Что такое таргетная терапия при ревматоидном артрите

Начало 21 века прошло под знаком стремительного развития фармакологии, иммунологии и молекулярной биологии, что отразилось на принципах терапии многих аутоиммунных заболеваний. К аутоиммунным болезням относится и ревматоидный артрит, лечение которого всегда считалось одной из наиболее актуальных проблем научной медицины. Как изменились взгляды на фармакотерапию РА за последние 10 лет, какие новые препараты появились в распоряжении ревматологов? Обзору прогрессивных методов лечения РА мы посвящаем этот материал.

Современное лечение ревматоидного артрита: общие принципы

ГИБП целенаправленно воздействуют на молекулярные мишени, участвующие в аутоиммунном воспалении. Иными словами, современные методы лечения направлены на глубинные молекулярные механизмы иммунных реакций, которые лежат в основе патогенеза РА. Блокируя определенные звенья иммунного ответа, ГИБП останавливают лавину патологических изменений в пораженных суставах, купируют воспаление и препятствуют прогрессированию болезни. А теперь поговорим обо всем этом подробнее.

Ниже мы рассмотрим основные группы биологических препаратов для лечения ревматоидного артрита и раскроем тезисы, озвученные в небольшом вступлении.

1. Блокаторы ФНО-α

Ингибиторы фактора некроза опухоли являются теми лекарственными средствами, с которых началось современное лечение ревматоидного артрита. ФНО-α – это белок из семейства цитокинов, участвующий в миграции лимфоцитов и стимулирующий синтез медиаторов воспаления. Блокируя ФНО-α, мы можем остановить каскад аутоиммунного воспаления на одной из ранних стадий – выделение медиаторов воспаления (цитокины) клетками иммунной системы.

Одним из первых препаратов таргетной терапии ревматоидного артрита был Ремикейд (МНН Инфликсимаб). Применяется инфликсимаб, как правило, в комбинации с метотрексатом (препарат из группы БПВП), назначается при тяжелых и среднетяжелых формах РА и считается препаратом 1-й линии антицитокиновой терапии. Это значит, что если лечение преднизолоном ревматоидного артрита (и/или другими БПВП) недостаточно эффективно, доктора включают в схемы терапии инфликсимаб. Если же инфликсимаб на дает желаемого результата, ревматологи могут принять решение о переводе пациента на ингибиторы ФНО-α нового поколения (пример – этанерцепт, или Энбрел).

2. Блокаторы CD20 рецепторов В-лимфоцитов

Ранее считалось, что в патогенезе РА главную роль играют цитотоксические Т-лимфоциты, однако исследования, проведенные в начале 21 века, показали, что и значение В-звена иммунитета тоже достаточно велико. В клинических испытаниях, посвященных изучению роли ингибитора CD20 (ритуксимаб, или Мабтера) в схемах химиотерапии неходжкинских лимфом, был обнаружен позитивный ответ у пациентов с лейкозом, страдающих одновременно и ревматоидным артритом. Дальнейшее изучение свойств ингибитора CD20 подтвердило огромный потенциал лекарства при РА.

Масштабные клинические испытания (REFLEX и DANCER) препарата ритуксимаб доказали, что он достоверно замедляет прогрессирование РА, позволяет достичь стойкого ответа по критериям ACR, купирует болевой синдром, улучшает функциональное состояние суставов и повышает качество жизни. Отзывы пациентов, которые уже получают лечение этим уникальным лекарством (Мабтера разрешен в РФ с 2006 года), являются лишним доказательством его высокой эффективности.

3. Блокаторы CD80 и CD86 рецепторов Т-лимфоцитов

Активация Т-лимфоцитов – важнейшее звено патогенеза РА. Происходит эта активация при участии специфических рецепторов CD80 и CD86, расположенных на поверхности Т-лимфоцитов. Заблокировав эти клеточные маркеры, мы препятствуем активации Т-лимфоцитов цитокинами и тем самым останавливаем каскад патологических изменений в суставах. На эту мишень (CD80 и CD86) нацелено действие препарата абатацепт (Орсения), еще одного инновационного средства из группы ГИБП для лечения ревматоидного артрита. Как правило, абатацепт назначается в качестве второй линии терапии, то есть при отсутствии желаемого терапевтического отклика на ФНО-α.

4. Блокатор JAK-киназ Т-лимфоцитов

Наконец, мы добрались до наиболее прогрессивной группы таргетных препаратов – блокатор JAK-киназ тофацитиниб (Яквинус). Чтобы не слишком усложнять и без того непростой для понимания материал, скажем, что JAK-киназы – это сигнальные мембранные белки, влияющие на активность клеточного звена иммунитета. Взаимодействие с этими белками различных цитокинов (интерферон-гамма, интерлейкины) приводит к активации Т-лимфоцитов, что, как вы уже понимаете, ведет к обострению аутоиммунного воспаления в суставах. Блокировка JAK-киназ, напротив, останавливает аутоиммунные реакции и улучшает состояние пациента с РА.

Перед нами поистине новое слово в лечении РА, наиболее инновационная группа лекарств. Масштабные клинические испытания (ORAL Scan) завершены только в конце 2013 года. Клинические эксперименты, в которых участвовало более 5000 пациентов с РА, доказали отличный профиль безопасности тофацитиниба и высокую эффективность при тяжелых формах ревматоидного артрита. Еще одним достоинством препарата является таблетированная форма выпуска, что делает длительное лечение тофацитинибом максимально комфортным и избавляет человека от необходимости регулярных инъекций лекарственных средств.

На примере четырех групп антицитокиновых препаратов мы познакомились с основными направлениями современной фармакотерапии ревматоидного артрита. Читатель, который смог дочитать этот материал до конца, должен понимать две вещи. Во-первых, эти препараты назначаются при тяжелой и среднетяжелой форме РА, лечить легкую форму столь мощными (и дорогостоящими) средствами нецелесообразно.

Во-вторых, при всей эффективности эти лекарства не являются панацеей, именно поэтому ученые продолжают искать новые мишени для фармакотерапии. Терапевтический отклик на определенный ГИБП достигается примерно у 70 % пациентов с тяжелым РА, а оставшимся 30 % приходится искать другой препарат таргетной терапии. Это означает, что при лечении РА одним из ключевых факторов остается опыт лечащего ревматолога и его умение выбрать из множества возможностей оптимальный, наиболее эффективный лекарственный препарат!

За последние десятилетия в ревматологии произошли существенные изменения, которые связанны с активным внедрением в клиническую практику генно–инженерных биологических препаратов (ГИБП). Их действие направлено на специфические компоненты механизма развития ревматических заболеваний. Ревматологи Юсуповской больницы применяют ГИБП препараты, зарегистрированные в РФ.

Лечение назначают после комплексного обследования пациентов с помощью новейшей аппаратуры ведущих мировых производителей и точных методов лабораторной диагностики. Тяжёлые случаи заболеваний обсуждают на заседании Экспертного Совета. Доктора и кандидаты медицинских наук, врачи высшей категории коллегиально вырабатывают тактику ведения каждого пациента.

Для лечения аутоиммунных заболеваний, особенно ревматоидного артрита ревматологи применяют генно-инженерные биологические препараты (ГИБП). Они представляют собой моноклональные антитела и рекомбинантные белковые молекулы, которые подавляют активность важнейших факторов, которые принимают участие в развитии аутоиммунного воспалительного процесса. В настоящее время список ГИБП пополнил новый точечный ингибитор киназы (ингибитор JAK-киназы). Врачи Юсуповской больницы применяют генно-инженерные биологические препараты в ревматологии. Цена препаратов высокая, но они обладают высокой эффективностью.

Классификация

Генно-инженерные биологические препараты представлены следующими лекарственными средствами:

Ингибиторами фактора некроза опухоли-альфа (ФНО-альфа);
Моноклональные антитела к рецепторам интерлейкин;
Анти В-клеточные моноклональные антитела;
Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов;
Ингибитор протеинкиназы.

К ингибиторам ФНО-альфа относится инфликсимаб (ремикейд). Препарат оказывает селективное иммуномодулирующее действие. Лекарственное средство применяют при следующих ревматических заболеваниях:

Ревматоидном артрите;
Анкилозирующем спондилоартрите;
Ювенильном ревматоидном артрите.
Псориатическом артрите.

Адалимумаб (хумира) – селективный иммунодепрессант, рекомбинантное человеческое моноклональное антитело. По пептидной последовательности идентичен иммуноглобулинам Ig. Лекарственное средство применяют при среднетяжёлом и тяжёлом ревматоидном артрите в виде монотерапии или в сочетании с метотрексатом, ГИБП. Хумира применяется для лечения псориатического артрита, активного анкилозирующего спондилита.

Этанерцепт (Энбрел) тормозит биологические эффекты ФНО-α. Препарат представляет собой гибридную молекулу, которая состоит из ФНО-рецептора, соединённую с Fс-фрагментом IgG человека. Состоит из 934 аминокислот. Димерная структура ФНОР в молекуле этанерцепта обеспечивает более высокое взаимодействие препарата к ФНО-α, чем с мономерный рФНОР.

Препарат эффективен в лечении ревматоидного артрита, хорошо переносится пациентами даже при длительном применении. Комбинированная терапия этанерцептом и метотрексатом значительно превосходит монотерапию энбрелом у пациентов как с ранним, так и развёрнутым ревматоидным артритом. Потенциальными преимуществами этанерцепта перед другими ингибиторами ФНО-α является сохранение эффекта терапии в процессе длительного лечения и меньший риск активации туберкулёза.

Цертолизумаб пэгол – моноклональное антитело, ингибитор ФНО-α. Препарат нейтрализует мембранные и растворимые рецепторы фактора некроза опухоли альфа. Ревматологи назначают цертолизумаб пациентам, страдающим ревматоидным артритом средней и высокой активности у взрослых. Препарат применяют для монотерапии или в комбинации с другими базисными средствами.

Препарат назначают для лечения ревматоидного артрита в комбинации с метотрексатом при неэффективности других базисных средств, а также для терапии пациентов с тяжёлым прогрессирующим течением ревматоидного артрита, которые ранее не получали метотрексат. Показанием к применению препарата является псориатический артрит, тяжелый, прогрессирующий анкилозирующий спондилит без ответа на стандартную терапию.

Моноклональное антитело к рецепторам интерлейкин – устекинумаб (стелара). Это человеческие моноклональные антитела (класса Ig-G/к). Применяется для лечения псориаза, псориатического артрита. Ревматологи назначают устекинумаб в виде монотерапии и в сочетании с метотрексатом.

Анакинра (Кинерет) – рекомбинантный антагонист рецептора ИЛ-1, медиатора воспаления, который присутствует в синовиальной жидкости и плазме пациентов, страдающих ревматоидным артритом. Применяют для терапии пациентов, страдающих среднетяжелыми и тяжёлыми формами ревматоидного артрита, резистентных к метотрексату и действию других базисных средств. Препарат эффективен при острой и подострой формах подагры. Значительно облегчает боль, особенно у тех пациентов, кто не переносит стандартные противовоспалительные средства.

Тоцилизумаб – рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело к человеческому рецептору интерлейкина-6 из подкласса иммуноглобулина Ig-G. Избирательно связывается и подавляет растворимые и мембранные рецепторы интерлейкина 6. Применяется для лечения ревматоидного артрита со средней или высокой степенью активности в виде монотерапии и в комбинации с другими базисными средствами. Особенно эффективно тормозит рентгенологически доказанную деструкцию суставов. Препарат используют в терапии активного полиартикулярного ювенильного идиопатического артрита и активного системного ювенильного идиопатического артрита.

Анти В-клеточные моноклональные антитела представлены препаратом ритуксимаб-РТМ (мабтера). Это синтетическое (генно-инженерное) химерное моноклональное антитело мыши или человека. Оно по структуре относится к иммуноглобулинам класса G1 (IgG1 каппа).

Ритуксимаб обладает высокой эффективностью при лечении пациентов, страдающих системной красной волчанкой с активными внепочечными проявлениями (серозитом, полиартритом, поражением кожи, стоматитом, лихорадкой, анемией), прогрессирующим волчаночным нефритом. Он является быть препаратом выбора для терапии системной красной волчанки, протекающей критически.

Ритуксимаб ревматологи применяют при мультиорганном тромбозе, связанном с катастрофическим антифосфолипидным синдромом. Препарат успешно применяют для лечения следующих заболеваний:

Синдрома Шегрена;
Полимиозита;
Дерматомиозита;
Гранулематоза Вегенера.

Ритуксимаб успешно применяют при пузырчатке – потенциально смертельном аутоиммунном заболевании, в основе которого лежит выработка аутоантител, реагирующих с десмоглеином 1 и 3 и молекулами адгезии эпидермиса. Ритуксимаб является родоначальником нового направления в лечении аутоиммунных заболеваний человека. Он модулирует В-клеточное звено иммунитета.

Блокатор КО-стимуляции Т-лимфоцитов абатацепт (оренсия) продуцируется путём технологии рекомбинантной ДНК на клетках яичников китайского хомячка. Препарат назначают пациентам с ревматоидным артритом при непереносимости и неэффективности других средств базисной терапии совместно с метотрексатом. Не сочетают с другими базисными препаратами, в том числе ингибиторами ФНО-α, анакинрой, ритуксимабом.

Тофацитиниб (Яквинус) – мощный избирательный ингибитор янус-киназы. Обладает высокой избирательностью в отношении янус-киназы 1, 2, 3. Препарат применяют при умеренном или тяжёлом активном ревматоидном артрите у взрослых с неадекватным ответом на один или несколько базисных средств.

Осложнения

Невзирая на высокую эффективность, ГИБП оказывают побочные действия. Тяжёлым осложнением терапии генно-инженерными биологическими препаратами ревматологи считают инфекции, ассоциированные с ГИБП. Ситуация осложняется тем, что лечение ревматических заболеваний требует применения иных антиревматических препаратов, которые обладают иммуносупрессивным действием.

При лечении ГИБП могут развиться следующие инфекционные осложнения:

Септический артрит;
Остеомиелит;
Инфекции;
Кожи и мягких тканей;
Пневмония.

Основными прогностическими критериями развития инфекций при ревматических заболеваниях являются лейкопения, хронические заболевания лёгких, внесуставные проявления болезни, увеличение СОЭ, наличие ревматоидного фактора, лечение глюкокортикоидами. Применение метотрексата у больных ревматоидным артритом приводит к достоверному повышению общего числа вторичных инфекций.

Чтобы свести к минимуму риск развития инфекционных осложнений, связанных с терапией генно-инженерными биологическими препаратами, ревматологи Юсуповской больницы проводят тщательный отбор больных в строгом соответствии с показаниями, не назначают ГИБП пациентам, страдающим клинически значимой инфекцией в активной форме. Врачи проводят тщательное обследование пациентов с целью выявления латентной инфекции, соответствующее лечение в случае её обнаружения, откладывают начало терапии ГИБП. Крайнюю осторожность проявляют при решении вопроса о лечении ГИБП у пациентов с повышенной восприимчивостью к инфекциям, с наличием в анамнезе рецидивирующих инфекций или страдающим хроническим инфекционным заболеванием.

Во время и после лечения информируют пациентов о том, что ГИБП могут повышать способность к развитию инфекций. Ревматологи проводят инструктаж больных о необходимости немедленного обращения к врачу при появлении во время или после лечения ГИБП симптомов инфекции (повышения tº тела, общей слабости, кашля или гриппоподобных симптомов) или признаков, которые позволяют заподозрить туберкулёз (субфебрилитета, длительно сохраняющегося кашля, снижения массы тела).

Врачи Юсуповской больницы проводят тщательное наблюдение как минимум в течение шести месяцев после окончания лечения ГИБП. При развитии тяжёлой инфекции терапию генно-инженерными биологическими препаратами прекращают, проводят в связи с этим соответствующее обследование и лечение

Терапия остеопороза при ревматоидном артрите

Ревматоидный артрит является центральной проблемой современной ревматологии. Это хроническое прогрессирующее заболевание с постепенно нарастающей деструкцией мягких тканей, хряща и костей. Наиболее часто встречающееся и тяжелое проявление ревматоидного артрита – остеопороз. Он может быть обусловлен активностью самого заболевания и побочным действием проводимой терапии.

Деструкцию костной ткани вызывают медиаторы воспалительного и иммунного процессов — провоспалительные цитокины, которые вырабатываются субпопуляцией Т-лимфоцитов. К ним относят:

Фактор некроза опухоли а (ФНО-а);
Интерлейкины 1, 2, 12, 17;
Интерферон;
Простагландины;
Протеолитические ферменты.

Генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), которые применяют для лечения ревматоидного артрита, уменьшают воспалительные изменения суставов, сдерживают развитие деструкции и развитие остеопороза. При применении ГИБП наблюдается стабилизация или повышение минеральной плоскости кости. У пациентов повышается образование костной ткани и снижается рассасывание кости. Препараты способствуют замедлению деструкции суставов при ревматоидном артрите. Для того чтобы пройти комбинированную терапию ревматических заболеваний, в том числе генно-инженерными биологическими препаратами, по доступной цене, звоните в контакт центр Юсуповской больницы.

Представлены основные этиологические и патогенетические факторы возникновения ревматоидного артрита, а также основные группы препаратов для его лечения. В частности, рассмотрены вопросы назначения базисных противовоспалительных препаратов и тактика применения генно-инженерных биологических и таргетных препаратов при недостаточности эффектов первых. Особое внимание уделено стратегии выбора генно-инженерных биологических и таргетных препаратов с учетом риска развития осложнений на фоне такого лечения. Кроме того, проанализированы основные показатели эффективности проводимой терапии.

Ревматоидный артрит (РА) характеризуется эрозивным симметричным полиартритом, а также поражением разных органов и систем. Это наиболее часто встречающееся иммуновоспалительное заболевание суставов. Так, распространенность РА среди взрослого населения составляет 0,5–1,0%, соотношение женщин и мужчин – 3–4:1.

Пик заболеваемости приходится на 40–55 лет.

Почти 50% пациентов становятся инвалидами в первые пять лет от начала болезни [1]. Кроме того, у таких больных повышен риск развития сердечно-сосудистых заболеваний, заболеваний органов дыхания, злокачественных новообразований, инфекций, депрессии и/или тревоги [2].

Этиология РА до конца не установлена. Однако известно, что в основе патогенеза лежат дефекты Т- и В-клеточных иммунных реакций, приводящие к гиперпродукции провоспалительных цитокинов (в частности, фактора некроза опухоли (ФНО) альфа, интерлейкинов (ИЛ) 6, 1, 17, 12 и 23) и образованию ревматоидных факторов (РФ), антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) и др., индуцирующих воспаление, деструкцию суставов, формирование ревматоидного паннуса и поражение многих висцеральных органов [3–7].

Для верификации диагноза используются классификационные критерии ревматоидного артрита Американской коллегии ревматологов (American College of Rheumatology – ACR) и Европейской антиревматической лиги (Еuropean League Against Rheumatism – EULAR) 2010 г. (табл. 1) [8]. Диагноз считается достоверным при шести баллах и более.

Согласно рекомендациям экспертов EULAR [9–11], пациентам с установленным РА следует незамедлительно назначать базисные противовоспалительные препараты (БПВП). К таковым относятся метотрексат, лефлуномид и др. Метотрексат признан золотым стандартом терапии. В отсутствие противопоказаний он является препаратом первой линии [12, 13].

Однако на фоне применения БПВП более чем у половины пациентов не удается удерживать контроль над заболеванием и развитием жизненно угрожающих осложнений. Это стало основанием для включения в комплексную терапию РА генно-инженерных биологических препаратов (ГИБП), блокирующих активность провоспалительных цитокинов и патологическую активацию Т- и В-лимфоцитов [14].

В настоящее время в зависимости от механизма действия выделяют несколько групп моноклональных антител (мАТ) [15]:

ингибиторы ФНО-альфа (инфликсимаб, этанерцепт, адалимумаб, цертолизумаба пэгол, голимумаб);
ингибиторы рецепторов ИЛ-6 (тоцилизумаб);
анти-В-клеточные препараты (ритуксимаб);
блокаторы костимуляции Т-лимфоцитов (абатацепт).

Важно подчеркнуть, что последние годы быстро развивается производство биосимиляров, имеющих структурное сходство с оригинальными ГИБП. Однако, прежде чем данные препараты будут выведены на фармацевтический рынок, их эффективность и безопасность должны быть оценены в многоцентровых контролируемых клинических исследованиях.

Новым препаратом в таргетной терапии РА стал тофацитиниб – блокатор сигнальных путей цитокинов через систему янус-киназ [16].

Ингибиторы фактора некроза опухоли альфа

Как было отмечено ранее, важную роль в патогенезе РА играет ФНО-альфа – плейотропный цитокин, обладающий провоспалительной и иммуномодулирующей активностью [17]. Ингибиторы ФНО-альфа подразделяются на три группы:

моноклональные АТ (инфликсимаб, адалимумаб, голимумаб);
пегилированный Fab’-фрагмент мАТ (цертолизумаба пэгол);
модифицированный ФНО-рецептор (этанерцепт).

Их характеристика представлена в табл. 2 [14].

Среди ГИБП ингибиторы ФНО-альфа являются препаратами первой линии у пациентов с РА. В подавляющем большинстве случаев они назначаются в комбинации с метотрексатом при недостаточной эффективности последнего, реже – в виде монотерапии при наличии противопоказаний к метотрексату [14, 18–20]. В данном случае речь идет о таких препаратах, как адалимумаб, этанерцепт, цертолизумаба пэгол.

Эффективность лечения, как правило, оценивается в течение 12 недель. Эффект терапии доказан результатами многих клинических исследований, в том числе данными собственного регистра больных РА.

Адалимумаб – болезнь-модифицирующий препарат. К его преимуществам следует отнести быстрое развитие (в среднем на четвертый-пятый день) и длительное сохранение (шесть месяцев и более) эффекта у большинства больных, хороший профиль безопасности и удобство введения [21]. Основным показанием к назначению адалимумаба при РА является предшествующая неэффективность или непереносимость БПВП, в частности метотрексата. Установлено, что эффективность адалимумаба значительно выше при небольшой длительности (до трех лет) заболевания и исходно более высоких показателях активности заболевания (Disease Assessment Score 28 – C-reactive protein – DAS 28-CRP). При этом скорость развития и выраженность эффекта не зависят от возраста пациентов, рентгенологической стадии РА и серопозитивности.

Согласно результатам исследования PREMIER, комбинированное применение адалимумаба и метотрексата превосходило монотерапию адалимумабом по ACR, DAS 28.

Прямых сравнительных рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности и безопасности ингибиторов ФНО-альфа не проводилось. Данные метаанализов позволяют сделать вывод о сопоставимой их эффективности при добавлении к метотрексату – достижение ответа по ACR 20 и 50 [15]. Этот вывод подтверждается результатами собственных исследований эффективности и безопасности инфликсимаба, адалимумаба, этанерцепта, цертолизумаба пэгола, голимумаба при лечении больных РА в течение 102 недель (рис. 1).

При рентгенологическом кон-троле установлено, что у 42% пациентов, получавших комбинированное лечение метотрексатом и ингибиторами ФНО-альфа, снизился темп эрозивного процесса. В отдельных случаях также отмечалось уменьшение размеров и числа эрозий (рис. 2).

Для ингибиторов ФНО-альфа характерными нежелательными побочными реакциями являются повышение восприимчивости к инфекциям, включая реактивацию туберкулеза, гистоплазмоза и гепатита В, а также развитие демиелинизирующих заболеваний, волчаночноподобного синдрома, злокачественных новообразований, тромбоэмболии и реакций гиперчувствительности [18]. Следует подчеркнуть, что на фоне такой терапии латентный туберкулез нередко протекает атипично (милиарный туберкулез, внелегочные проявления). В связи с этим у пациентов с РА как в начале, так и в ходе терапии ГИБП требуется проведение скрининга – квантиферонового теста, диаскин-теста, теста T-Spot, компьютерной томографии органов грудной клетки. Лечение ингибиторами ФНО-альфа у носителей вируса гепатита С и В должно проводиться с осторожностью и под контролем лабораторных показателей из-за риска обострения заболеваний.

При лечении генно-инженерными биологическими препаратами нередко формируются нейтрализующие антитела, что приводит к снижению эффективности такового. Чаще образуются антитела к ингибиторам ФНО, содержащим как человеческий, так и мышиный белок. Это существенно повышает их иммуногенность. Частота выявления нейтрализующих антител к ингибиторам ФНО колеблется от 7 до 53% в зависимости от принимаемой дозы [22, 23]. Согласно данным нашего регистра, у четырех пациентов, получающих в комбинации с ингибиторами ФНО метотрексат, через шесть месяцев лечения помимо снижения эффективности проводимой терапии выявляются нейтрализующие антитела в титре 125,8 ± 10,7. В то же время анализ литературы свидетельствует, что при лечении РА этанерцептом или адалимумабом нейтрализующие антитела обнаруживают реже – в 5–17% случаев. Установлено, что в случае прерывания лечения ГИБП образование антител может увеличиться в два-три раза [20].

Блокатор костимуляции Т-лимфоцитов

Абатацепт, представляющий собой гибридную белковую молекулу, состоящую из внеклеточного домена СТ4 человека, связанного с модифицированным Fc (СН2- и СН3-областями) фрагментом иммуноглобулина (Ig) G1, обладает меньшей иммуногенностью, чем ингибиторы ФНО-альфа [24]. Препарат подавляет активацию T-лимфоцитов и, следовательно, уменьшает пролиферацию, а также продукцию провоспалительных цитокинов (фактора некроза опухоли альфа, интерлейкина 6 и интерферона гамма). Абатацепт используется для лечения РА как в сочетании с метотрексатом или другими базисными средствами, так и в виде монотерапии. Согласно проведенным международным многоцентровым исследованиям, в частности ATTAIN и ATTEST, по эффективности и безопасности абатацепт сопоставим с ингибиторами ФНО-альфа. При РА его можно использовать как в качестве препарата первой линии, так и в качестве препарата второй линии при неэффективности ингибиторов ФНО-альфа [24]. Кроме того, согласно данным рандомизированных клинических исследований, абатацепт не увеличивает риск туберкулеза и злокачественных новообразований.

В нашей когорте абатацепт получают 36 больных РА, 30 из которых принимают его в сочетании с метотрексатом, шесть – в виде монотерапии из-за непереносимости БПВП. К 24-й неделе лечения у пациентов достигнута низкая активность заболевания, снизились лабораторные показатели – РФ, АЦЦП, скорость оседания эритроцитов (СОЭ), С-реактивный белок (СРБ). Отмечалось также улучшение качества жизни, согласно значениям опросника оценки здоровья (Health Assessment Questionare Disability Index – HAQ-DI). Положительная динамика сохранялась в течение 12 месяцев наблюдения. В данной группе пациентов серьезных нежелательных явлений не отмечено (рис. 3 и 4).

Ингибиторы рецепторов интерлейкина 6

Достаточно широко в терапии РА используют моноклональные антитела к ИЛ-6, которые обладают целым спектром провоспалительных эффектов. К препаратам этой группы относится тоцилизумаб.

Тоцилизумаб – гуманизированное мАТ (IgG1), действие которого направлено на мембранные и растворимые рецепторы ИЛ-6 [25].

Тоцилизумаб является препаратом выбора у пациентов с выраженным полиартикулярным поражением и значимыми си-стемными проявлениями РА [26, 27]. Однако при назначении такого лечения необходим тщательный мониторинг липидограмм [25].

При РА ингибиторы рецепторов ИЛ-6 применяются внутривенно капельно в дозе 4 или 8 мг/кг в течение как минимум одного часа один раз в четыре недели.

При анализе данных собственного регистра больных РА отмечено, что у получавших тоцилизу-маб в течение 24 недель значимо снизилась активность РА по DAS 28-CRP. Достигнутый на фоне лечения эффект сохранялся на протяжении пяти лет наблюдения (рис. 5).

Анти-В-клеточные препараты

Среди разнообразных нарушений иммунорегуляции, лежащих в основе развития РА, особое место занимает В-клеточное звено иммунитета, участвующее в синтезе широкого спектра органонеспецифических аутоантител. Указанные антитела инициируют иммуновоспалительный процесс в тканях суставов, который и приводит к деструкции суставов [26]. Ритуксимаб относится к препаратам, ингибирующим CD20 В-лимфоциты. Согласно результатам метаанализов, он обладает высокой эффективностью при серопозитивном по РФ и АЦЦП ревматоидном артрите [27], а также при системных проявлениях РА (васкулите, синдроме Шегрена и др.). Получены также данные о том, что достигнутый положительный эффект на фоне продолжающегося лечения РА с применением ритуксимаба сохраняется в течение семи лет (более десяти инфузий) [28].

В нашем регистре больных РА ритуксимаб получают 464. В 21% случаев он назначался в качестве препарата первой линии, в 79% – в качестве препарата следующей линии из-за неэффективности или непереносимости других групп ГИБП. Через 24 недели после первого курса лечения в обеих группах пациентов зафиксировано значимое снижение активности РА и улучшение качества жизни. Тем не менее следует отметить, что клинический эффект на фоне ритуксимаба развивается медленнее, чем на фоне терапии ингибиторами ФНО-альфа и рецепторов ИЛ-6, – через 8–16 недель после внутривенного введения [29]. В 0,6% случаев он продемонстрировал первичную неэффективность, в 2,5% – наблюдалось снижение эффективности лечения после трех-четырех циклов введения. Инфузионные реакции отмечались лишь в 2,7% случаев (рис. 6).

Для профилактики инфузионных реакций перед введением ритуксимаба рекомендуется проводить премедикацию антигистаминными препаратами в сочетании с нестероидными противовоспалительными препаратами (например, парацетамол и дифенгидрамин) или глюкокортикостероидами (250 мг метилпреднизолона внутривенно). Следует отметить, что выбор ритуксимаба сопряжен с низким риском реактивации туберкулеза. Однако частота респираторных инфекций сопоставима с таковой на фоне применения других групп ГИБП. К факторам риска развития инфекционных осложнений при лечении ритуксимабом относятся хронические заболевания легких и снижение уровня IgG в крови.

С осторожностью ритуксимаб следует применять у носителей вируса гепатита В. Наиболее тяжелым, но крайне редким осложнением такой терапии является мультифокальная лейкоэнцефалопатия [28].

Ритуксимаб при РА назначается внутривенно капельно, 1000 мг, в первый и 15-й дни цикла, возможно снижение вводимой дозы до 500 мг, максимальная скорость инфузии – 400 мг/ч.

Блокаторы сигнальных путей клеток-мишеней через систему янус-киназ

Новыми препаратами таргетной терапии РА стали тофацитиниб и барицитиниб, блокирующие сигнальные пути клеток-мишеней через систему янус-киназ [29]. Данные препараты показаны для лечения пациентов с умеренным или тяжелым РА с неадекватным ответом на один или несколько базисных противовоспалительных препаратов, а также при неэффективности ингибиторов ФНО-альфа.

Тофацитиниб назначается в дозе 5 мг два раза в сутки, барицитиниб – в дозе 4 мг один раз в сутки. Они могут быть использованы как в виде монотерапии, так и в виде комбинированной терапии с метотрексатом или другими БПВП.

Высокая эффективность тофацитиниба у разных категорий больных РА была продемонстрирована в рамках контролируемых исследований, в том числе в продленных их фазах [30]. Подтверждением его эффективности при РА являются результаты исследования РЕМАРКА [10]. В таблице 3 представлена динамика показателей активности РА и функционального индекса HAQ на фоне лечения тофацитинибом [30]. Достоверное снижение этих параметров отмечалось уже к 12-й неделе наблюдения. При этом у 49% пациентов удалось достичь низкой активности заболевания. Применение тофацитиниба во второй и третьей линии фармакотерапии в комбинации со стандартными БПВП позволяет достоверно улучшить результаты лечения РА, резистентного к БПВП, а также к различным ГИБП [29].

Нежелательные реакции терапии

Наиболее полные данные о нежелательных явлениях, развивающихся на фоне применения ГИБП, представлены в Консенсусе по биологической терапии EULAR [14]. К самым частым относят инфекции. Это также подтверждают данные наших наблюдений (табл. 4). Сведения о риске развития злокачественных новообразований у больных РА, получавших ГИБП, противоречивы. В то же время большинство авторов отмечают, что в этой популяции риск развития лимфопролиферативных заболеваний достаточно высок [3].

Применение во время беременности

Последнее десятилетие ГИБП используют для лечения больных ревматическими заболеваниями с возрастающей частотой, что повышает важность оценки их безопасности для плода. Несмотря на широту применения, данных о безопасности ГИБП при беременности и лактации недостаточно.

Большинство ГИБП являются моноклональными антителами IgG1, состоят из Fab- и Fc-фрагментов IgG и активно проникают через плаценту посредством Fc-рецепторов трофобласта.

Во всех исследованиях на животных воздействие IgG на плод было оценено как очень низкое в течение органогенеза, то есть на ранних сроках беременности. Плацентарная передача начинается со второго триместра гестации и нарастает до родов, когда материнские и плодные сывороточные уровни препарата становятся эквивалентными или даже повышенными в сыворотке пуповинной крови [31, 32].

Анализ материнских и младенческих исходов гестации позволяет сделать вывод, что ингибиторы ФНО-альфа являются препаратами низкого риска у беременных. Решение о терапии в период беременности, особенно во второй ее половине, должно основываться на оценке риска для ребенка и ожидаемого конт-роля активности заболевания у матери.

Для того чтобы обеспечить низкий уровень препарата или его отсутствие в пуповинной крови новорожденного, ингибиторы ФНО-альфа должны быть отменены при установлении факта беременности или, если это оправданно течением заболевания у матери, во втором триместре беременности.

Пациентки с активным РА имеют повышенный риск осложненного течения и неблагоприятного исхода беременности, в частности невынашивания, преждевременных родов, низкого веса новорожденного, осложнений в перинатальном или послеродовом периоде.

Беременность у больных РА должна быть планируемой, так как течение основного заболевания, а также исходы беременности в полной мере определяются активностью болезни и проводимой терапией. Вопросы планирования беременности должны обсуждаться с каждой пациенткой фертильного возраста.

Применение ГИБП и ингибиторов янус-киназ позволяет существенно повысить эффективность терапии РА. Все ингибиторы ФНО-альфа, а также абатацепт, ритуксимаб, тоцилизумаб и ингибиторы янус-киназ имеют достаточно высокую эффективность при РА, резистентном к метотрексату и другим БПВП (уровень доказательности А).

Перевод больных РА с ингибиторов ФНО-альфа на ритуксимаб, тоцилизумаб или абатацепт в случае непереносимости или наличия побочных эффектов сопровождается повышением эффективности проводимой терапии (уровень доказательности А).

ГИБП в сочетании с метотрексатом более эффективны, чем монотерапия ГИБП (уровень доказательности А).

Рациональное применение ГИБП и таргетных препаратов в комплексном лечении РА позволяет улучшить прогноз и качество жизни пациентов.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов и несут полную ответственность за предоставление окончательной версии рукописи в печать. Все авторы принимали участие в разработке концепции статьи и ее написании. Окончательная версия рукописи была одобрена всеми авторами.

Читайте также: