков. Было выявлено, что абсолютный риск гипергликемии при приеме моксифлоксацина составляет 6,9 случая на 1000 человек, левофлоксацина — 3,9, ципрофлоксацина — 4,0. Абсолютный риск гипогликемии для моксифлоксацина составил 10,0 случаев на 1000 больных сахарным диабетом, левофлоксацина — 9,3, а ципрофлоксацина — 7,9 случая на одну тысячу человек. Данные показатели были значительно выше, чем при применении макролидов и цефалоспоринов: абсолютный риск гипергликемии при использовании макролидов составил 1,6 на 1000 человек, гипогликемии — 3,7; для цефалоспоринов абсолютный риск развития гипергликемии составил 2,1 случая на 1000 больных, гипогликемии — 3,2. Было показано, что пациенты, получающие мокси­флоксацин, имеют более высокий риск развития гипогликемии по сравнению с пациентами, принимающими ципро­флоксацин [8].

В настоящее время указания на вероятность развития нарушений углеводного обмена, таких как гипогликемия или гипергликемия, уже внесены в инструкции к АМП группы фторхинолонов. Однако FDA получены новые данные о тяжести этих состояний. На основании недавнего анализа спонтанных сообщений выявлено, что снижение уровня глюкозы крови может быть значительным и осложняться развитием комы, особенно у пожилых пациентов, а также у людей, страдающих сахарным диабетом и принимающих сахароснижающие лекарственные препараты (ЛП).

За период с октября 1987 по апрель 2017 г. в базу данных FAERS поступило 56 сообщений о развитии у пациентов гипогликемической комы на фоне применения фторхинолонов. Еще 11 случаев описаны в литературе. Большинство больных имели факторы риска гипогликемии, такие как пожилой возраст, почечная недостаточность, сахарный диабет, прием сахароснижающих препаратов, в основном относящихся к классу производных сульфонилмочевины.

В 44 случаях в качестве подозреваемого АМП был указан левофлоксацин, в 12 случаях — ципрофлоксацин, в 9 — моксифлоксацин, еще в 2 — офлоксацин. В 47 случаях пациенты страдали сахарным диабетом, 41 из них принимал различные, в том числе комбинированные, пероральные сахароснижающие ЛП. 35 человек из 47 принимали производные сульфонилмочевины. Трое пациентов получали лечение только инсулином, у одного человека уровень глюкозы крови контролировался соблюдением диеты. В 2 случаях не представлено информации о терапии сахарного диабета. 20 из 67 пациентов, у которых развилась гипогликемическая кома, не страдали сахарным диабетом и не получали лечения ни пероральными гипогликемическими средствами, ни инсулином.

13 случаев развития гипогликемической комы закончились летальным исходом, причем некоторым из этих пациентов фторхинолоны были назначены по таким показаниям, как неосложненные инфекции верхних дыхательных путей, мочевыводящей системы, а также с целью профилактики послеоперационных осложнений. Необходимо отметить, что у ряда больных имелась документально подтвержденная почечная недостаточность, которая увеличивает вероятность развития гипогликемии и является самостоятельным фактором риска смерти.

4 пациента находились в коме более месяца после нормализации уровня глюкозы крови. Еще у 5 пациентов сообщается о персистенции неврологических нарушений различной степени тяжести [6].

Оба случая касаются лиц женского пола. В одном случае пациентка 51 года для лечения неосложненного острого бронхита самостоятельно начала прием амброксола в стандартной дозировке и левофлоксацина, 500 мг в сутки. После приема первой дозы фторхинолона пациентка отметила бессонницу, снижение аппетита, слабость. На вторые сутки терапии больная на улице потеряла сознание. Бригадой скорой медицинской помощи зафиксирована гипогликемия, проведены соответствующие лечебные мероприятия. После замены левофлоксацина на другой АМП симптомы НЛР не рецидивировали. Сопутствующие заболевания включали язвенную болезнь двенадцатиперстной кишки в стадии ремиссии и холелитиаз.

