Эссенциальный криоглобулинемический васкулит современная ревматология

… приходится, к сожалению, констатировать, что диагностические ошибки в ситуациях, когда речь идет о системных васкулитах, не являются редкостью.

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит – системный васкулит, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы), характеризующийся отложением в них криглобулинемических иммунных комплексов и сочетающийся с сывороточной криглобулинемией.

Данные о заболеваемости криоглобулинемическим васкулитом и его распространённости в общей популяции отсутствуют. Установлено, что у 40% населения имеются криоглобулины в сыворотке крови (в концентрации до 0,8 мг/л). При таком количестве криглобулинов криокрит, как правило, не определяется.

ЭТИОЛОГИЯ

Этиология эссенциального криглобулинемического васкулита окончательно не установлена. Наибольшее внимание как к этиологическому фактору уделяется вирусу гепатита С. По данным Cacoub (1994), инфицирование вирусом гепатита С установлено у 41% пациентов с эссенциальным криглобулинемическим васкулитом, а по данным Ferri и соавт. (1994), использовавшим метод полимеразной цепной реакции для выявления РНК вируса гепатита С, - у 86% больных со смешанной криглобулинемией. Определенную роль в этиологии эссенциального криглобулинемического васкулита играет вирус гепатита В.

ПАТОГЕНЕЗ

Патогененз заболевания заключается в отложении криоглобулинсодержащих иммунных комплексов в мелких сосудах. В составе криопреципитатов нередко присутствуют моноклональный ревматоидный фактор и липопротеины очень низкой и низкой плотности.

Криоглобулины – это сыворточные иммуноглобулины, обладающие способностью образовывать преципитаты при температуре ниже 37 оС и которые могут преципитировать в сосуды кожи, и вызывать образование пальпируемой геморрагической пурпуры.

Криоглобулины делятся на 3 типа в зависимости от составляющих компонентов:

Тип I (простые криоглобулины) включают моноклональные иммуноглобулины одного класса (A, G или M), реже – моноклональные легкие цепи иммуноглобулинов. Чаще всего встречаются при лимфопролиферативных заболеваниях.

Тип II (смешанные криоглобулины) состоит из одного моноклонального иммуноглобулина в роли антитела (обычно IgM, реже IgA или G), соединенного с поликлональным IgG. В последние годы установлено, что самым распространенным сочетанием при криоглобулинемии II типа является комплекс моноклональный IgM + поликлональный IgG, в котором IgM представляет собой анти- IgG. Криоглобулины данного типа часто обнаруживаются при хроническом гломерулонефрите, при хронических вирусных инфекциях.

Тип III (смешанные криоглобулины) состоит из нескольких классов поликлональных иммуноглобулинов, а иногда из неиммуноглобулиновых молекул (фибронектин, липопротеины, С3-компонент комплемента). Данный тип криоглобулинов часто встречается при системных заболеваниях соединительной ткани, неспецифическом язвенном колите, болезнях печени невирусной этиологии.

У 30% больных эссенциальной криглобулинемией II и III типа развивается эссенциальный криоглобулинемический васкулит.

ОСНОВНЫЕ КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит может развиться в любом возрасте (чаще от 20 до 70 лет). Заболевание чаще всего развивается у женщин в возрасте около 50 лет. Предполагается, что вероятность развития криоглобулинемического васкулита увеличивается по мере старения. Основные проявления заболевания наблюдаются впервые или рецидивируют после охлаждения.

Наиболее частый и характерный признак заболеваний – геморрагическая пурпура . Она наблюдается у 88 – 100% больных. Геморрагическая пурпура представляет собой пальпируемую (возвышающуюся над кожей) петехиальную или мелкопятнистую незудящую сыпь, появляющуюся симметрично, чаще всего в области голеней, реже – в области живота, ягодиц. У 30% больных развиваются некрозы кожи. По мере угасания сыпи появляется пигментация кожи, которая сохраняется долгое время. У многих больных отмечается сетчатое ливедо.

Характерны также симметричные, мигрирующие полиартралгии , при этом чаще поражаются проксимальные межфаланговые, пястно-фаланговые и коленные суставы, значительно реже – голеностопные и локтевые суставы. Часто наблюдается синдром Рейно.

У большинства больных имеется полинейропатия , которая проявляется выраженными парестезиями, ощущением онемения в области нижних конечностей, гипестезией, может наблюдаться снижение сухожильных рефлексов.

Приблизительно у 14-40% больных развивается сухой синдром Шегрена , а на поздних стадиях присоединяется поражение печени (увеличение ее размеров, повышение уровня аминотрансфераз в крови) и почек (микрогематурия, протеинурия, повышение артериального давления).

В 1995 году Tarantino и соавт. опубликовали данные об особенностях поражения почек у больных криоглобулиинемией. У 50% больных отмечались изолированная протеинурия и микрогематурия, в 25% случаев имел место выраженный нефротический синдром. У 25% больных поражение почек носило характер резко выраженного острого гломерулонефрита, осложнившегося острой почечной недостаточностью. Особенности течения гломерулонефрита при криглобулинемии авторы охарактеризовали следующим образом. В 30% случаев отмечался длительное время персистирующий гломерулонефрит, в 20% случаев – рецидивирующее течение гломерулонефрита, а у 10% уже через несколько лет от начала заболевания развивалась хроническая почечная недостаточность. Причинами смерти у больных с криоглобулинемией с поражением почек могут быть тяжелые интеркуррентные инфекции, цереброваскулярные и сердечнососудистые кризы на фоне тяжелой артериальной гипертензии.

Поражение скелетной мускулатуры (миалгии) при криоглобулинемическом васкулите описываются достаточно часто, однако точные сведения отсутствуют. Миозит развивается крайне редко. У многих больных бывают боли в животе различного характера без строгой локализации. В редких случаях наблюдается кровохарканье , описаны отдельные случаи развития инфаркта легких. У 30% больных отмечается спленомегалия , у 20% - лимфоаденопатия ; предполагается, что подобные изменения связаны с персистированием вируса гепатита C. Крайне редко при вовлечении в патологический процесс сосудов среднего калибра развивается вторичный височный артериит, а также синдром, подобный узелковому полиартерииту.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

Наиболее характерными лабораторными изминениями являются увеличение СОЭ, повышение содержания в крови гамма-глобулинов, IgM, обнаружение ревматоидного фактора и криоглобулинов.

Обнаружить криоглобулины можно простым способом. Кровь больного берут в подогретую пробирку и оставляют ее в термостате при температуре 37 оС до образования сгустка, затем центрифугируют и полученную сыворотку инкубируют в холодильнике в течение 72 часов. При наличие в ней криоглобулинов происходит помутнение сыворотки и образование в ней геля, выпадение осадка. При помещении сыворотки в термостат при 37 оС осадок растворяется, сыворотка вновь становится прозрачной.

Идентификация иммуноглобулинов, входящих в состав криопреципитата, производится с помощью иммуноэлектрофореза .

В общем анализе крови у многих больных с длительно текущим криоглобулинемическим васкулитом отмечается нормоцитарная нормохромная анемия. Нередко при использовании автоматических устройств для подсчёта форменных элементов крови встречается псевдолейкоцитоз и псевдотромбоцитоз. Это связано с тем, что криоглобулины образуют крупные преципитаты, ложно регистрируемые как лейкоциты и тромбоциты. При микроскопии мазка крови иногда в нейтрофилах обнаруживают множественные включения, состоящие из криоглобулинов.

При поражении почек в моче обнаруживается белок, эритроциты, цилиндры, при развитии почечной недостаточности в крови повышается уровень креатинина.

. При определении наличия и содержания криоглобулинов необходимо строго соблюдать условия забора крови (не менее 10 мл венозной крови в нагретую до 37 °С пробирку) и постановки (сыворотка должна находится при 4 °С в течение 7 дней) теста, иначе его диагностическая ценность значительно снижается.

. Отсутствие криоглобулинов при типичной клинической картине требует проведения их повторного определения (не менее 3 раз), в том случае, если криоглобулины не определяются необходимо исключить криофибриногенемию.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Рентгенологическое исследование и КТ грудной клетки используют при подозрении на лёгочное кровотечение. УЗИ часто используется для оценки структурных изменений печени при криоглобулинемическом васкулите, ассоциированном с инфекцией вирусом гепатита C. Биопсия кожи и почки нередко позволяют подтвердить диагноз.

ДИАГНОЗ

ДИАГНОСТИКА ЭССЕНЦИАЛЬНОГО КРИГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА ОСНОВЫВАЕТСЯ НА СЛЕДУЮЩИХ ПОЛОЖЕНИЯХ : (1) наличие клинической симптоматики, описанной выше; (2) связь появления клинических признаков болезни, в том числе геморрагической пурпуры, с охлаждением, озноблением; (3) использование критериев диагностики криоглобулинемии Monti и соавт. 1995; (4)исследование крови на маркеры вируса гепатита В и С; (5) исключение причин вторичной криоглобулинемии.

ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО СИНДРОМА (Monti и соавт. 1995):
1 . наличие не менее двух признаков из триады Мельтцера (геморрагическая пурпура, слабость, артралгия);
2 . поражение почек, печени и наличие периферической нейропатии (позволяет оценить степень прогрессирования васкулита);
3 . уровень криокрита (отношение криопреципитата к объему плазмы) более 1%, что выявляется в течение не менее 6 месяцев;
4 . положительный ревматоидный фактор в сыворотке крови;
5 . низкий уровень С4-компонента комплемента в сыворотке крови (менее 8 мг/мл).

ВТОРИЧНЫЕ КРИОГЛОБУЛИНЕМИИ (Foerster, 1999)

1. Простой моноклональный тип криоглобулинемии (тип I) – заболевания, вызывающие данный тип криоглобулинемии: множественная миелома, макроглобулинемия Вальденстрема, хронический лимфолейкоз, неходжкинская лимфома, болезнь тяжелых цепей.

