Целью исследования явилось изучение связи провоспалительных медиаторов (вч-СРБ, ФНО-α, ИЛ-6 и ИЛ-1β) с показателями функционального состояния эндотелия микро- и макроциркуляторного артериального русла у больных РА без сопутствующей кардиоваскулярной патологии.

Материалы и методы исследования

Обследовано 84 больных с достоверным по критериям ACR (1987) и/или ACR/EULAR (2010) диагнозом РА, длительностью заболевания от 6 месяцев до 5 лет. Средний возраст больных РА составил 39,4 [31, 6; 49,1] лет.

Критерии включения: возраст не моложе 18 и не старше 50 лет, активное течение РА в течение последних 3 месяцев, индекс DAS28 на момент включения в исследование – 3,2 балла и выше, сохраненная способность к самообслуживанию, информированное согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: низкая активность РА (индекс DAS28 менее 3,2 баллов), наличие коморбидной кардиоваскулярной патологии (АГ, любые формы ИБС, ХСН), СД, заболеваний почек (уровень креатинина выше 133 мкмоль/л) и печени (уровень АСТ, АЛТ, билирубина в 3 и более раза превышающие нормальные значения), ожирения (ИМТ более 30кг/м2), прием преднизолона или его эквивалентов внутрь в дозе более 20 мг/сут.

Среди обследованного контингента преобладали женщины (n = 67), внесуставные проявления РА определялись у 68 (80 %) больных, наиболее часто встречались: ревматоидные узелки – у 38 (55 %) больных, амиотрофический синдром – у 49 (72 %) больных, анемия – у 18 (26 %) больных, периферическая нейропатия – у 12 (18 %) больных, капилляриты – у 8 (12 %) больных. Большинство больных РА (n = 61) до включения в исследование получали в качестве БПВП метотрексат (15,0-20,0 мг/ неделю), 32 пациента принимали системные глюкокортикоиды (ГК). У 14 пациентов с РА, включенных в исследование, имел место отягощенный по ССЗ семейный анамнез, умеренный (n = 52) или низкий (n = 18) кардиоваскулярный риск (КВР) при оценке по шкале SCORE.

Все больные РА, включенные в исследование, с учетом иммунологического субтипа и длительности заболевания были рандомизированы на 4 группы: 1-я группа – больные с дительностью РФ/АЦЦП-негативного РА менее 2-х лет (n = 18), 2-я группа – больные с длительностью РФ/АЦЦП-негативного РА более 2-х лет (n = 22), 3-я группа – больные с длительностью РФ/АЦЦП-позитивного РА менее 2-х (n = 24). 4-я группа – больные с длительностью РФ/АЦЦП-позитивного РА более 2-х лет (n = 20).

Группу контроля составили 26 клинически здоровых лиц в возрасте 38,6 [32,1; 47,8] лет (из них 20 (77 %) женщин и 6 (23 %) мужчин).

Статистическая обработка цифровых данных произведена с применением стандартного пакета прикладных программ Microsoft Еxcel и STATISTICA Base for Windows версия 6,0 (StatSoft). Полученные результаты представлены в виде медианы (Ме) с интерквартильным размахом 25–75 процентиль ([25Q;75Q]). Для установления значимости различий между группами применялся непараметрический дисперсионный анализ (ANOVA) по критерию Крускала – Уоллиса. Для оценки взаимосвязи между изучаемыми количественными параметрами применялся метод ранговой корреляции Спирмена (r). Во всех процедурах статистического анализа за критический уровень значимости нулевой статистической гипотезы принимали р = 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты определения в сыворотке крови уровня провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β и ИЛ-6) при РА показали статистически значимое повышение их концентрации во всех группах обследованных больных в сравнении с контролем, при этом выявлены отличия в их содержании у пациентов с различными клинико-иммунологическими вариантами и длительностью РА (табл. 1). Наиболее высокая концентрация ФНО-α и ИЛ-1β имела место у больных с анамнезом РА менее 2-х лет, которая в 1-ой группе в среднем на 22,6 % (p = 0,028) и 18,2 % (p = 0,016) соответственно была выше этих показателей у больных 2-й группы. Средняя концентрация ФНО-α у пациентов 3-ей группы на 12,6 % (p = 0,046), ИЛ-1β на 10,6 % (p = 0,048) превосходила данные показатели у больных 4-ой группы. При этом более низкий уровень ИЛ-6 определен в сыворотке крови пациентов 1-ой группы, который соответственно на 21,2 % (p = 0,02) и на 23,5 % (p = 0,026) был ниже, чем во 2-ой и 4-ой группах обследованных. Следует подчеркнуть, что наибольший уровень ФНО-α (206,1 [168,3; 248,4] пг/мл, р = 0,001) и ИЛ-1β (164,7 [140,3; 180,1] пг/мл, р = 0,001) имел место у больных 1-ой группы; при этом максимальная концентрация ИЛ-6 (234,6 [212,3; 288,1] пг/мл, р = 0,001) отмечалась у больных 4-й группы.