Во втором случае показанием к назначению АМП явилась неосложненная урогенитальная инфекция. Пациентка (возраст не указан) принимала препарат в дозе 500 мг 2 раза в сутки в течение 10 дней по назначению уролога. На фоне приема лекарственного средства развилась НЛР в виде головных болей и приступов гипогликемии. Дополнительной терапии не получала, хроническими заболеваниями не страдала.

Ни у одной из пациенток не было сахарного диабета в анамнезе, и никто из них гипогликемические лекарственные средства не получал. В обоих случаях адекватная медикаментозная терапия позволила купировать гипогликемическое состояние без последствий для пациенток.

Также в национальную базу данных поступило 3 сообщения о развитии гипергликемии при антибактериальной терапии препаратами фторхинолонов.

Случай 1. У пациентки 39 лет с компенсированным инсулинозависимым сахарным диабетом после однократного приема АМП с действующим веществом моксифлоксацин, назначенного с целью антибактериальной терапии после проведенной операции по удалению полипа матки, зарегистрировано повышение глюкозы крови до 10–15 ммоль/л. Контроль над уровнем гликемии был достигнут увеличением дозы вводимого инсулина, и прием моксифлоксацина был продолжен. Никаких ЛП, помимо выше­указанных, не получала. В анамнезе дискинезия желчевыводящих путей, других хронических заболеваний нет.

Случай 2. 38-летнему мужчине в комплексной терапии лекарствен­но-устойчивого туберкулеза легких, совместно с пиразинамидом и амикацином, был назначен препарат с МНН спарфлоксацин. Через месяц от начала лечения у пациента была зарегистрирована гипергликемия, уровень глюкозы крови не указан. Ранее сахарным диабетом не страдал. Отмена спарфлоксацина и соблюдение диеты позволили добиться нормализации показателей углеводного обмена в течение следующего месяца. Сопутствующие заболевания включали в себя легочное сердце и хроническую HCV-инфекцию. Необходимо учитывать, что хронический вирусный гепатит С характеризуется повышенным риском развития инсулинорезистентности и сахарного диабета 2 типа [9] и, как следствие, у данного больного мог явиться альтернативной причиной гипергликемического состояния.

Случай 3. У пациентки 61 года на 17-й день приема ЛП с действующим веществом гатифлоксацин в составе комплексной противотуберкулезной терапии было выявлено повышение концентрации глюкозы сыворотки, значение уровня гликемии не представлено. В извещении нет указаний на наличие у пациентки в анамнезе сахарного диабета или нарушения толерантности к глюкозе. На третий день после отмены гатифлоксацина наблюдалась нормализация показателей сахара в крови, прием других противотуберкулезных ЛП (пиразинамид, циклосерин и аминосалициловая кислота) был продолжен. Следует отметить, что туберкулез не относится к официально одобренным показаниям для ЛП с МНН гатифлоксацин.

Таким образом, несмотря на то, что у первых двух пациентов имелись альтернативные причины нарушения углеводного обмена, учитывая четкую временную связь с приемом препаратов фторхинолового ряда, исключить лекарственный генез гипергликемии ни в одном из представленных случаев нельзя.

За период с 1985 по 2002 г. в базу данных национального центра фармаконадзора Франции поступило 590 спонтанных сообщений о развитии нейропсихических расстройств при использовании фторхинолонов. В большинстве случаев регистрировались следующие НЛР: спутанность сознания (51%), галлюцинации (27%), ажитация (13%), бред (12%), бессонница (8%) или повышенная сонливость (4%) (у одного пациента могло развиться одновременно несколько НЛР). В 21,7% случаев НЛР были отнесены к категории серьезных, в большинстве случаев в качестве критерия серьезности указывалась госпитализация. Чаще пациентами являлись люди пожилого возраста — средний возраст больных составил 66 лет (медиана 70 лет, min 12 лет, max 102 года). Расстройства деятельности центральной нервной системы были выявлены при использовании всех известных фторхинолонов, в основном в лекарственных формах для перорального применения [10].

В российской базе спонтанных сообщений зарегистрировано 44 извещения о развитии при применении фторхинолонов 57 НЛР со стороны психики (табл.).

В 20 случаях в качестве подозреваемого АМП был указан левофлоксацин, в 9 случаях — моксифлоксацин, в 8 — офлоксацин, еще в 7 — ципрофлоксацин. Следует отметить, что в 14 случаях показанием к назначению фторхинолонов являлся лекарственно-устойчивый туберкулез легких, в связи с чем длительность противомикробной терапии достигала нескольких месяцев.

Средний возраст пациентов составил 44,4 ± 3,1 года (медиана 43 года, min 4 года, max 84 года). Время от приема первой дозы фторхинолона до развития НЛР было указано в 38 извещениях. Чаще всего (n = 28) нейропсихические нарушения развивались в течение первых 10 дней приема АМП группы фторхинолонов, при этом у 14 из 28 пациентов НЛР со стороны психики были зарегистрированы в первый день лечения (медиана 4,5 дня, мода 1 день, min 1 день, max 255 дней) (рис.).

АМП группы фторхинолонов указывались в качестве единственного подозреваемого ЛП в 21 из 44 спонтанных сообщений. В 4 извещениях содержалась информация о наличии в анамнезе у пациентов психических нарушений. Еще в 5 случаях сопутствующая патология у больных могла рассматриваться в качестве альтернативной причины развития НЛР со стороны психики; к такой патологии относились, в частности, лимфома с интоксикационным синдромом, множественные очаговые образования головного мозга и распространенный атеросклероз (3 случая). Как правило, НЛР возникали во время проводимой фармакотерапии, лишь у одного пациента психическое расстройство зарегистрировано в первые сутки после отмены ЛП. В большинстве случаев (n = 27) отмена подозреваемого АМП сопровождалась купированием всех симптомов НЛР или выраженным улучшением самочувствия больного. Еще в 8 извещениях указано, что дополнительно были назначены психотропные ЛП, в 4 из этих случаев реакция регрессировала на 1–2 день терапии, в 2 случаях — на 12–14 сутки, еще в 2 случаях на момент подачи извещения состояние пациента оставалось без изменений. Улучшение состояния двух пациентов наблюдалось после снижения дозы АМП, в 7 сообщениях не содержится информации об исходе НЛР.

Приведем примеры развития психических нарушений на фоне приема АМП фторхинолонового ряда.

Случай 1. У пациента 25 лет при использовании ЛП с действующим веществом левофлоксацин в дозе 500 мг в сутки внутривенно с целью лечения бронхита в первый день фармакотерапии возникли галлюцинации, появились тревога, ощущение страха и ночные кошмары. Никаких других лекарств пациент не получал, ранее психическими расстройствами не страдал. АМП был отменен на третьи сутки от начала лечения. Реакция купирована на 6-й день после отмены левофлоксацина без последствий для пациента.

Случай 2. Пациентке 28 лет амбулаторно был назначен препарат с МНН моксифлоксацин в дозе 400 мг 1 раз в день с целью антибактериальной терапии воспалительных заболеваний органов малого таза. В первый день приема ЛП у больной появились мышечные судороги и галлюцинации, которые потребовали ее госпитализации. Прием АМП был прекращен, после чего в течение суток был отмечен регресс НЛР. В анамнезе у пациентки отсутствуют психические заболевания, сопутствующей терапии не получала.

Виды НЛР со стороны центральной нервной системы могут несколько отличаться для разных препаратов, принадлежащих к фторхинолонам. Тем не менее, ряд НЛР характерен для всех представителей данной группы противомикробных средств. По заключению экспертов FDA, к классовым НЛР фторхинолонов относятся: расстройства внимания, дезориентация, ажитация, нервозность, снижение памяти, бред [6].