2. Смешанный моноклональный тип криоглобулинемии (тип II) - заболевания, вызывающие данный тип криоглобулинемии: инфицирование вирусом гептита С, лимфопролиферативные заболевания, аутоиммунные заболевания, кожные болезни (лейкокластический некротизирующий васкулит, кожная порфирия), узелковый периартериит.

3. Смешанный поликлональный тип криоглобулинемии (тип III) - заболевания, вызывающие данный тип криоглобулинемии: вирусные инфекции (вирус гепатита В, С, А; инфекционный мононуклеоз, цитомегаловирусная инфекция, болезнь Лайма); бактериальные инфекции (бактериальный эндокардит, проказа, острый постстрептококковый гломерулонефрит, венерическая лимфогранулема. сифилис, Q-лихорадка); грибковые инфекции (кокцидомикоз); паразитарные инвазии (кала-азар, токсоплазмоз, тропическая спленомегалия, эхинококкоз, малярия, шистозомиаз); аутоиммунные заболевания (системная красная волчанка, ревматоидный артрит, синдром Шегрена, склеродермия, аутоиммунный тиреоидит, полимиозит, фиброзирующий альвеолит, эндомиокардиальный фиброз, пузырчатка); геморрагический васкулит Шенлейна-Геноха; билиарный цирроз печени (первичный); заболевание почек (пролиферативный гломерулонефрит).

ПОДТВЕРЖДЕНИЕ ИЛИ ИСКЛЮЧЕНИЕ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКОГО ВАСКУЛИТА ТРЕБУЕТ ОБЯЗАТЕЛЬНОГО ПРОВЕДЕНИЯ СЛЕДУЮЩИХ ИССЛЕДОВАНИЙ : (1) определение криоглобулинов в сыворотке; (2) определение антител к вирусу гепатита C и РНК вируса установить этиологию смешанной криоглобулинемии в 90% случаев (наиболее чувствительный метод определения вируса гепатита С у больного криоглобулинемическим васкулитом - ПЦР на РНК вируса в криопреципитате; нормальные значения активности АСТ и АЛТ не исключают инфекции вирусом гепатита C); (3) определение активности комплемента С4 и СН50; (4) исследование РФ позволяет отдифференцировать криоглобулинемию I типа от криоглобулинемии II и III типов (смешанной криоглобулинемии).

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Всем больным с фебрильной лихорадкой и симптомами криоглобулинемии необходимо исключить инфекционный эндокардит. У пациентов с антинуклеарным фактором и криоглобулинами исключают системную красную волчанку. При вовлечении в патологический процесс сосудов среднего калибра клиническая картина заболевания и даже лабораторные изменения могут быть похожими с узелковым полиартериитом, что требует его исключения.

ЛЕЧЕНИЕ

немедикаментозное лечение

Плазмаферез - необходимый элемент при лечение криоглобулинемического васкулита очень высокой степени активности. Наиболее распространенная схема предусматривает замещение до 3 л плазмы три раза в неделю в течение 2-3 недели. В качестве замещающего раствора используется 5% раствор подогретого альбумина. До сих пор отсутствует оптимальный метод оценки эффективности плазмафереза. Уменьшение криокрита на фоне плазмофереза не всегда коррелирует с уменьшением клинической картины, поэтому необходимо учитывать изменение клинических симптомов. Быстрее всего на фоне плазмафереза проходят кожные поражения, полинейропатия обычно устойчива к такой терапии. Альтернативой плазмоферезу могут быть двойная фильтрация, криофильтрация.

медикаментозное лечение

Подход к терапии криоглобулинемического васкулита зависит от активности заболевания и наличия у больного угрожающих жизни или значительно ухудшающих её качество осложнений.К сожалению, общепринятой системы оценки тяжести заболевания у больных криоглобулинемическим васкулитом не разработано.

Угрожающее жизни течение. В эту группу входят больные с быстропрогрессирующим гломерулонефритом; васкулитом ЦНС, мезетериальных сосудов; большими язвами, резистентными к терапии; некрозами кончиков пальцев.Рекомендуемый режим терапии: 1. Циклофосфамид внутрь 2 мг/кгсут. 2. Метилпреднизолон внутривенно 500-1000 мг/сут в течение 3 дней с переходом на приём внутрь. 3. Плазмаферез - 3 л плазмы три раза в неделю на протяжение 2–3 недель.

Тяжёлое течение. В эту группу входят больные с нефротическим синдромом, тяжёлой полинейропатией и поражениями кожи неязвенного характера. Рекомендуемый режим терапии: 1. Циклофосфамид внутривенно 0,5–1,0 г/м3 каждые 3 недели. 2. Метилпреднизолон внутривенно 500–1000 мг/сут в течение 3 дней с переходом на приём внутрь.

Течение умеренной степени тяжести. В эту группу входят больные с мочевым синдромом, пальпируемой пурпурой, субклиническая или слабой степени выраженности полинейропатия, артралгии, миалгии. Рекомендуемый режим терапии: 1. Интерферон альфа-2 по 3 млн МЕ 3 раза в неделю. 2. Метилпреднизолон по 5–7,5 мг в дни, когда нет приёма интерферона альфа-2.

Поддерживающая антивирусная терапия. После достижения ремиссии всем больным необходимо проводить комбинированную противовирусную терапию интерфероном альфа-2 и рибавирином. При отсутствии почечной недостаточности предпочтение отдаётся пэгинтерферону альфа-2a или пэгинтерферону альфа-2b. При СКФ менее 50мл/мин рибавирин назначать не следует. Продолжительность противовирусной терапии, как правило, составляет от 2 до 4 мес. Необходимо помнить о том, что интерферон альфа-2 может вызывать обострение как невропатии, так и гломерулонефрита, поэтому при наличии соответствующих симптомов его следует назначать с особой осторожностью.

Хирургическое лечение. Хирургическое вмешательство необходимо при развитии осложнений васкулита (периферической гангрены, тяжёлых язвенных поражений и др.).

Прогноз. При отсутствии лечения прогноз неблагоприятный. При проведении комбинированной терапии 10-тилетняя выживаемость с момента появления первых симптомов составляет 70%.

ЭССЕНЦИАЛЬНЫЙ КРИОГЛОБУЛИНЕМИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ

Опубликованный материал нарушает авторские права? сообщите нам.

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит (ЭКВ) — васкулит с криоглобулинемическими иммунными депозитами, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы), преимущественно кожи и клубочков почек, и сочетающийся с сывороточной криоглобулинемией.

Криоглобулинемию следует отличать от криофибриногенемии, которая связана с присутствием прецицитирующего на холоду фибриногена.

Криоглобулинемия может быть первичной и вторичной, связанной с опухолями, некрозом, острым или хроническим воспалением, аутоиммунными заболеваниями, IgА-нефропатией.

Предложены диагностические критерии васкулитов, связанных с выявлением криоглобулинов и криофибриногена холодонестойких сывороточных и плазменных белков (криоглобулины, криофибриноген):

1. Подчеркнутые акрально-лейкоцитокластические и/или некротизирующие поражения кожи.

2. Появление или усиление при холоде или ветре.

3. Гистологическое выявление васкулопатии мелких сосудов (артериол, капилляров, венул).

4. Выявление четкого (не следового) холодонестойкого сывороточного или плазменного белка (криоглобулин, криофибриноген).

Для достоверного диагноза должны быть все четыре критерия.

Классификация холодонестойких белков крови:

• Криоглобулины: выпадают в сыворотке при различной степени охлаждения (как правило, от 0 до 30°С) и снова растворяются при 37°С.

• Криофибриногены: выпадают в сыворотке при различной степени охлаждения (как правило, от 0 до 30°С) и снова растворяются при 37°С.

1. Апаносович В.Г. Лечение системных васкулитов. Методические рекомендации. – Минск: БГМУ, 2002. – 20 с.

2. Апаносович В.Г. Системные васкулиты. Методические рекомендации. – Минск: БГМУ, 2002. – 20 с.

3. Баранов А.А. Системные васкулиты / В кн. ревматология: национальное руководство / Под ред. Е.Л. Насонова, В.А. Насоновой. – М. ГЭОТАР – Медиа, 2008. – С.528-627.

5. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. — М. М-сити. — 1996. -348 с.

6. Насонов Е.Л. Баранов А.А. Шилкина Н.П. Васкулиты и васкулопатии. – Ярославль: Верхняя Волга. — 1999. — 616 с.

7. Насонов ЕЛ. Системные васкулиты / Ма1епа Месса. — 1998. — № 3-4. — С. 12-19.

8. Ревматология: учебное пособие / Под ред. Н.А. Шостак. – М. ГЭОТАР – Медиа, 2012. – 448 с.

9. Справочник терапевта / Г.П. Матвепков, И.А. Манак, Н.Ф. Сорока и др.; Сост.и ред. Г.П. Матвейков. — Мн. Беларусь, 2000. — 846 с.

10.Шилкина Н.П. Насонов Е.Л. Баранов А.А. Системный васкулит / В кн. Ревматич. болезни / По ред. В.А. Насоновой, Н.В. Бунчука. – М. 1997. – С.226-257.

11.Hellmich B. Flossmann O. Gross W.L. et al. EULAR recommendations for conducting clinical trials in systemic vasculitis // Ann. Rheum. Dis. – 2007. – Vol 66. – P. 605-617.

12.Oriquchi T. Ichinose K. Tamai M. et al. Progress in pathogenesis and therapy of vasculitis syndrom // Nihon Rinsho Meneki Gakkai Kaishi. – 2007. – Vol. 30. — P. 432-443.

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит (КГВ) — васкулит с криоглобулинемическими иммунными депозитами, поражающий маленькие сосуды (капилляры, венулы, артериолы) в купе с сывороточной криоглобулинемией.