Выполненный корреляционный анализ показал наличие взаимосвязей между уровнем провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-6), длительностью (r = 0,61, p = 0,001; r = 0,54, p = 0,01 и r = 0,88, p = 0,008 соответственно) и активностью РА (индекс DAS 28) (r = 0,62, p = 0,001; r = 0,56, p = 0,04 и r = 0,64, p = 0,01 соответственно). Кроме того, выявлено наличие прямых связей между уровнем ИЛ-6 и концентрацией РФ и АЦЦП (r = 0,54, p = 0,022 и r = 0,61, p = 0,018 соответственно); обратная зависимость имела место между концентрацией ФНО-α, уровнем РФ и АЦЦП (r = –0,48, p = 0,039 и r = –0,62, p = 0,01).

Определенные в нашем исследовании различия в содержании провоспалительных цитокинов у больных РА во многом обусловлены их свойствами, установленными в экспериментальных моделях, показавших, что ФНО-α и ИЛ-1β принадлежит ведущая роль в развитии острого воспалительного процесса в суставе, пролиферации синовиальных клеток и формировании паннуса, при этом ИЛ-6 способствует хронизации процесса, стимулируя остеокластогенез, деструкцию костной и хрящевой ткани, и, как следствие, прогрессированию заболевания [6].

Содержание провоспалительных цитокинов в сыворотке крови больных РА

Полный текст:

• Аннотация
• Об авторах
• Литература
• Cited By

Ревматоидный артрит (РА) и субклиническая гипотиреоидная дисфункция (СГТД) имеют тесные патогенетические взаимосвязи, синергизм которых усугубляет клиническое течение и повышает риск развития висцеральных осложнений. Цель исследования – изучить особенности ультразвуковых показателей эндотелиальной дисфункции (ЭД) у больных РА с СГТД. Пациенты и методы. 139 больных РА были разделены на группы: I группа – 48 пациентов с РA, II группа – 91 больной РА в сочетании с СГТД. Выявление ультразвуковых показателей эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса проводилось с помощью УЗИ сосудов в соответствии с международным руководством на аппарате ESAOTE MyLAB40. Результаты и обсуждение. Исследование эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса установило наличие ЭД у всех обследованных больных РА, которая усиливалась с нарастанием степени активности РА и длительности заболевания. У больных РА с наличием СГТД отмечаются более значимые нарушения ультразвуковых показателей эндотелиальной регуляции сосудистого тонуса и степени ЭД, нарастающие с увеличением длительности и активности заболевания. Раннее выявление и коррекция коморбидной патологии у пациентов с РА будут способствовать снижению сердечно-сосудистого риска и улучшению качества жизни.

1. Гордеев АВ, Галушко ЕА, Насонов ЕЛ. Концепция мультиморбидности в ревматологической практике. Научно-практическая ревматология. 2014;52(4):362-5 [Gordeev AV, Galushko EA, Nasonov EL. The concept of multimorbidity in rheumato-logic practice. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2014;52(4):362-5 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2014-362-365.

2. Насонов ЕЛ. Ревматология: клинические рекомендации. 2-е изд. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2010. 345с. [Nasonov EL. Revmatologiya: klinicheskie rekomendatsii [Rheumatology: Clinical recommendations]. 2 nd ed. Moscow: GEOTAR-Media; 2010. 345p.].

3. Naranjo A, Sokka T, Descalzo MA, et al. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study. Arthritis Res Ther. 2008;10(2):1-10. doi: 10.1186/ar2383

4. Попкова ТВ, Новикова ДС, Насонов ЕЛ. Рекомендации по снижению кардиоваскулярного риска у пациентов с воспалительными артритами (по материалам рекомендаций Европейской антиревматической лиги). Совpeменная ревматология. 2010;4(1):7-11 [Popkova TV, Novikova DS, Nasonov EL. Recommendations for reducing cardiovascular risk in patients with inflammatory arthritis (based on the recommendations of the EULAR). Sovpemennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2010;4(1):7-11 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1996-7012-2010-579.

5. Глазун ЛО, Оттева ЭН, Зеленева НВ. Особенности изменений сосудистого русла у больных ревматоидным артритом, взаимосвязь изменений с функциональным состоянием эндотелия. Ультразвуковая и функциональная диагностика. 2009;2:102-10 [Glazun LO, Otteva EN, Zeleneva NV. Features of changes in the vascular bed in patients with rheumatoid arthritis, the relationship of changes with the functional state of the endothelium. Ul'trazvukovaya i Funktsional'naya Diagnostika = Ultrasound and Functional Diagnostics. 2009;2:102-10 (In Russ).].

6. Новикова ДС, Попкова ТВ, Кириллова ИГ и др. Оценка кардиоваскулярного риска у больных ранним ревматоидным артритом в рамках исследования РЕМАРКА (предварительные данные). Научно-практическая ревматология. 2015;53(1):24-31 [Novikova DS,

7. Popkova TV, Kirillova IG, et al. Cardiovascular risk assessment in patients with early rheumatoid arthritis within the REMARCA study: preliminary data. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(1):24-31 (In Russ.)]. doi: 10.14412/ 1995-4484-2015-24-31.

8. Aubry MC, Kremers MH, Reinalda MC, et al. Differences in atherosclerotic coronary heart disease between subjects with and without rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2007; 34:937-42.

9. Шестакова ТП. Субклинический гипотиреоз – современный взгляд на проблему. Русский медицинский журнал. 2016; 24(1):6-8 [Shestakova TP. Subclinical hypothyroidism – a modern view of the problem. Russkii Meditsinskii Zhurnal. 2016;24(1): 6-8 (In Russ.)].

10. Теплова ЛВ, Еремеева АВ, Байкова ОА, Суворова НА. Ревматические проявления гипотиреоза. Современная ревматология. 2017;11(2):47-53. [Teplova LV, Eremeeva AV, Baykova OA, Suvorova NA. Rheumatic manifestations of hypothyroidism. Sovremennaya Revmatologiya = Modern Rheumatology Journal. 2017;11(2):47-53 (In Russ.)].

11. Rodondi N, den Elzen WP, Bauer DC, et al. Subclinical hypothyroidism and the risk of coronary heart disease and mortality. JAMA. 2010; 304(12):1365-74. doi: 10.1001/jama. 2010.1361

12. Raterman HG. Rheumatoid Arthritis: The link between thyroid dysfunction, cardiovascular disease and B cell targeting. Netherlands: Monnickendam; 2013. 198 р.

13. Tü remen EE, Сetinarslan B, Sahin T, et al. Endothelial dysfunction and low grade chronic inflammation in subclinical hypothyroidism due to autoimmune thyroiditis. Endocr J. 2011;58(5):349-54. doi: 10.1507/ endocrj.K10E-333

14. Лелюк ВГ, Лелюк СЭ. Ультразвуковая оценка состояния периферической артериальной системы в норме и при патологии. Методическое руководство. Москва; 2005. 40 с. [Lelyuk VG, Lelyuk SE. Ul'trazvukovaya otsenka sostoyaniya perifericheskoi arterial'noi sistemy v norme i pri patologii. Metodicheskoe rukovodstvo [Ultrasonic assessment of the peripheral arterial system in normal and pathological conditions. Methodical guidance]. Moscow; 2005. 40 p.].

15. Teir J, Koduri G, Meadows A. An audit of recording cardiovascular risk factors in patients with rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus in centres in East Anglia and the South East. Rheumatology (Oxford). 2008;47(8):1252-4. doi: 10.1093/ rheumatology/ken232.

16. Dhingra S, Bansal MP. Attenuation of LDL receptor gene expression by selenium deficiency during hypercholesterolemia. Mol Cell Biochem. 2006;282:75-82. doi: 10.1007/ s11010-006-1266-1.

17. Wei L, MacDonald TM, Walker BR. Taking glucocorticoids by prescription is associated with subsequent cardiovascular disease. Ann Intern Med. 2004;141:764-70. doi: 10.7326/0003-4819-141-10-200411160-00007.

18. Насонов ЕЛ. Метотрексат при ревматоидном артрите – 2015: новые факты и идеи. Научно-практическая ревматология. 2015;53(4):421-33 [Nasonov EL. Methotrexate in rheumatoid arthritis – 2015: new facts and ideas. Nauchno-Prakticheskaya Revmatologiya = Rheumatology Science and Practice. 2015;53(4):421-33 (In Russ.)]. doi: 10.14412/1995-4484-2015-421-433.

19. Jabbar A, Pingitore A, Pearce SH, et al. Thyroid hormones and cardiovascular disease. Nat Rev Cardiol. 2017;14(1):39-55. doi: 10.1038/nrcardio.2016.174.

20. Hase H, Ando T, Eldeiry L, et al. TNF-mediates the skeletal effects of thyroid-stimulating hormone. PNAS. 2006;103(34):12849-54. doi: 10.1073/pnas.0600427103.

21. Arpaci D, Karakece E, Tocoglu AG, et al. Endocan, TGF-beta, and ADMA as Risk Factors for Endothelial Dysfunction and Possible Vascular Disease in Patients with Subclinical Hypothyroidism. Ann Clin Lab Sci. 2016;46(6):601-7.

22. Floriani C, Gencer B, Collet TH, Rodondi N. Subclinical thyroid dysfunction and cardiovascular diseases: 2016 update. Eur Heart J. 2017. doi: 10.1093/eurheartj/ehx050.

Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.

Обжерина Светлана Владимировна. Эндотелиальная дисфункция и структурно-функциональное состояние сердца и сосудов у больных ревматоидным артритом : диссертация . кандидата медицинских наук : 14.00.05 / Обжерина Светлана Владимировна; [Место защиты: ГОУВПО "Ивановская государственная медицинская академия"]. - Иваново, 2008. - 147 с. : 28 ил.

ГЛАВА 1. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПОРАЖЕНИИ СЕРДЦА
И СОСУДОВ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ: ПРИЧИНЫ,
МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ, СТРУКТУРНО-ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ

ОСОБЕННОСТИ (ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)

Поражение сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом и риск развития атеросклероза 14

Дисфункция эндотелия как патогенетический фактор развития атеросклероза 23

Поражение магистральных артерий при ревматоидном артрите 27

Структурно-функциональная характеристика поражения сердца при ревматоидном артрите 32

ГЛАВА 2. КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных 38

Методы и объём исследования 45

ГЛАВА 3. ХАРАКТЕРИСТИКА ИЗМЕНЕНИЙ СОСУДОВ ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Характеристика сосудодвигательной функции эндотелия 53

Характеристика эластичности сосудов по данным лодыжечно-брахиального индекса 59

3.3. Характеристика поражения сонных и позвоночных артерий 61

ГЛАВА 4. ПОРАЖЕНИЕ СЕРДЦА ПРИ РЕВМАТОИДНОМ АРТРИТЕ

Клинико-эхокардиографическая характеристика поражения сердца и аорты 70

Структурное состояние миокарда левого желудочка 76

4.3.Оценка систолической и диастолической функции левого желудочка 81

ГЛАВА 5. КАРДИОВАСКУЛЯРНЫИ РИСК, ПОРАЖЕНИЕ ОРГАНОВ -
МИШЕНЕЙ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И ИХ СВЯЗЬ С
НАЛИЧИЕМ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОИ ДИСФУНКЦИИ 90