Нарушения углеводного обмена при применении фторхинолонов в ряде случаев являются серьезными и носят тяжелый характер. Специалистам здравоохранения следует помнить о потенциальном риске развития гипер- или гипогликемии и гипогликемической комы при применении фторхинолонов. Необходимо информировать пациентов о симптомах гипогликемии, а также обсудить с больным его действия при возникновении подобных состояний. При лечении фторхинолонами инфекций у пожилых людей и лиц, страдающих сахарным диабетом, требуется проводить более частый контроль уровня глюкозы крови.

Нежелательные реакции со стороны центральной нервной системы могут возникнуть уже после приема одной дозы препарата группы фторхинолонов. Врачам следует предупреждать пациентов о риске развития психических нарушений. При появлении у больного психических расстройств подозреваемый ЛП необходимо незамедлительно отменить и назначить пациенту АМП, не относящийся к фторхинолонам.

Безусловно, фторхинолоны продолжают оставаться препаратами первой линии при многих заболеваниях бактериальной этиологии. Однако, как и все другие ЛП, фторхинолоны не являются абсолютно безвредными для пациента. При выборе АМП необходимо принимать во внимание не только показатели его эффективности, но и безопасность; решение должно быть рациональным, основанным на современных руководствах. При возможности использования других ЛП не рекомендуется назначать АМП группы фторхинолонов с целью терапии острого бактериального синусита, обострения хронического бронхита и для лечения неосложненных инфекций мочевыводящих путей, так как польза применения фторхинолонов в вышеуказанных случаях не превышает потенциальные риски.

Литература

А. В. Кузьмина 1 , кандидат медицинских наук
А. Р. Титова, кандидат медицинских наук
Т. С. Поликарпова, кандидат медицинских наук
И. Л. Асецкая, кандидат медицинских наук
В. А. Поливанов

ЦМЭБРИЛС ФГБУ ИМЦЭУАОСМП Росздравнадзора, Москва

Классовые эффекты фторхинолонов: дисгликемия и психические нарушения/ А. В. Кузьмина, А. Р. Титова, Т. С. Поликарпова, И. Л. Асецкая, В. А. Поливанов
Для цитирования: Лечащий врач № 10/2018; Номера страниц в выпуске: 87-90
Теги: антибиотики, нежелательные лекарственные реакции, сахарный диабет

Первый опубликованный отчет о тендинопатии ахилла, связанной с ФХ, был опубликован в Новой Зеландии в 1983 году у пациента с трансплантацией почки, который лечился норфлоксацином

ФХ- популярный класс антибиотиков с широким спектром действия. Высокая биодоступность с хорошим проникновением в ткани обусловливает использование ФХ антибиотиков для широкого спектра бактериальных инфекций. ФХ обычно назначают взрослым, получающим лечение в амбулаторных условиях с респираторными, урогенитальными и желудочно-кишечными инфекциями .

ФХ демонстрируют высокое сродство к соединительной ткани, накапливаясь в кости и хряще, превышая концентрации в сыворотке, что делает их идеальными для суставных и костных инфекций. Ахиллесовый тендинит или разрыв связки являются одними из наиболее серьезных побочных эффектов связанных с использованием ФХ, причем число случаев заметно увеличивается, особенно в случаях с использованием ципрофлоксацина, очень популярным ФХ в амбулаторной практике.

В исследовании ВОЗ, в Австралии о сухожильных нарушениях, связанных с использованием ФХ, было установлено, что ципрофлоксацин является причинным агентом в 90% случаев, причем риск возникновения тендинопатии оказывается независимым от дозы.