Криоглобулины — группа сывороточный белков, владеющих аномальной способностью к обратимой преципитации либо образованию геля при низкой температуре. При обычный криоглобулинемии (I тип), осложняющей парапротеинемические гемоблатозы, обнаруживают моноклональный иммуноглобулин А, G либо М, пореже моноклональные легкие цепи (белок Бенс-Джонса). Смешанная криоглобулинемия (II тип) состоит из моноклональных иммуноглобулинов (Ig M, A, G), владеющих антиглобулиновой активностью против поликлонального Ig G. III тип криоглобулинов (смешанная криоглобулинемия) состоит из 1-го либо пары классов поликлональных иммуноглобулинов, время от времени молекул фибронектина, липопротеидов, Сз-компонента комплемента. Смешанные криоглобулины могут выступать в роли иммунных комплексов, вызывая васкулит. Различают первичную (эссенциальную) смешанную криглобулинемию и вторичную, осложняющую СВ, РА, приобретенный гепатит, инфекционные и паразитические заболевания, злокачественные опухоли.

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия более нередко встречается у дам в возрасте около 50 лет и нередко ассоциирована с инфицированием вирусом гепатита С.

К главным клиническим проявлениям заболевания относят:

1. пальпируемую пурпуру с определенной стадийностью: геморрагические высыпания, участки атрофии и гиперпигментация на местах бывших высыпаний. Высыпания локализуются симметрично на нижних конечностях, пореже в области животика и на ягодицах, соединены с остыванием;

2. симметричные артралгии, мигрирующие полиартралгии с вовлечением проксимальных межфаланговых, пястно-фаланговых, коленных, голеностопных, пореже локтевых суставов;

3. периферическую нейропатию с парастезиями, онемением нижних конечностей;

4. синдром Шегрена;

5. нефрит с изолированным мочевым синдромом, или с нефротическим синдромом и артериальной гипертензией;

6. гепатит приобретенный;

8. спленомегалия, лимфоденопатия;

9. описаны легочные геморрагии и инфаркт миокарда.

Диагноз подтверждает выявление роста концентрации криоглобулинов в сыворотке и высочайшие титры IgM РФ. Традиционно наблюдается гипокомплементемия (понижение концентрации С 1q, С4, С2 и СН50 при обычном С3). Роль приобретенной вирусной инфекции подтверждает обнаружение вируса гепатита С, пореже В и антител к ним.

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит

эссенциальных криоглобулинемический васкулит

Эссенциальный криоглобулинемический васкулит — васкулит с криоглобулинемический иммунными депозитами, поражающий мелкие сосуды (капилляры, венулы, артериолы) преимущественно кожи и клубочков почек и сочетается с сывороточной криоглобулинемии.

криоглобулины — это сывороточные иммуноглобулины, обладающие аномальная способность к обратной преципитации или образования геля при низкой температуре. их обнаруживают при многих заболеваниях, в том числе гематологических, вирусных и бактериальных инфекциях, паразитарных инвазиях, системных заболеваниях соединительной ткани, ревматоидном артрите, узелковом полиартерити, заболеваниях печени и злокачественных опухолях.

Эпидемиология. Чаще болеют женщины в возрасте 40-60 лет. Частота выявления серологических маркеров вируса гепатита В колеблется от 0 до 74%, однако признаки активной инфекции находят редко. Среди всех аутоиммунных болезней и синдромов криоглобулинемический васкулит прежде считают следствием инфицированности вирусом гепатита С; по данным полимеразной цепной реакции репликацию вируса обнаруживают у 70-85% больных.

Клиническая картина. Частой (95%) признаком является пурпура, что пальпируется. Она локализуется на нижних конечностях, реже — на животе и ягодицах. Появление и усиление пурпуры провоцирует воздействии низкой температуры и в вертикальном положении. Типично слабость, которую отмечают в 67-100% больных. У большинства пациентов возникают симметричные мигрувальни полиартралгии без утренней скованности. Первыми признаками иногда бывают полинейропатия нижних конечностей (у трети больных) и феномен Рейно (в 25% случаев), реже — язвы кожи, некроз кончиков пальцев. Поражение печени возникают с частотой 62-88%, спленомегалия определяется в половине случаев, частота синдрома Шегрена составляет 15-40%, лимфаденопатии — 15%. Почки поражаются у 50% больных, это проявляется микрогематурией и протеинурией, а на поздней стадии возникают нефротический синдром и артериальная гипертензия.

Лабораторные данные. Неспецифические воспалительные изменения. Диагностическим признаком болезни является наличие криоглобулинов в сыворотке крови. С частотой до 76% проявляют РФ в высоких титрах, у большинства больных — АНФ. В сыворотках и криопреципитат часто находят серологические маркеры вирусов гепатитов В и С.

Диагностика основывается на наличии комбинации клинических (пурпура, усиливающаяся на холоде; гломерулонефрит и поражения печени, спленомегалия; полинейропатия), лабораторных (четкое выявление криоглобулины или криофибриногену; маркеры вирусов гепатитов С и В) и гистологических (васкулит мелких сосудов — артериол, венул, капилляров) признаков.

Лечение. Больные должны избегать переохолоджнення и длительного пребывания на ногах в одной позе. Основными лечебными средствами являются глюкокортикоиды, иногда (при системном васкулите, синдроме повышенной вязкости крови) их комбинируют с цитостатиками (циклофосфан, хлорбутин или азатиоприн). Важным условием лечения является контроль маркеров вирусов гепатитов В и С, репликация которых существенно ограничивает возможность применения иммуносупрессивных средств. В комбинации с иммуносупрессивной терапией применяют также экстракорпоральные методы лечения: плазмаферез, двойная фильтрация и криоаферез особенно показаны больным с нефритом, быстро прогрессирует, и больным с тяжелыми проявлениями синдрома повышенной вязкости. Изучаются возможности применения рекомбинантного а-интерферона.

Прогноз. Чаще всего причинами смерти является поражение почек, а также печени, сердечно-сосудистой системы, реже — инфекционные и лимфопролиферативные заболевания.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Пальшина Светлана Геннадьевна, Васильев В. И.

population containing a high proportion of BCG-vaccinated persons. Respir Res 2006;7:77.

29. Brock I., Weldingh K., Lillebaek T. et al. Comparison of tuberculin skin test and new specific blood test in tuberculosis contacts. Am J Respir Crit Care Med 2004;170:65—9.

30. Porsa E., Cheng L., Seale M.M. Comparison of a new ESAT-6/CFP-10 peptide-based gamma interferon assay and a tuberculin skin test for tuberculosis screening in a moderate-risk population. Clin Vaccine Immunol 2006;13:53—8.

31. Liebeschuetz S., Bamber S., Ewer K. et al. Diagnosis of tuberculosis in South African children with a T-cell-based assay: a prospective cohort study. Lancet 2004;364:2196—203.

32. Chapman A.L., Munkanta M.,

"Wilkinson K.A. et al. Rapid detection of active and latent tuberculosis infection in HIV-positive individuals by enumeration of Mycobacterium tuberculosis-specific T cells. AIDS 2002;16:2285—93.

33. Piana F., Codecasa L.R., Cavallerio P. et al. Use of a T-cell-based test for detection of tuberculosis infection among immunocompromised patients. Eur Respir J 2006;28:31—4.

34. Passalent L., Khan K., Richardson R. et al. Detecting latent tuberculosis infection in hemodialysis patients: a head-to-head com-

parison of the T-SPOT.TB test, tuberculin skin test, and an expert physician panel. Clin J Am Soc Nephrol 2007;2:68—73.

35. Brock I., Ruhwald M., Lundgren B. et al. Latent tuberculosis in HIV positive, diagnosed by the M. tuberculosis specific inter-feron-gamma test. Respir Res 2006;7:56.

36. Pratt A., Nicholl K., Kay L. Use of the QuantiFERON TB Gold test as part of a screening programme in patients with RA under consideration for treatment with anti-TNF-alpha agents: the Newcastle (UK) experience. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1035—6.

37. Greenberg J. D., Reddy S. M., Schloss

S. G. et al. Comparison of an in vitro tuberculosis interferon-y assay with delayed-type hypersensitivity testing for detection of latent mycobacterium tuberculosis: a pilot study in rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2008;35:770—5.

38. Vassilopoulos D., Stamoulis N., Hadziyannis E., Archimandritis A.J. Usefulness of enzyme-linked immunospot assay (Elispot) compared to tuberculin skin testing for latent tuberculosis screening in rheumatic patients scheduled for anti-tumor necrosis factor treatment. J Rheumatol 2008;35:1271—6.

39. Chen D.-Y., Shen G.-H., Hsieh T.-Y. et al. Effectiveness of the combination of a

whole-blood interferon-gamma assay and the tuberculin skin test in detecting latent tuberculosis infection in rheumatoid arthritis patients receiving adalimumab therapy. Arthr Rheum 2008;59:800—6.

40. Matulis G., Ju ni P., Villiger P. M., Gadola S. D. Detection of latent tuberculosis in immunosuppressed patients with autoimmune diseases: performance of a Mycobacterium tuberculosis antigen-specific interferon у assay. Ann Rheum Dis 2008;67:84-90.

41. Park J.H., Seo G.Y., Lee J.S. et al.

Positive conversion of tuberculin skin test and performance of interferon release assay to detect hidden tuberculosis infection during anti-tumor necrosis factor agent trial. J Rheumatol 2009;36:2158-63.

42. Sellam J., Hamdi H., Roy C. et al. Comparison of in vitro-specific blood tests with tuberculin skin test for diagnosis of latent tuberculosis before anti-TNF a therapy. Ann Rheum Dis 2007;66:1610-5.

43. Hamdi H., Mariette X., Godot V. et al. Inhibition of anti-tuberculosis T-lymphocyte function with tumour necrosis factor antagonists. Arthr Res Ther 2006;8:114.

44. Hatemi G., Melikoglu M., Fresko I. et al. Infliximab does not suppress the tuberculin skin test (purified protein derivative). J Rheumatol 2007;34:474-80.

С.Г. Пальшина, В.И. Васильев

Учреждение Российской академии медицинских наук Научно-исследовательский институт ревматологии РАМН, Москва

Криоглобулинемический васкулит (КВ) — иммуно-комплексно-опосредованное поражение мелких сосудов, реже средних и крупных, включающее в себя криоглобули-немию с клиническими проявлениями: триада Мельтцера (криоглобулинемическая пурпура, артралгии, слабость), а также генерализованный васкулит с преимущественным поражением периферической и центральной нервной системы, почек, обычно определяющие прогноз болезни [1, 2].

• тип I (составляет от 10 до 25% всех КГ) — моноклональные Ig, чаще IgM, периодически IgG и реже IgA (состоят из одного подкласса Ig). Данный вид криоглобулине-мии встречается у пациентов с лимфопролиферативными

заболеваниями, такими как множественная миелома, мак-роглобулинемия Вальденстрема, неходжкинская лимфо-ма, хронический лимфолейкоз [3—8];

• тип II (от 25 до 50% всех КГ), состоящий из ^ разных изотипов, один из которых представлен моноклональным Моноклональный ^ связывается с Fc-фрагментом нормального ^, т. е. он является ревматоидным фактором (РФ). В основном моноклональный РФ — это ^М, однако встречаются IgА и IgG. Наиболее частыми причинами развития данного типа криоглобулинемии являются НСУ-ин-фекция, макроглобулинемия и болезнь Шегрена (БШ) с типичными проявлениями КВ [3—8];

• тип III (50—60% случаев КГ) — криоглобулины, представленные смесью поликлональных ^, относящихся к разным изотипам. На практике наиболее часто встречается ассоциация ^М и IgG. Достаточно часто ^М представлены поликлональными РФ, взаимодействующими с IgG. Такие криоглобулины выявляются при вирусных, бактериальных, паразитарных инфекционных заболеваниях, а также при аутоиммунных болезнях (ревматоидный артрит, системная красная волчанка, системная склеродермия и др.) и некоторых опухолях [3—8]. Интересно, что в 5—15% сы-

вороток пациентов с вирусным гепатитом С, БШ при исследовании Ig методом иммуноблоттинга или иммуноэлектрофореза выявляются олигоклональные, а не поликлональные Ig, что, возможно, является промежуточным этапом между III и II типами криоглобулинов [9, 10].

При смешанной криоглобулинемии (СК) выявляется II или III тип криоглобулинов. СК, в свою очередь, делится на эссенциальную и вторичную (возникает на фоне аутоиммунных и инфекционных заболеваний, особенно ВГС, и др.).

СК II типа часто проявляется КВ с тяжелым поражением кожи и внутренних органов (нервной системы, почек, ЖКТ, легких), высоким риском возникновения лимфопролиферативных заболеваний, плохим прогнозом для жизни и выздоровления, отсутствием эффективной терапии [1, 2]. В 80-е годы XX в. был выделен вирус гепатита С (ВГС). Впоследствии было обнаружено, что практически 50—70% больных с КГ инфицированы этим вирусом, а отношение СК II типа к СК III типа у больных с ВГС составляет 1,6—2:1. При этом КВ возникает у 5—15% инфицированных ВГС [11, 12]. В связи с высокой распространенностью ВГС встречаемость лиц, инфицированных ВГС, во всем мире составляет около 2%, или 180 млн. Это второе место после инфицированных вирусом гепатита В (350 млн) среди всех хронических вирусных инфекций. Распространенность ВГС в Европе колеблется от 0,5% в северных странах до 3 и даже 4,5% в южных и восточных странах

[13]; в США она составляет 1,9%, или 4,1 млн населения

[14]. При БШ криоглобулинемия выявляется у 30—40% больных, при этом смешанная моноклональная криоглобулинемия — в 40% всех случаев [15]. КВ развивается у 15— 20% больных с криоглобулинемией. Несмотря на то что криоглобулинемия и КВ обычно ассоциированы с определенными заболеваниями, эссенциальный (идиопатиче-ский) КВ встречается в 10—20% случаев [2, 17].

1) высокий уровень хронизации, который приводит к хроническим воспалительным процессам в печени (риск развития цирроза печени и гепатоцеллюлярной карциномы составляет 20%);

2) иммунологически опосредованные внепеченоч-ные поражения с признаками аутоиммунных нарушений.

Большую ясность в понимание механизма В-клеточ-ной пролиферации внесла идентификация В-лимфоцитар-ного стимулятора (B lymphocyte stimulator — BlyS), синоним BAFF (B-cell activating factor), который представляет собой белок из 265 аминокислот, кодирующийся в 13q32—34 хромосоме и секретируемый клетками миелоидного ростка кроветворения: моноциты, макрофаги, дендритные клетки и активированные В-лимфоциты. Он взаимодействует с рецепторами 3 типов: B-cell maturation antigen (BCMA), transmembrane activator and calcium-modulating cyclophilin ligand

(CALM) interactor (TACI) и B-cell-activating factor receptor (BAFF-R). В основном на В-лимфоцитах экспрессированы BCMA и BAFF-R. В некоторых исследованиях на трансгенных мышах с повышенной экспрессией BlyS показано усиление пролиферации В-клеток крови и лимфатических узлов с продукцией в высоком титре Ig, РФ и других аутоантител. В 2 исследованиях по изучению уровня BlyS при ВГС-ас-социированном КВ и СК [31, 32] было выявлено его повышение больше при СК II типа, чем при СК III типа. Его уровень коррелировал с увеличением титров РФ, уровней криоглобулинов и нарастанием системных проявлений КВ. Однако M. Fabris и соавт. [31] не выявили прямой корреляции BlyS с уровнем РФ, криоглобулинов и клиническими проявлениями КВ. Была отмечена четкая связь между лимфопролиферативными заболеваниями с СК и уровнями Blys.