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ 119

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 120

ПЕРЕЧЕНЬ УСЛОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АГ - артериальная гипертензия

АД - артериальное давление

АСБ - атеросклеротическая бляшка

ВСА - внутренняя сонная артерия

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДД - диастолическая дисфункция

ДТ - время замедления раннего диастолического наполнения

ДФ - диастолическая функция

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ВИВР - время изоволюмического расслабления ЛЖ

ИММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

ИМТ - индекс массы тела

КИМ - комплекс интима-медиа

КДР - конечно-диастолический размер левого желудочка

КДО - конечно-диастолический объем левого желудочка

КСО - конечно-систолический объем левого желудочка

КСР - конечно-систолический размер левого желудочка

КГЛЖ — концентрическая гипертрофия левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛБИ - лодыжечно-брахиальный индекс

ММЛЖ - масса миокарда левого желудочка

НАК - недостаточность аортального клапана

НГЛЖ - нормальная геометрия левого желудочка

НМК - недостаточность митрального клапана

ШШП - нестероидные противовоспалительные препараты

НСА - наружная сонная артерия

NO - оксид азота

ОСА - общая сонная артерия

ОТС - относительная толщина стенок миокарда

ПД - показатель дисфункции

ПДСЖ — пассивные диастолические свойства желудочка

ПОМ - поражение органов-мишеней

ППТ - площадь поверхности тела

РА - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СОЭ - скорость оседания эритроцитов

С-РБ - С-реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ТИМ - толщина комплекса интима-медиа

ТМЖП - толщина межжелудочковой перегородки

ТЗСЛЖ - толщина задней стенки левого желудочка

ФВ - фракция выброса

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЛПВП — липопротеиды высокой плотности

ЛПНП — липопротеиды низкой плотности

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВД - эндотелий-зависимая вазодилатация

ЭГЛЖ — эксцентрическая гипертрофии левого желудочка

ЭНЗВД - эндотелий-независимая вазодилатация

ЭФ - эндотелиальная функция

Ревматоидный артрит (РА) - тяжелое хроническое воспалительное заболевание с преимущественным поражением суставов, распространенность которого в популяции около от 0,5 до 1,4% [56, 118, 130, 131]. Высокая медико-социальная значимость РА определяется его частой встречаемостью у лиц трудоспособного возраста и высокой инвалидизацией больных. В первые 3 года болезни трудоспособность теряют около 35% больных РА, а через 5 лет — более половины пациентов [41, 207, 212]. Патологические изменения суставов и жизненно важных органов снижают качество жизни больных, ограничивают их социальную и профессиональную активность [27, 38, 41]. Через 10-15 лет после манифестации заболевания около 90%

пациентов теряют трудоспособность [37, 40]. Именно по этой причине РА включен в число четырех ревматических заболеваний, на которых сфокусированы исследования, проводимые под эгидой ВОЗ в рамках Всемирной декады костей и суставов ("The Bone and Joint Decade, 2000-2010"). В последние годы особое внимание привлекает проблема сердечнососудистой патологии при РА и других ревматических заболеваниях [34, 38, 41, 42]. Продолжительность жизни больных с РА на 5-10 лет ниже, чем в общей популяции [135]. Колебания значений стандартизированного уровня смертности от 1,13 до 5,15 [123, 124]. Частыми причинами летальности этих больных являются осложнения атеросклеротического процесса и артериальной гипертензии (АГ) - инфаркт миокарда и инсульт. Риск развития инфаркта миокарда и инсульта у пациентов с РА увеличивается в 2 раза [41]. Кардиоваскулярная патология при РА является причиной летального исхода более чем у половины больных [22]. Увеличение кардиоваскулярной заболеваемости отмечается не только у пациентов, длительно страдающих РА, но и в первые годы болезни, особенно у серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ) женщин [122, 123, 124,

