Этанерцепт в лечении ревматоидного артрита

Лечение препаратом этанерцепт пациентов с ювенильным идиопатическим артритом оказалось эффективным у большинства больных с длительным стажем заболевания, высокой клинико-лабораторной активностью и торпидностью к стандартной противоревматической терапии.

Treatment of patients with juvenile idiopathic arthritis with etanertsept proved to be effective for the majority of patients with the prolonged period of disease, high clinical laboratory activity and torpidity to standard anti-rheumatoid therapy.

Ювенильный идиопатический артрит (ЮИА) — это хроническое, тяжелое прогрессирующее заболевание детей и подростков с преимущественным поражением суставов неясной этиологии и сложным, аутоиммунным патогенезом, которое приводит к постепенной деструкции суставов, нередко сопровождается внесуставными проявлениями, нарушает рост и развитие ребенка, негативно влияет на качество всей жизни [1, 2]. До конца ХХ века прогноз ЮИА оставался мало предсказуемым, до 40% детей становились инвалидами, а системные, тяжелые формы заболевания иногда заканчивались летальным исходом. Лечение ЮИА зависит от формы и характера течения заболевания. Однако в любом случае сохраняется основной принцип: использование быстродействующих нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и базисных препаратов длительного действия. Особое место в лечении ЮИА занимают глюкокортикоиды (ГК), применяемые в настоящее время при системных формах заболевания преимущественно в виде парентерального введения. Согласно классификации, принятой Международной лигой по борьбе с ревматизмом ВОЗ в 1993 г., все противоревматические препараты подразделяются на симптом-модифицирующие, болезнь-модифицирующие и болезнь-контролирующие. К симптом-модифицирующим средствам относятся НПВП и глюкокортикоиды. К болезнь-модифицирующим средствам относятся базисные препараты: цитотоксические — метотрексат, циклофосфамид, хлорамбуцил; нецитотоксические — антималярийные препараты (Делагил, Плаквенил), сульфасалазин, Д-пеницилламин, соли золота [2, 3].

Полностью контролирующих болезнь препаратов до настоящего времени нет. Однако с 1994 года успешно используются биологические агенты, направленные на ключевые механизмы прогрессирования ревматоидного артрита (РА) — провоспалительные цитокины, в частности, на фактор некроза опухоли (ФНО-альфа). Преимуществом биологической терапии является максимальная избирательность воздействия, позволяющая нейтрализовать необходимое звено в патогенетической цепи, не затрагивая клетки других органов и систем. Появление генно-инженерных биологических препаратов существенно изменило прогноз и перспективы жизни больных с ревматическими заболеваниями [4]. Первым препаратом, зарегистрированным для лечения детей с ювенильным идиопатическим артритом, является этанерцепт (Энбрел). Препарат с 1998 года используется в США и в странах Европы для лечения РА, а с 1999 года — для лечения ЮИА. В нашей стране препарат зарегистрирован для лечения ювенильного идиопатического (ревматоидного) артрита у детей с 4-летнего возраста в 2009 году [1, 4]. Этанерцепт (Энбрел) — представляет собой синтезированный генно-инженерным методом растворимый рецептор к ФНО-альфа (содержит человеческий белок) и является конкурентным ингибитором ФНО-альфа и ФНО-бета. При проведении клинических испытаний препарат показал высокую эффективность и редкость возникновения побочных эффектов [5–10]. Этанерцепт отличается удобством введения — подкожно 1–2 раза в неделю, возможностью точного дозирования, редким развитием нежелательных явлений. Этанерцепт, в отличие от других ингибиторов ФНО-альфа, характеризуется отсутствием вторичной резистентности, что позволяет возобновлять терапию после прерывания, без увеличения риска побочных эффектов. Отмечен низкий риск активации туберкулеза на фоне длительного использования препарата этанерцепт. Высокая эффективность препарата у детей и практически отсутствие серьезных нежелательных явлений доказана в ходе рандомизационных клинических исследований и длительной реальной практики [5–10].

Целью настоящего исследования является оценка эффективности и безопасности лечения этанерцептом активного ЮИА.

Дизайн исследования: открытое нерандомизированное проспективное исследование.