Среди ревматических заболеваний наиболее часто СК

II типа встречается у больных БШ — аутоиммунным заболеванием с характерной мононуклеарной инфильтрацией эк-зокринных желез, распространяющейся на другие органы и ткани, с одновременной поликлональной В-клеточной активацией, приводящей к образованию большого количества органоспецифичных и органонеспецифичных аутоантител

[15]. У 1/3 больных БШ обнаруживается криоглобулинемия, при этом до 41% из них имеют смешанную моноклональную криоглобулинемию, которая является клиническим маркером деструктивного (лейкоцитокластического) васкулита. КВ при БШ сопровождается гипокомплементемией и частым присутствием антиядерных Ro-антител. Частота поражения внутренних органов при КВ у больных с БШ высокая. Вероятно, при ВГС-ассоциированном КВ ее частота сопоставима с отмечаемым КВ при БШ. Моноклональные Ig обнаруживают в сыворотке, криопреципитатах, так же как и легкие цепи Ig в моче, что увеличивает риск возникновения лимфопролиферативных опухолей с 5,5% при системных проявлениях БШ без СК до 50% при БШ со СК [2]. Генерализованный КВ и лимфопролиферативные заболевания являлись наиболее частыми причинами смерти больных БШ (соответственно 37,7 и 34,5%), а СК оказалась четким предиктором развития высокоагрессивных В-клеточных лим-фом [33]. СК является неблагоприятным прогностическим

признаком. 20-летняя выживаемость при БШ без и со СК составляет соответственно 83,1 и 41,9% [15].

Обращает на себя внимание высокий уровень летальности у пациентов с КВ, который, по данным С. Ferri и соавт. [1], при наблюдении 210 пациентов со СК (в 92% случаев ассоциированный с ВГС) с длительностью болезни 12,3±7,6 года с 1973 по 2001 г. составил 46%. При этом причиной смерти послужили тяжелые проявления или осложнения КВ: в 33% случаев — криоглобулинемический гломерулонефрит (КГН) с развитием хронической почечной недостаточности (ХПН), по 13% — поражения печени, распространенный тяжелый васкулит, В-клеточные лим-фомы. Частым осложнением являлось присоединение инфекции, особенно у пациентов, находящихся на иммуно-супрессивной терапии. В этом исследовании у больных с КВ отмечен высокий риск возникновения В-клеточных лимфом — в течение 8±8,1 года лимфопролиферативные заболевания выявлены у 20 (10%) из 210 человек. В основном развивались диффузные В-крупноклеточные лимфо-мы, МЛЕГ-лимфомы, лимфоплазмоцитарные, реже фолликулярные лимфомы, хронический В-клеточный лимфо-лейкоз и периферические Т-клеточные лимфомы. Отмечено, что при легком и медленно прогрессирующем течении прогноз в отношении жизни пациентов с КВ и СК был достаточно благоприятен у половины больных.

При БШ в среднем через 17 лет течения заболевания развиваются преимущественно неходжкинские лимфомы (НХЛ) со сходными морфологическими и иммуноморфо-логическими характеристиками, как при ВГС-ассоцииро-ванном КВ [33]. Следует подчеркнуть, что 30% больных БШ с НХЛ до развития лимфомы имели КВ.

При КГ и КВ достаточно часто выявляются аутоантитела, обычно в невысоком титре: антимитохондральные антитела (АМА М2), антинуклеарные антитела (АНФ), антитела к гладкой мускулатуре (ASMA), антитела к микро-сомам печени, почек (апй-ЕКМ 1), антитела к кардиоли-пинам (аКЛ), антитела к тиреоглобулину (аТГ) от 5 до 56% [1, 7, 11, 12, 23, 24], анти-ВГС — в 40—42% случаев. По данным тех же авторов, HbsAg или ВГС ДНК выявляется редко — 0—9%. В таблице представлены наиболее частые вне-

Клинические, иммунологические проявления и осложнения, ассоциированные с ВГС-инфекцией

Cмешaннaя криоглобулинемия Мембранопролиферативный гломерулонефрит Поздняя кожная порфирия Cиaлaденит

Ayтоaнтительнaя продукция (РФ, ANA, aSm, aTT, aXl)

В-клеточная неходжкинская лимфома Aртрaлгии, миалгии Caхaрный диабет 2-го типа Ayтоиммyннaя цитопения Ayтоиммyнный тиреоидит

Наиболее частые проявления (>70%)

Пурпура (реже уртикарная сыпь, ливедо, дистальные некрозы, язвенные поражения ног)