125]. Ускоренное развитие атеросклеретического поражения сосудов и связанная с этим кардиоваскулярная патология в настоящее время рассматриваются как одно из вероятных проявлений системности РА [227]. Наиболее ранним признаком атеросклеротического поражения сосудов является эндотелиальная дисфункция (ЭД) [243]. Данные изменения выявляются при РА и коррелируют с активностью воспаления [104, 135, 149, 157, 208, 219, 220]. Установлено также более частое формирование атеросклеротических бляшек (АСБ), чем в популяции, и увеличение толщины комплекса интима-медиа (КИМ) сонных артерий при РА [187, 192, 204, 205, 206, 216], а также связь этих изменений с маркерами воспаления [101, 102, 103] и костной деструкции [171]. Эти данные позволяют предположить наличие тесной патогенетической связи между неконтролируемым ревматическим процессом и ускоренным прогрессированием атеросклероза. Другой мишенью воспаления при РА может быть миокард. Имеются доказательства связи между хроническим воспалительным процессом и гипертрофией левого желудочка (ГЛЖ) при АГ [4, 5, 17, 20]. В связи с этим представляет интерес вопрос о состоянии миокарда левого желудочка у больных РА. Эхо-КГ позволяет выявить ранние нарушения диастолической функции левого желудочка, которые возникают при снижении релаксации миокарда и свидетельствуют о его жесткой структуре. Взаимосвязь ГЛЖ и дисфункции эндотелия обусловлена общностью их гуморальных ответов на стимулы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы [8]. Диастолическая дисфункция (ДД) и нарушение эндотелий-зависимой вазодилатации (ЭЗВД) могут быть использованы для ранней диагностики атеросклеротического поражения сосудов, оценки сократительной функции миокарда, что важно для предупреждения кардиоваскулярных осложнений у этих больных. Вместе с тем, выполненные по этой теме исследования немногочисленны, и проблема о связи

ревматического воспаления с атеросклеротическим поражением сосудов далека от окончательного решения.

Цель исследования

Представить характеристику состояния сосудодвигательной функции эндотелия, структурно-функциональных изменений магистральных артерий и миокарда левого желудочка при ревматоидном артрите для разработки рекомендаций по ранней диагностике поражения сердца и сосудов при данном заболевании.

Задачи исследования

Дать характеристику сосудодвигательной функции эндотелия и эластических свойств сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом с учетом наличия артериальной гипертензии.

Определить частоту начальных проявлений атеросклеротического поражения аорты, сонных и позвоночных артерий при ревматоидном артрите.

Выявить особенности структурно-функционального состояния миокарда левого желудочка при ревматоидном артрите.

Установить структуру кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом и определяющие его факторы.

Разработать дополнения в комплекс обследования больных ревматоидным артритом для ранней диагностики поражения сердца и сосудов.

Научная новизна исследования

Впервые у больных ревматоидным артритом дана комплексная характеристика структурно-функциональных изменений сердца и сосудов,

связанных с атеросклерозом, с учетом наличия артериальной гипертензии, характеристик основного заболевания и проводимой терапии. Установлен однонаправленный характер структурно-функциональных изменений сердца и сосудов при ревматоидном артрите, определяющий высокий кардиоваскулярный риск у этих пациентов.

Установлена высокая частота эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите, ее связь с серопозитивным вариантом заболевания, зависимость от длительности его течения и взаимосвязь, как с признаками атеросклеротического поражения сосудов, так и структурно-функциональными изменениями миокарда.

Выявлена высокая жесткость сосудистой стенки у больных ревматоидным артритом при оценке эластических свойств сосудов по величине лодыжечно-брахиального индекса, коррелирующая с наличием и выраженностью структурно-функциональных изменений сонных артерий и миокарда левого желудочка.

Показана высокая частота атеросклеротических изменений сонных и позвоночных артерий в виде увеличения толщины комплекса интима-медиа, повышения извитости и наличия гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек с преимущественной локализацией в устье внутренней сонной артерии.

Представлены особенности структурно-функциональных изменений
левого желудочка у больных ревматоидном артритом, заключающиеся в
частом развитии его гипертрофии, преимущественно концентрического типа
в сочетании с диастолической дисфункцией при сохраненной фракции
выброса. Эти изменения отмечались на фоне субклинического

воспалительного поражения сердца в виде перикардита, структурных изменений аорты, аортального и митрального клапанов без гемодинамически значимых пороков и нарастали при сопутствующей артериальной гипертензии.

Определена структура кардиоваскулярного риска у больных ревматоидным артритом молодого и среднего возраста, характеризующаяся частым развитием умеренного и высокого дополнительного риска у большинства больных. Выявлено, что основными факторами, определяющими высокий кардиоваскулярный риск, являются наличие артериальной гипертензии, гипертрофии левого желудочка и увеличение толщины комплекса интима-медиа и/или наличие атеросклеротических бляшек.

Практическая значимость исследования

Показана высокая частота развития субклинических поражений сердца и сосудов при ревматоидном артрите, ее ассоциация с серопозитивным вариантом течения и сопутствующей артериальной гипертензией, что обосновывает необходимость целенаправленного обследования этих пациентов для ранней диагностики сердечно-сосудистой патологии и профилактики осложнений.

Обоснованы дополнения в комплекс ультразвуковых методов исследования сердца и сосудов при ревматоидном артрите для ранней диагностики их поражения и определения риска сердечно-сосудистых осложнений.

Доказана необходимость оценки сосудодвигательной функции эндотелия, начиная с дебюта заболевания для контроля состояния сердечнососудистой системы при ревматоидном артрите и отбора больных для последующего ультразвукового исследования сердца и сосудов с оценкой толщины комплекса интима-медиа сонных артерий, индекса массы миокарда левого желудочка и его диастолической функции.

Основные-положения, выносимые на защиту

У большинства больных ревматоидным артритом отмечается эндотелиальная дисфункция, ассоциированная с серопозитивным вариантом течения заболевания и коррелирующая с выраженностью структурно-функциональных изменений сердца и сосудов.

Для больных ревматоидным артритом характерны начальные проявления атеросклеротического поражения сонных и позвоночных артерий в виде их извитости, увеличения толщины комплекса интима-медиа и появления гемодинамически незначимых атеросклеротических бляшек, связанных с серопозитивным вариантом течения, и наличием сопутствующей артериальной гипертензии.

Кардиальная патология при ревматоидном артрите протекает субклинически и проявляется в виде перикардита, уплотнения и утолщения стенок аорты, фиброза аортального кольца, изменений аортального и митрального клапанов с регургитацией небольшой степени, на фоне.которых.выявлена гипертрофия левого желудочка и/или его диастолическая дисфункция, частота которых нарастает при сопутствующей артериальной гипертензии.

Апробация результатов исследования

По результатам диссертации опубликовано 10 печатных работ. Из них 3 - в журналах, рекомендованных ВАК Минобразования и науки Российской Федерации.

Внедрение результатов в практику

Объём и структура диссертации

Диссертация изложена на 147 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, клинической характеристики больных, методов исследования, 3 разделов собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 16 таблицами, 28 рисунками. Список литературы содержит 247 источников, в том числе 72 отечественных и 175 зарубежных авторов.

Владельцы патента RU 2536294:

Изобретение относится к медицине, а именно к кардиоваскулярным заболеваниям, и может быть использовано для оценки тяжести эндотелиальной дисфункции у пациентов с ревматоидным артритом. Сущность изобретения основана на определении комплекса показателей, по диапазонам (Д) значений которых присваивают диагностические коэффициенты (ДК). Затем полученные значения ДК суммируют и получают значение диагностического индекса (ДИ). При его значении меньше или равном минус 50 определяют отсутствие ЭД, при его значении больше минус 50 и меньше или равном 0 определяют неопределенное состояние, при его значении больше 0 и меньше 40 определяют начальные проявления ЭД, при его значении больше или равном 40 определяют выраженную эндотелиальную дисфункцию. Применение изобретения позволяет дифференцировать тяжесть эндотелиальной дисфункции, уточнить тактику ведения больных и достичь более высокого терапевтического эффекта. 1 табл., 4 пр.

Изобретение относится к области медицины и может быть использовано в терапии, ревматологии, кардиологии, при лечении эндотелиальной дисфункции (ЭД) у пациентов с ревматоидным артритом (РA). РA является одним из наиболее распространенных и социально значимых аутоиммунных заболеваний с популяционной частотой от 0,6 до 1,3%, сопровождающихся ранней инвалидизацией (Tobon G.J. et al. The environment, geo-epidemiology, and autoimmune disease: Rheumatoid arthritis. J.Autoimmun. 2010; 35:10-14). По данным крупномасштабных эпидемиологических исследований определена более высокая заболеваемость и смертность от кардиоваскулярной патологии у пациентов с РA по сравнению с общей популяцией (Myasoedova E. et al. Epidemiology of rheumatoid arthritis: rheumatoid arthritis and mortality. Curr. Rheumatol. Rep.2010; 12(5):379-385).

Установлено, что ЭД при PA является ведущим патогенетическим механизмом развития кардиоваскулярной патологии (Gonzalez-Gay M.A. et al. Inflammation, endothelial function and atherosclerosis in rheumatoid arthritis. Arthritis Res. Ther. 2012; 14(4):122-129). Однако до сих пор не разработаны конкретные критерии оценки тяжести ЭД при PA, a также подходы к ее коррекции. Под ЭД понимают неадекватное образование в эндотелии биологически активных веществ, приводящее к изменению функционального состояния сосудистого русла, осуществляющееся под действием большого количества медиаторов. К наиболее важным субстанциям, влияющим на развитие ЭД, относятся: факторы, повреждающие эндотелий (гомоцистеин), регулирующие сосудистый тонус (оксид азота, эндотелин, тромбоксан, адреналин, норадреналин), протромботические агенты (простациклин, фактор Виллебранда), факторы фибринолиза (тканевой активатор плазминогена), ангиогенеза (васкулоэндотелиальный фактор роста), а также про- и противовоспалительные цитокины. Кроме того, в настоящее время известно, что клинико-эпидемиологические параметры (сердечно-сосудистый риск, стаж и активность PA, курение и др.) также непосредственно могут быть ассоциированы с развитием ЭД (Gerii R. et al. Early atherosclerosis in rheumatoid arthritis: effects of smoking on thickness of the carotid artery intima media. Ann. N Y Acad. Sci. 2005; 1051:281-290), что не учитывается в известных способах ее определения.

Наиболее распространенным в настоящее время способом оценки ЭД является определение прироста диаметра плечевой артерии при ультразвуковом исследовании на фоне введения вазодилататоров (Celermajer D.S. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. The Lancet. 1992; 340:1111-1115). Недостатками данного метода являются трудоемкость, необходимость наличия дорогостоящего оборудования и квалифицированных специалистов, отсутствие общепринятых градаций патологических изменений ЭД при РА, а также их информативность только уже при достаточно выраженных морфологических изменениях преимущественно в сосудах среднего калибра.

Ближайшим аналогом предлагаемого изобретения является способ оценки степени ЭД, включающий забор пробы венозной крови, основанный на лабораторном определении количества десквамированных эндотелиоцитов и антител к фосфолипидам (Инжутова А.И. и соавт., пат. RU 2324939 С1). К недостаткам данного способа можно отнести трудоемкость выполнения, косвенный характер оценки ЭД, сложность использования методики в реальной клинической практике.

Задачи: 1) разработка информативного способа диагностики ЭД при РА с применением преимущественно малоинвазивных методик, 2) определение критериев тяжести ЭД у данной категории пациентов, 3) оценка возможности использования способа для мониторинга ЭД на фоне применения различных групп медикаментозных средств, 4) улучшение прогноза течения заболевания у пациентов с РА в связи с более ранним медикаментозным воздействием на ЭД.