К настоящему времени в детском ревматологическом отделении УДКБ Первого МГМУ им И. М. Сеченова (Москва) этанерцепт был назначен 57 пациентам, в том числе 18 пациентам с системной формой заболевания и 36 больным с преимущественно суставной формой, а также 3 больным с ювенильным спондилоартритом (ЮСА). Все дети до назначения этанерцепта получали иммуносупрессивные препараты. Метотрексат в дозе 10–15 мг/м 2 в неделю получали все 100% детей, Сандиммун Неорал в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом получали 20% пациентов, лефлуномид — 30%. Два и более препарата иммуносупрессивного действия последовательно получали в анамнезе 86%. У 34% использовались пероральные ГК. 100% детей в анамнезе получали пульс-терапию метилпреднизолоном и внутрисуставные введения ГК.

Назначение препарата этанерцепт проводилось после констатации неэффективности предшествующей стандартной противоревматической терапии по критериям Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology, ACR) для педиатрических пациентов — ACR pedi и/или при сохранении высокой клинико-лабораторной активности. Подготовка к началу биологической терапии включала выявление и лечение хронических очагов инфекции, проведение реакции Манту и/или Диаскинтеста, компьютерной томографии грудной клетки, консультации фтизиатра о возможности использования ингибиторов ФНО-альфа. Первые 2–4 введения проводились в условиях отделения, в дальнейшем рекомендовалось продолжить лечение по месту жительства.

На момент настоящего анализа 30 детей получают терапию этанерцептом меньше 6 месяцев. В связи с этим оценку эффективности и безопасности лечения этанерцептом удалось провести у 27 больных.

Материал и методы. Исследование проводилось на базе второго ревматологического отделения УДКБ Первого МГМУ им. И. М. Сеченова.

Изучению была подвергнута информация о формах и вариантах течения ЮИА, возрасте, половой принадлежности больных, фармакологическом анамнезе.

При достижении ACR pedi-30 правомерно говорить об умеренно положительном результате проводимой терапии, ACR pedi-50 — о хорошем результате; ACR pedi-70 и 80 — об очень хорошем результате.

Критерии ACR pedi-30, 50, 70, 80 оценивались спустя 6 и 12 месяцев от начала терапии этанерцептом.

Препарат использовался в стандартной дозировке — 0,4 мг/кг массы тела дважды в неделю (доза вводилась дважды в неделю с интервалом 72–96 часов; максимальная доза на введение составляла 25 мг).

Оценка безопасности этанерцепта проводилась по клиническим признакам непереносимости (тошнота, головная боль, рвота, боли в животе, увеличение размеров печени); по лабораторным данным (изменения в клиническом анализе крови, клиническом анализе мочи, биохимическом анализе крови). Для исключения тубинфицирования проводилась рентгенография и/или компьютерная томография органов грудной клетки, реакция Манту и/или Диаскинтест.

Оценка эффективности и безопасности этанерцепта проводилась у 27 детей с ювенильным идиопатическим артритом. Из них 11 детей (40,7%) с системной формой ЮИА и 16 (59,3%) — с суставной.

В группе детей с системной формой ЮИА из 11 детей было 8 девочек, 3 мальчика, средний возраст составил 11,1 ± 3,3 года, дебют заболевания приходился на 3,2 ± 2,0 года, средняя продолжительность заболевания до назначения этанерцепта — 8,0 ± 3,1 года. В дебюте или в разгаре заболевания системные проявления, такие как лихорадка, лимфаденопатия, гепатоспленомегалия, сыпь, наблюдались у всех пациентов, реже — у 5 больных (45%) — выявлялся миоперикардит. К моменту назначения терапии гепатоспленомегалия, лимфаденопатия, субфебрильная лихорадка наблюдались только у 2 (18%) пациентов. У остальных 9 пациентов (82%) внесуставные проявления отмечены не были. До назначения этанерцепта все дети были с высокой (III) степенью активности заболевания. СОЭ в среднем составляла 34 ± 14 мм/ч, СРБ — 6,0 ± 4,8 мг/дл (при норме до 0,8 мг/дл).

Количество активных суставов до терапии в среднем составляло 24,2 ± 15,6 сустава с ограничением подвижности — 32,5 ± 14.