Дополнительные отчеты также отмечают, что норфлоксацин, пефлоксацин, офлоксацин и левофлоксацby могут быть в качестве причинных факторов. Большой объем данных, представленных клиническими отчетами, гистопатологическими исследованиеми и экспериментальными данными, дают убедительные доказательства, подтверждающие прямую связь между использованием ФХ и повреждением сухожилий.
По состоянию на июль 2008 года FDA поручило, чтобы все продукты ФХ имели предупреждение, указывающее на повышенный риск неблагоприятных событий, включая разрыв сухожилий.

Факторы риска, связанные с ФХ-индуцированными нарушениями сухожилий включают: возраст старше 60 лет, кортикостероидная терапия, почечная недостаточность, сахарный диабет и анамнез заболеваний опорно-двигательного аппарата.

Согласно эпидемиологическим исследованиям, пефлоксацин и офлоксацин часто ассоциируются с нарушениями сухожилий. В целом, офлоксацин, по-видимому, проявляет более сильную ассоциацию.

ФХ-индуцированная тендинопатия наблюдается при различных дозах с наибольшей частотой при более высоких дозировках. Средний возраст пациентов составляет 64 года, соотношение между мужчинами и женщинами
2:1. Хотя более 95% случаев включают ахиллово сухожилие, также могут поражаться сухожилия квадрицепса, короткой малоберцовой мышцы ротаторной манжеты. Хотя нет окончательного объяснения высокой частоты индуцированной ФХ тендинопатии именно ахиллова сухожилия, было высказано предположение, что быстрая и чрезмерная нагрузка во время физической активности (ходьба, бег, спортивная деятельность) может иметь больший риск, чем других сухожилий.

На основании эпидемиологических данных по сравнению с другими классами антибиотиков ФХ демонстрируют в 3,8 раза больший риск развития ахиллова тендинита.

Возраст также, по-видимому, коррелирует с большим риском ФХ- индуцированной тендинопатии. Было подсчитано, что от 2 до 6 процентов всех разрывов ахилла среди пациентов старше 60 лет коррелирует с использованием ФХ. Кроме того, пациенты старше 60 лет, которые недавно получали ФХ от 1 до 30 дней имели в 1,5 и в 2,7 раза выше риск развития сухожильных расстройств и разрыва сухожилий по сравнению с пациентами в возрасте менее 60 лет соответственно.

Сообщается, что средний период между началом лечения ФХ и возникновением тендинопатии составляет от нескольких часов до нескольких месяцев ( в среднем 6 дней). Примерно от 41 до 50 процентов пациентов с ФХ-индуцированной тендинопатией имели разрыв ахилла даже после того, как а/б-терапия была уже прекращена.

Точная патофизиология остаётся не до конца ясной, однако были предложены некоторые концепции.
ФХ — синтетические антибиотики, которые действуют путем ингибирования гиразы бактериальной ДНК. ДНК-гираза непосредственно участвует в репликации ДНК и делении клеток. Теоретически, ФХ не должны оказывать отрицательного влияния на клеточные линии человека, потому что пораженные бактериальные ферменты мало гомологичны с гиразой ДНК млекопитающих. Однако возможно, что ФХ оказывают прямое цитотоксическое действие на ферменты, обнаруженные в мышечно-скелетной ткани млекопитающих. Поскольку исследования на животных показали, что ФХ могут повредить суставы молодых особей, большинство ФХ противопоказаны детям и во время беременности и лактации.

ФХ имеют хелатные свойства против нескольких ионов металлов (например, кальция, магния, алюминия) и, как известно, вызывают непосредственную токсичность для синтеза коллагена 1-го типа и способствуют деградации коллагена. Эксперименты на незрелых лабораторных животных показали, что ФХ вызывают повреждение хряща, индуцируя некроз хондроцитов, нарушение внеклеточного матрикса и образование пузырьков и трещин на суставной поверхности.

Исследования in vitro в клетках культивируемых сухожилий подтвердили клиническое наблюдение, что ФХ могут увеличить риск разрыва сухожилия.

Другие факторы повреждения, такие как возраст и использование кортикостероидов, не позволяют сухожилию восстанавливаться адекватно, что приводит к необратимому изменению матрицы.

Было высказано предположение, что ФХ непропорционально влияют на сухожилия людей, которые имеют ограниченную способность к восстановлению, например, у пожилых пациентов или при ранее существовавшей тендинопатии или травме.

Гистологически, интерстициальный отек и тяжелые дегенеративные изменения с отсутствием воспалительного инфильтрата наблюдаются при ФХ -индуцированной тендинопатии, так же как в условиях чрезмерных перегрузок у спортсменов. Истощение и трещины хондроцитов на соседних непоражённых сухожилиях также свидетельствуют о прямой токсичности к ФХ-воздействию. Важно отметить, что эти данные не имеют специфичности и очень напоминают те, которые обнаружиаются при идиопатических разрывах сухожилий. Поскольку гистопатологические данные аналогичны тем, которые наблюдаются в условиях физических перегрузок спортсменов, подтверждается теорией о том, что ФХ меняют клеточную функцию и создают изменения клеток в матрице соединительной ткани.

Хотя роль простой рентгенографии ограничена при оценке повреждения мягких тканей, таких как сухожилия, можно оценить наличие или отсутствие перелома костей.
Ультрасонография является относительно недорогой процедурой и представляет собой легкодоступный метод визуализации, который может быть использован для подтверждения частичного или полного разрыва сухожилия.
МРТ также полезна для выявления тендинопатии и может предоставить более точную информацию о степени поражения. МРТ может показать значительное утолщение сухожилий на всем их протежении.
Важно отметить, что у бессимптомных пациентов, также могут наблюдаться аномалии МРТ, соответствующие отеку, вторичному по отношению к ишемии.

После определения тяжести процесса в случае тендинопатии, вызванной антибиотиком ФХ, лечение должно включать отдых и снижение физической нагрузки на сухожилие.
Лечение ФХ по озможности заменить на а/б другой группы, следует начать лечебную гимнастику. В течение первого месяца реабилитации тендинопатии ахилла, пострадавшее сухожилие должно быть защищено ортезом, костылями, чтобы уменьшить растягивающую нагрузку, передаваемую сухожилию при ходьбе. Примерно 50 процентов пациентов будут выздоравливать в течение 30 дней, при этом у 25% пациентов симптомы сохраняются дольше двух месяцев. Поскольку разрыв может произойти даже в конце лечения или после прекращения использования ФХ, пациентам, получающим их, следует посоветовать немедленно обратиться за медицинской помощью, если появятся такие симптомы, как покраснение, боль, отек и тугоподвижность.

Фторхинолоны следует использовать осторожно, особенно у пациентов с факторами риска тендинитов, такими как преклонный возраст, анамнез разрыва сухожилия, использование кортикостероидов, острая или хроническая почечная недостаточность.

Тендинит может быть неправильно диагностирован как подагрическая вспышка, инфекция или венозный тромбоз. Поскольку тендинит ахиллова сухожилия может быть длительно текущим и может привести к разрыву, клиницистам, требуется следить за изменениями в походке и симптомами, указывающими на тендинопатию у пациентов на ФХ-терапии.

С клинической точки зрения может быть трудно доказать причинно-следственную связь между лекарством и побочным эффектом. Это справедливо в отношении разрыва сухожилий, которое может возникать при отсутствии агента, особенно потому, что сообщаемые случаи часто имели сосуществующие факторы риска. Тем не менее, множество клинических отчетов, патологических находок и экспериментальных моделей коллективно поддерживают сильную корреляцию между использованием ФХ и поражением сухожилий.

В заключение, является ли ФХ-ый антибиотик подходящим лекарством для назначения, в конечном итоге это решение, которое клиницист должен делать в зависимости от причины и типа инфекции, наличия или отсутствия факторов риска для пациента и доступных клинически значимых альтернатив лечения данного пациента.