Все дети до назначения этанерцепта получали массивную базисную иммуносупрессивную терапию двумя и более препаратами. Из них 9 детей (82%) в анамнезе получали ГК перорально, 11 (100%) — повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном, внутрисуставные пункции с введением ГК. Все дети (100%) получали метотрексат в дозе 10–15 мг/м 2 в неделю, 3 ребенка (27%) комбинацию метотрексата с лефлуномидом (Арава), 2 (18%) — комбинацию метотрексата с циклоспорином А (Сандиммун Неорал). У 6 детей (54,5%) с тяжелым течением системной формы ЮИА, по разрешению этического комитета, ранее был опыт использования инфликлимаба в течение 1–1,5 лет. У 2 детей препарат оказался неэффективным, у 4 развилась вторичная резистентность к проводимой терапии.

Учитывая неэффективность стандартной противоревматической терапии, а также отсутствие выраженных системных проявлений, наличие активного артрита и высокой лабораторной активности, было решено назначить терапию этанерцептом.

Спустя 6 месяцев от начала терапии этанерцептом в группе отмечалось значительное снижение количества активных суставов с 24,0 ± 15,6 до 13,5 ± 15,7 и суставов с ограничением функции с 32,5 ± 12 до 28,9 ± 19 (табл. 1).

Также отмечалось снижение гуморальной активности у 4 пациентов, у остальных активность заболевания оставалась довольно высокой. Средние показатели СОЭ в динамике — 29,6 ± 13,8 (до терапии 34,4 ± 14) мм/ч, СРБ 4,0 ± 5,8 мг/дл (до терапии 6,0 ± 4,8).

При комплексной оценке эффективности этанерцепта у детей с системной формой ЮИА, рефрактерной к стандартной противоревматической терапии, ACR pedi-30 был достигнут у 8 детей (73%), ACR pedi-50 — у 7 (64%), ACR pedi-70 — у 3 (27,3%).

Спустя 12 месяцев от начала терапии оценить эффективность проводимого лечения представляется возможным у 7 больных. Снижение гуморальной активности было выявлено у 5 детей. Средние показатели СОЭ снизились с 34 ± 14 до 19,2 ± 10,3 мм/ч (0 и 12 мес), СРБ — с 6,0 ± 4,8 до 0,15 ± 0,36 мг/дл (0 и 12 мес). Также отмечается снижение числа активных суставов с 24,0 ± 15,6 до 3,6 ± 6,2 (0 и 12 мес) и суставов с ограничением подвижности с 32,5 ± 14 до 19,6 ± 21,5 (0 и 12 мес).

У всех детей отмечено отсутствие прогрессирования эрозивных изменений в суставах по данным рентгенологического обследования, у одного ребенка отмечено исчезновение ранее выявленных эрозий.

При комплексной оценке спустя 12 месяцев в группе больных с системной формой ЮИА ACR pedi-50 достигнут у всех детей (100%), ACR pedi-70 — у 5 (57,1%), у одного ребенка — ACR pedi-80 (14%) (рис. 1).

У двоих детей прерывание терапии этанерцептом по месту жительства спровоцировало обострение заболевания, сопровождающееся внесуставными проявлениями. Возобновление терапии привело к стабилизации и улучшению состояния больных.

В группе пациентов с суставной формой ЮИА из 16 детей 15 были девочки, 1 — мальчик, средний возраст составил 10,5 ± 4,1 года, дебют заболевания приходился на 4,3 ± 2,7 года, средняя продолжительность заболевания до назначения этанерцепта — 6,3 ± 3,8 года. Все дети были с высокой (III) степенью активности заболевания. Средняя величина СОЭ составила 28,3 ± 17,8 мм/ч, СРБ — 1,6 ± 2,5 мг/дл. Количество активных суставов до терапии в среднем составляло 10,5 ± 5,8 сустава с ограничением подвижности — 12,9 ± 14,6. Также как и в группе детей с системной формой ЮИА, все дети до назначения этанерцепта, в анамнезе получали 2 и более иммуносупрессивных препарата: 2 ребенка (15%) получали ГК перорально, все 16 детей (100%) — повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном и/или внутрисуставные пункции с введением ГК, 100% получали метотрексат в дозе 10–15 мг/м 2 в нед, 4 ребенка (31%) комбинацию метотрексата с лефлуномидом (Арава), 2 (15%) комбинацию с циклоспорином А (Сандиммун Неорал).

В связи с неэффективностью стандартной противоревматической терапии, наличием активного артрита и высокой лабораторной активности был назначен этанерцепт.

В группе с суставной формой ЮИА спустя 6 месяцев от начала проводимой терапии количество активных суставов уменьшилось с 10,5 ± 5,8 до 4,5 ± 4,7, а суставов с ограничением подвижности с 12,9 ± 14,6 до 7,3 ± 9,3. Снижение гуморальной активности зарегистрировано у 13 пациентов. Средний показатель уровня СОЭ и СРБ достоверно снизился: СОЭ с 28,3 ± 17,8 мм/ч до 12,6 ± 5,9 мм/ч, СРБ — с 1,6 ± 2,5 мг/дл до 0,06 ± 0,23 мг/дл (p ≤ 0,05) (табл. 2).

При комплексной оценке ACR pedi-30 был достигнут у 100% больных, ACR pedi-50 — у 10 (62,5%), ACR pedi-70 — у 7 (43,8%).

Спустя 12 месяцев от начала терапии оценить эффективность проводимого лечения представляется возможным только у 4 детей (завершили 12 месяцев лечения на данный момент). Число активных суставов снизилось с 10,5 ± 5,8 до 5,8 ± 7,2 (0 и 12 мес) и суставов с ограничением подвижности с 12,9 ± 14,6 до 10,3 ± 10,2 (0 и 12 мес). Средние показатели СОЭ снизились с 28,3 ± 17,8 до 12,6 ± 8,4 мм/ч (0 и 12 мес), СРБ — с 1,6 ± 2,5 до 0 мг/дл (0 и 12 мес).

В трех случаях, на фоне терапии этанерцептом, был достигнут очень хороший результат — активность заболевания снизилась до I–0 степени, у этих больных достигнуто 70% улучшение (ACR pedi-70) (рис. 2).

Введение препарата не вызывало побочных эффектов в виде серьезных бактериальных или вирусных инфекционных заболеваний. У двух отмечалась активация хронической герпетической инфекции. У трех детей введение этанерцепта сопровождались кратковременной местной реакцией в виде гиперемии и небольшой отечности в месте введения.

Таким образом, лечение препаратом этанерцепт (Энбрел) оказалось эффективным у большинства больных с длительным стажем заболевания, высокой клинико-лабораторной активностью и торпидностью к стандартной противоревматической терапии. Наиболее эффективна терапия была у больных с суставной формой заболевания, где к 6?му месяцу лечения у всех 100% пациентов достигнуто улучшение как минимум по ACR pedi-30.

Эффективность терапии этанерцептом у больных с системными формами заболевания была менее выраженной. У 3 пациентов с системной формой ЮИА, ранее получавших терапию всеми возможными противоревматическими препаратами и их комбинациями, в том числе инфликсимабом (Ремикейд) без существенного эффекта, терапия этанерцептом также оказалась безуспешной. У больных с длительным течением системного ЮИА, преобладанием суставного синдрома к моменту назначения этанерцепта, был достигнут хороший эффект.

Прерывание терапии этанерцептом у больных с системной формой ЮИА угрожает развитием обострения, в том числе и с внесуставными проявлениями. При этом не увеличивается риск развития побочных эффектов при возобновлении терапии.

Лечение этанерцептом (Энбрел) не вызывает развития выраженных побочных эффектов, что позволяет подтвердить рекомендации по использованию этого препарата в случае ювенильного идиопатического артрита, торпидного к стандартной противоревматической терапии.

Литература

Бзарова Т. М., Алексеева Е. И., Васильева С. И. и др. Безопасность применения ингибиторов факторов некроза опухоли альфа во взрослой и детской ревматологической практике // Вопросы современной педиатрии. 2010; 9 (1): 2–15.
Жолобова Е. С., Чебышева С. Н., Геппе Н. А., Ельяшевич В. Я. и др. Клинико-рентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильного ревматоидного артрита на терапии этанерцептом // Лечащий Врач. 2011; 4: 83–85.
Никишина И. П. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (этанерцепт) в терапии ювенильного артрита // Русский медицинский журнал. 2009; 17 (3): 2–7.
Beutler B. A. The role of tumor necrosis factor in health and disease // J Rheumatol Suppl. 1999; 57: 16–21.
Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2000; 16, 342 (11): 763–769.
Kietz D. A., Pepmueller P. H., Moore T. L. Clinical response to etanercept in polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2001; 28: 360–362.
Otten M., Prince F., Twilt M. et al. Delaed clinical response in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept // J. Rheumatol. 2010; 37: 665–667.
Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R., Olson J. C. et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-ourse juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial // Arthritis Rheum. 2003; 48: 218–226.
Lovell D. J., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R. et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2006; 54: 1987–1994.
Lovell D. J., Reiff A., Ilowite N. T., Wallace C. A. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008; 58; 5: 1496–1504.

О. Ю. Конопелько
Е. С. Жолобова, доктор медицинских наук, профессор
О. С. Розвадовская
В. Я. Ельяшевич
М. Н. Николаева

УДКБ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Лефлуномид представляет собой изоксазол иммуномодулирующего агента, который подавляет дигидрооротат-дегидрогеназу, — фермент, важный для синтеза пиримидина. Аефлуномид оказывает антипролиферативный и противовоспалительный эффекты, подавляет синтез уридина. После перорального введения лефлуномид усваивается до активных метаболитов, которые выполняют терапевтическое действие. Лефлуномид можно назначать перорально по 100 мг/сут в течение 3 сут для быстрого достижения устойчивых концентраций. Поддерживающие дозы позволяют достичь такой концентрации в течение 2 мес. Активное вещество препарата связывается с альбумином (> 99%) у здоровых людей. Активные метаболиты выводятся через систему желчных протоков и мочеполовую систему.

Масштабные клинические испытания показали, что лефлуномид эффективно уменьшает отек суставов и болезненность на протяжении 12 мес. Ученые сравнили лефлуномид с плацебо, метотрексатом и сульфасалазином, и результат был очевиден к концу 1 мес, а стабилизация клинического результата была достигнута к концу 6 мес. Лефлуномид показал такие же клинические эффекты, как метотрексат или сульфасалазин.

Повышение энзимов печени — главное проявление токсичности лефлуномида. Увеличение трансаминаз (АлАТ и АсАТ) обычно не превышает двухкратного значения и быстро возвращается в норму при снижении дозы. При 2-3-кратном увеличении необходимо снижение дозы. Если наблюдается постоянное увеличение трансаминаз больше чем в 3 раза, а прием лефлуномида прервать нельзя, показана биопсия печени. При одновременном приеме лефлуномида с метотрексатом возможны токсические реакции, связанные с печенью. Женщинам следует использовать надежные методы контрацепции, поскольку эксперименты на животных показали вероятность гибели плода или тяжелые пороки развития. Если необходимо вывести это лекарство из организма, применяют холестирамин 3 раза в день в течение нескольких дней. Он оказывает наибольшее воздействие на лефлуномид, циркулирующий в кишечнике и печени.

Циклоспорин. Лимфоциты играют важную роль при ревматоидном артрите, существуют подтверждения того, что иммунноподавляющий препарат циклоспорин эффективен и может контролировать хроническое воспаление околосуставных тканей у некоторых пациентов.

Этанерцепт — полученный генетическим путем сложный белок, состоящий из двух идентичных цепей рекомбинантной формы человеческого рецептора ФНО-ОС с мономером Р 75, смешанного с Fc-областью человеческого иммуноглобулина. Этот белок связывает и инактивирует ФНО-ОС, оказывающий непосредственное воздействие на околосуставные ткани, остеокласты и хондроциты, и подавляет его активность. Этанерцепт во много раз эффективней в связывании ФНО, чем природные ФНО-а-рецепторы. Таким образом, изоляция ФНО-а с помощью этанерцепта подавляет клеточный лизис.

Этанерцепт назначают подкожно 2 раза в неделю. Средний период полувыведения составляет 115 час (в пределах 98-300). Этот препарат можно безопасно применять в сочетании с салицилатами, НПВС, анальгетиками, глюкокортикостероидами и метотрексатом, но о воздействии этанерцепта на печень и почки известно мало.

Клинические испытания, которые проводили в соответствии с критериями American College of Rheumatology, показали, что этанерцепт уменьшает боль суставов и отеки на период более 12 мес. Исследования, в которых его сравнивали с метотрексатом, показали схожее воздействие на суставы, но у пациентов, которых лечили этанерцептом, в течение 2 лет наблюдается меньшее разрушение суставов.

Серьезные аллергические побочные эффекты отмечались только у 2% больных, применявших этанерцепт, однако реакции в месте инъекции наблюдались у 37%, включая эритему, зуд, боль и отеки. Эти побочные эффекты не считаются тяжелыми, и применение этанерцепта из-за них не отменяют. Клинические исследования выявили, что у 4% больных, которым назначали этанерцепт, наблюдались серьезные побочные эффекты. Среди пациентов, принимавших плацебо, это число составило 5%. Однако лечение больных с развивающейся инфекцией следует проводить под наблюдением врача, и при наличии серьезной инфекции или сепсиса необходимо хотя бы на время прекратить прием этанерцепта.

Фармакологическое действие

Иммунодепрессант, ингибитор ФНОα. Представляет собой гибридную димерную белковую молекулу состоящую из ФНО рецептора с молекулярной массой 75 kD, соединенную с Fc фрагментом (CH2 и CH3 области) человеческого IgG1. Продуцируется с применением технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка.

Этанерцепт является конкурентным ингибитором связывания ФНО с его рецепторами на поверхности клетки, и, таким образом, ингибирует биологическую активность ФНО. ФНО и лимфотоксин относятся к провосиангтельным цитокинам, которые связываются с двумя четко различимыми ФНО-рецепторами на поверхности клетки: 55-килодальтон (р55) и 75-килодальтон (р75). Оба ФНО-рецептора присутствуют в организме в мембраносвязанной и свободной формах. Растворимые ФНО-рецепторы регулируют биологическую активность ФНО.

Димерная структура ФНО-рецептора в молекуле этанерцепта обеспечивает его более высокую аффинность к ФНОα, что в свою очередь определяет более выраженное конкурентное ингибирование активности ФНОα, по сравнению с мономерным растворимым ФНО-рецептором, присутствующим в биологических жидкостях. Этанерцепт способен также модулировать биологические ответы, контролируемые другими биологическими активными веществами (цитокины, адгезивные молекулы или протеиназы), которые индуцируются или регулируются под влиянием ФНО.

Не вызывает комплемент-опосредованного цитолиза мышиных Т-клеток, экспрессированных ФНО на поверхности клеток. ФНО является эндогенным цитокином, который участвует в нормальном воспалительном и иммунном ответах. ФНО является доминантным цитокином в процессе воспаления при ревматоидном артрите. Повышение уровня ФНО также обнаруживается в синовиальной жидкости и псориатических бляшках у пациентов с псориатическим артритом, в сыворотке и синовиальной ткани у пациентов с анкилозирующим спондилитом. При псориазе инфильтрация воспалительными клетками, включая Т-клетки, приводит к повышению уровня ФНО в псориатических очагах, по сравнению с интактной кожей.

Фармакокинетика

После п/к введения этанерцепт абсорбируется медленно. C max достигается через 48 ч после введения в однократной дозе. Абсолютная биодоступность - 76%. Фармакокинетическая кривая имеет биэкспоненциальный характер. Среднее значение V d составляет 7.6 л, в равновесном состоянии V d составляет 10.4 л. Медленно выводится из организма. T 1/2 - около 70 ч. У пациентов с ревматоидным артритом клиренс составляет 0.066 л/ч. Фармакокинетика этанерцепта у пациентов с ревматоидным артритом, псориазом и анкилозирующим спондилитом имеет сходный характер.

Показания активного вещества ЭТАНЕРЦЕПТ

Лечение умеренного или тяжелого активного ревматоидного артрита (в комбинации с метотрексатом или в качестве монотерапии).

Лечение умеренного и тяжелого активного ювенильного идиопатического полиартрита у детей и подростков в возрасте 2-17 лет (при недостаточной эффективности или непереносимости метотрексата).

Лечение активного и прогрессирующего псориатического артрита у взрослых (при неэффективности БПВП).

Для уменьшения симптомов у пациентов с активным анкилозирующим спондилитом (при неэффективности стандартной терапии).

Лечение умеренно выраженного или тяжелого псориаза у взрослых (при наличии противопоказаний или непереносимости другой системной терапии, включающей циклоспорин, метотрексат или PUVA-терапию).

Лечение детей в возрасте 6 лет и старше с хроническим тяжелым псориазом (при непереносимости или недостаточной эффективности другой системной терапии или фототерапии).

Открыть список кодов МКБ-10

Код МКБ-10	Показание
L40	Псориаз
M05	Серопозитивный ревматоидный артрит
M07	Псориатические и энтеропатические артропатии
M08	Юношеский [ювенильный] артрит
M45	Анкилозирующий спондилит

Режим дозирования

Вводят п/к. Разовая доза для взрослых составляет 50 мг, для детей в возрасте от 2 до 17 лет - 800 мкг/кг (но не более 50 мг/нед.). Кратность введения и длительность применения зависят от показаний и переносимости лечения.

Побочное действие

Инфекции: инфекции верхних дыхательных путей, цистит, инфекции кожи, пневмоня, флегмона, септический артрит, сепсис, туберкулез, оппортунистические инфекции (включая инвазивные грибковые, протозойные, бактериальные и атипичиные микобактериальные инфекции, инфекции мягких тканей и послеоперационных ран; у детей - ветряная оспа с симптомами асептического менингита, аппендицит, гастроэнтерит, асептический шок, вызванный стрептококками группы А.

Иммунологические реакции: образование аутоиммунных антител, аутоиммунный гепатит, кожные проявления подострой красной волчанки, дискоидная красная волчанка, волчаночноподобный синдром, синдром активации макрофагов, антинейтрофильный цитоплазматический серопозитивный васкулит.

Аллергические реакции: крапивница, анафилактические реакции, включая ангионевротический отек и бронхоспазм.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, ишемия мозга, депрессия, судороги, явления демиелинизации в ЦНС, сходные с наблюдающимися при рассеянном склерозе или состоянием локальной демиелинизации, такие как неврит зрительного нерва и поперечный миелит; у детей - депрессия/расстройства личности.

Со стороны системы кроветворения: тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны пищеварительной системы: боли в животе, диспепсия, рвота, холецистит, панкреатит, кровотечение из ЖКТ, аппендицит, аутоиммунный гепатит; у детей эзофагит, гастрит.

Со стороны костно-мышечной системы: бурсит, миозит.

Дерматологические реакции: зуд, сыпь, ухудшение течения псориаза, кожные формы васкулита (включая лейкоцитокластический васкулит), синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз многоформная эритема; у детей - язвенные поражения кожи.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, артериальная гипертензия, артериальная гипотензия, тромбоз глубоких вен, тромбофлебит, ухудшение течения застойной сердечной недостаточности.

Со стороны мочевыделительной системы: мембранозная гломерулонефропатия, камни в почках.

Общие реакции: лихорадка, астения, периферические отеки, лимфоаденопатия; у детей - сахарный диабет 1 типа.

Местные реакции: боль, отек, покраснение.

Малигнизация: описаны случаи развития лимфомы, рака толстой кишки, молочной железы, легких, предстательной железы, внекожный солидный рак, рак кожи (не относящийся к меланоме), меланома, карцинома из клеток Меркеля.

Противопоказания к применению

Сепсис или состояния с повышенным риском его развития; тяжелые активные инфекции, включая хронические или локализованные инфекции; беременность, период лактации (грудного вскармливания); повышенная чувствительность к этанерцепту.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Дизайн исследования: открытое нерандомизированное проспективное исследование.

К настоящему времени в детском ревматологическом отделении УДКБ Первого МГМУ им И. М. Сеченова (Москва) этанерцепт был назначен 57 пациентам, в том числе 18 пациентам с системной формой заболевания и 36 больным с преимущественно суставной формой, а также 3 больным с ювенильным спондилоартритом (ЮСА). Все дети до назначения этанерцепта получали иммуносупрессивные препараты. Метотрексат в дозе 10–15 мг/м2 в неделю получали все 100% детей, Сандиммун Неорал в качестве монотерапии или в сочетании с метотрексатом получали 20% пациентов, лефлуномид — 30%. Два и более препарата иммуносупрессивного действия последовательно получали в анамнезе 86%. У 34% использовались пероральные ГК. 100% детей в анамнезе получали пульс-терапию метилпреднизолоном и внутрисуставные введения ГК.

Критерии ACR pedi-30, 50, 70, 80 оценивались спустя 6 и 12 месяцев от начала терапии этанерцептом.

Все дети до назначения этанерцепта получали массивную базисную иммуносупрессивную терапию двумя и более препаратами. Из них 9 детей (82%) в анамнезе получали ГК перорально, 11 (100%) — повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном, внутрисуставные пункции с введением ГК. Все дети (100%) получали метотрексат в дозе 10–15 мг/м2 в неделю, 3 ребенка (27%) комбинацию метотрексата с лефлуномидом (Арава), 2 (18%) — комбинацию метотрексата с циклоспорином А (Сандиммун Неорал). У 6 детей (54,5%) с тяжелым течением системной формы ЮИА, по разрешению этического комитета, ранее был опыт использования инфликлимаба в течение 1–1,5 лет. У 2 детей препарат оказался неэффективным, у 4 развилась вторичная резистентность к проводимой терапии.

В группе пациентов с суставной формой ЮИА из 16 детей 15 были девочки, 1 — мальчик, средний возраст составил 10,5 ± 4,1 года, дебют заболевания приходился на 4,3 ± 2,7 года, средняя продолжительность заболевания до назначения этанерцепта — 6,3 ± 3,8 года. Все дети были с высокой (III) степенью активности заболевания. Средняя величина СОЭ составила 28,3 ± 17,8 мм/ч, СРБ — 1,6 ± 2,5 мг/дл. Количество активных суставов до терапии в среднем составляло 10,5 ± 5,8 сустава с ограничением подвижности — 12,9 ± 14,6. Также как и в группе детей с системной формой ЮИА, все дети до назначения этанерцепта, в анамнезе получали 2 и более иммуносупрессивных препарата: 2 ребенка (15%) получали ГК перорально, все 16 детей (100%) — повторные курсы пульс-терапии метилпреднизолоном и/или внутрисуставные пункции с введением ГК, 100% получали метотрексат в дозе 10–15 мг/м2 в нед, 4 ребенка (31%) комбинацию метотрексата с лефлуномидом (Арава), 2 (15%) комбинацию с циклоспорином А (Сандиммун Неорал).

При комплексной оценке ACR pedi-30 был достигнут у 100% больных, ACR pedi-50 — у 10 (62,5%), ACR pedi-70 — у 7 (43,8%).

Литература

Бзарова Т. М., Алексеева Е. И., Васильева С. И. и др. Безопасность применения ингибиторов факторов некроза опухоли альфа во взрослой и детской ревматологической практике // Вопросы современной педиатрии. 2010; 9 (1): 2–15.
Жолобова Е. С., Чебышева С. Н., Геппе Н. А., Ельяшевич В. Я. и др. Клинико-рентгенологическая динамика у пациента с системной формой ювенильного ревматоидного артрита на терапии этанерцептом // Лечащий Врач. 2011; 4: 83–85.
Никишина И. П. Растворимые рецепторы к фактору некроза опухоли (этанерцепт) в терапии ювенильного артрита // Русский медицинский журнал. 2009; 17 (3): 2–7.
Beutler B. A. The role of tumor necrosis factor in health and disease // J Rheumatol Suppl. 1999; 57: 16–21.
Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A. et al. Etanercept in children with polyarticular juvenile rheumatoid arthritis // N. Engl. J. Med. 2000; 16, 342 (11): 763–769.
Kietz D. A., Pepmueller P. H., Moore T. L. Clinical response to etanercept in polyarticular course juvenile rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2001; 28: 360–362.
Otten M., Prince F., Twilt M. et al. Delaed clinical response in patients with juvenile idiopathic arthritis treated with etanercept // J. Rheumatol. 2010; 37: 665–667.
Lovell D. J., Giannini E. H., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R., Olson J. C. et al. Long-term efficacy and safety of etanercept in children with polyarticular-ourse juvenile rheumatoid arthritis: interim results from an ongoing multicenter, open-label, extended-treatment trial // Arthritis Rheum. 2003; 48: 218–226.
Lovell D. J., Reiff A., Jones O. Y., Schneider R. et al. Long-term safety and efficacy of etanercept in children with polyarticular-course juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2006; 54: 1987–1994.
Lovell D. J., Reiff A., Ilowite N. T., Wallace C. A. et al. Safety and efficacy of up to eight years of continuous Etanercept therapy in patients with Juvenile rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2008; 58; 5: 1496–1504.

УДКБ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И. М. Сеченова Минздравсоцразвития России, Москва

Читайте также: