Что такое пульс терапия при ревматоидном артрите

Пульс терапия при ревматоидном артрите

Схема проведения пульс-терапии назначается врачом и зависит от заболевания пациента и его реакции на введенные препараты. Существует 2 типа пульс-терапии:

В классической используется Метипред (6-метилпреднизолон, Солу-медрол), который вводится в количестве 15-20 мг на 1 кг веса тела, что примерно представляет 1000 мг. Препарат вводится внутривенно в течение 3 дней.

Из двух существующих способов введения лекарства, быстрого (35-45 мин) и медленного (3 часа с уменьшением дозировки до 10 мг на 1 кг веса тела), отдается предпочтение быстрому поступлению препарата в организм, ввиду его большей клинической эффективности.

При еще более быстром введении препарата (10-15 мин) усугубляются побочные действия, поэтому такая методика не используется.

При комбинированной схеме проведения пульс-терапии используется Циклофосфан, который добавляется к классической схеме на второй день проведения терапии, из расчета 15-20 мг препарата на 1 кг веса больного. Иногда, для поддержания терапевтического эффекта, ряду больных прописывается применения 1000 мг Метилпреднизолона и Циклофосфана каждый месяц.

После проведения плазмафереза часто прописывают однократное применение 1000 мг Метилпреднизолона и Циклофосфана для предупреждения развития неблагоприятных эффектов после проведения терапии.

В зависимости от тяжести заболевания, дозировки могут быть снижены, или длительность лечения может быть изменена. Врач опирается, прежде всего, на состояние больного и специфику развивающегося заболевания, а не на его возраст и весовую категорию.

Например, при рассеянном склерозе продолжительность пульс-терапии может составлять от 3 до 7 дней, а при ревматоидном артрите дозировка может быть снижена до 500 мг препарата в день.

Модификацией стандартного курса является проведение мини-пульс-терапии. Особенностью этой схемы является снижение дозы Метилпреднизолона до 250-500 мг. Назначается такая терапия, в основном, больным в пожилом возрасте, страдающим артериальной гипертензией или ярко выраженными болезнями миокарда.

Проводить пульс-терапию рекомендуется внутривенно, так как эффективность приема тех же доз Метилпреднизолона перорально, что тоже возможно, значительно снижается. Кроме этого, пероральный способ проведения пульс-терапии приводит к еще большему количеству побочных действий.

Повреждение нервных стволов.

Маточное кровотечение, панкреатит, повышение глюкозы крови.

Эритема, ощущение жара, потливость, головная боль.

Концепция стероидной артропатии основывается главным образом на результатах экспериментальных исследований и, как правило, связана со слишком частым введением ГК (чаще 1 раза в месяц).

При тщательном соблюдении асептики и антисептики септический артрит встречается очень редко (1 случай на 46 000 инъекций).

Имеются данные о том, что после введения ГК прочность сухожилий снижается на 40%. Поэтому в связи с риском разрыва сухожилий, лучше не вводить ГК в область воспаленных сухожилий, особенно спортсменам. Хотя отечественные авторы не приводят данных о случаях разрыва сухожилий после введения ГК по поводу тенденитов.

Другие возможные осложнения связаны с атрофией мягких тканей, особенно часто после введения ГК в мелкие суставы. Описано образование кальцинатов в месте перфорации тканей иглой.

Иногда после внутрисуставных инъекций наблюдается развитие так называемых постинъекционных обострений. Это проявляется нарастанием признаков местного воспаления через несколько часов (максимально через 48) после введения препарата. Усиление местного воспаления может быть связано с кристаллическими свойствами препарата или эффектом консервантов, входящих в состав суспензии.

Практически у всех ГК вводимых внутрисуставно наблюдается и системный эффект, что проявляется уменьшением признаков воспаления в суставах в которые ГК не вводились. Очень редко наблюдаются другие системные эффекты: эозинофилия, лимфопения, у больных сахарным диабетом повышение глюкозы. Описано маточное кровотечение, развитие панкреатита, повышение АД.

Непосредственным эффектом введения ГК может быть эритема лица, ощущение жара, потливость, головная боль, которые встречаются у 10% больных.

НЕКОТОРЫХ РЕВМАТИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ

Системное применение ГК является одним из наиболее эффективных методов фармакотерапии ряда ревматических заболеваний (табл. 13).

В системном лечении ГК при ревматических заболеваниях в активную фазу болезни условно выделяют 5 основных фаз:

1. Индукция ремиссии: ГК короткого действия (преднизолон или метилпреднизолон) в дозе примерно соответствующей 1 мк/кг/сут с 8 часовым интервалом.

2. Консолидация: переход на однократный прием всей дозы ГК в утренние часы

3. Снижение дозы: скорость снижения зависит от дозы; возможен переход на альтернирующую терапию

4. Поддерживающее лечение: минимально эффективная доза препарата

5. Профилактика осложнений ГК-терапии (начинается с фазы индукции).

Основные показания к системному применению глюкокортикостероидов при ревматических заболеваниях

1) утренняя скованность;
2) припухлость мягких тканей и поражение 3-х и больше суставов; 3) припухлость проксимальных межфаланговых и пястно-фаланговых суставов; 4) симметричность поражения; 5) ревматоидные узелки; 6) наличие ревматоидного фактора в крови;

7) рентгенологические симптомы: эрозии и/или периартикулярный остеопороз в суставах кистей и стоп.

Пульс-терапия

… внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз глюкокортикостероидных гормонов.

Внутривенное введение сверхвысоких, ударных доз глюкокортикостероидных гормонов, или пульс-терапия, получило наибольшее распространение в медицине критических состояний – септический шок, астматический статус, острый инфаркт миокарда с развитием синдрома Дресслера, отек Квинке, отек мозга, синдром Лайела, рассеянный склероз и др. Стандартным считается применение пульс-терапии для профилактики и купирования криза отторжения трансплантата. Именно успешное применение пульс-терапии у больных с кризом отторжения, в основе которого лежит целый ряд иммунных нарушений, послужило основой для использования пульс-терапии у больных с аутоиммунными ревматическими заболеваниями.

Патофизиологическим обоснованием для применения ударных доз глюкокортикоидов является их способность активно взаимодействовать с системой иммунитета и подавлять воспалительные реакции.

Одним из важнейших эффектов пульс-терапии является подавление активности нейтрофилов и моноцитов и способность вызывать транзиторную перераспределительную лимфопению.

Благодаря тормозящему воздействию пулс-терапии на В-лимфоциты происходит достаточно стойкое снижение продукции иммуноглобулинов с последующим уменьшением образования аутоантител и ЦИК (циркулирующих иммунных комплексов).

Противовоспалительный и иммуномодулирующий эффекты ударных доз глюкокортикоидов в значительной степени определяются воздействием на систему цитокинов. Пульс-терапия оказывает выраженное тормозящее влияние на синтез противовоспалительных интерлейкинов-1, -6, -8 (ИЛ) и фактор некроза опухоли (ФНО), подавляет транскрипцию и усиливает деградацию генов, контролирующих синтез ИЛ-2-рецептлоров, занимающих центральное место в развитии иммунного ответа, через влияние на синтез липокортина и металлопротеиназ, участвующих в механизмах разрушения хряща, реализуется антидеструктивный и противовоспалительный эффекты пульс-терапии глюкокортикоидами. До определенного времени оставался дискутабельным вопрос о дозировках, способах введения и препарате выбора для проведения пульс-терапии. В многочисленных исследованиях 80-90-х гг. убедительно доказано, что именно внутривенное введение ударных доз обладает перечисленными выше противовоспалительными и иммуносупрессивными эффектами и значительно превосходит по эффективности пероральное назначение глюкокортикоидов в аналогичных дозировках.

Препаратом выбора до настоящего времени, безусловно, является 6-метилпреднизолон, обладающий минимальной минералокортикоидной активностью и мощным противовоспалительным и иммуномодулирующим эффектом. В отличие от других глюкокортикоидных препаратов 6-метилпреднизолон обладает сбалансированным геномным и негеномными эффектами.

Концентрация метилпреднизолона в крови пропорциональна дозе вводимого препарата, связывание с белками плазмы носит линейный характер, 77% связывается с альбумином. Длительность действия метилпреднизолона составляет 24-72 часа после инфузии, через 24 часа 99% препарата выводится, и длительность эффекта обеспечивается влиянием на функцию лимфоцитов. Иммуносупрессивная и противовоспалительная активность пульс-терапии зависит от дозы, так внутривенное введение 1000 мг метилпреднизолона и более приводит к взаимодействию со всеми глюкокортикоидными рецепторами, их перезагрузке и экспрессии, что повышает эффективность лечения.

Преднизолон, как средство для проведения пульс-терапии, уступает по клинической эффективности метипреду (метилпреднизолону) в несколько раз, не обладает столь выраженным иммуномодулирующим эффектом и часто вызывает такие негативные минералокортикоидные эффекты, как задержка жидкости и артериальная гипертензия. Дексаметазон способен оказывать быстрый и выраженный антиаллергический эффект. Его назначение может быть целесообразным у больных с аллергическим васкулитом и поражением центральный нервной системы, сопровождающимся отеком мозга.

Препарат разводят в 100-250 мл 0,9% изотонического раствора натрия хлорида или 5% раствора глюкозы и вводят в течение 35-45 минут. Более медленное введение существенно снижает клиническую эффективность, в основном за счет снижения иммуносупрессивного эффекта.

Быстрое введение, за 10-15 минут, может привести к тяжелым осложнениям, вплоть до развития острой сердечной недостаточности.

Более медленное введение (около 3 часов) с уменьшением дозы до 10 мг на 1 кг веса целесообразно у больных с сердечно-сосудистой патологией. Только в случае наличия показаний в капельницу добавляют гепарин (у больных с ДВС-синдромом, тромбозом), седативные препараты, панангин и сердечные гликозиды. Стимуляция фуросемидом через 15-20 минут после пульс-терапии допускается только в случае анурии или олигоанурии.

Комбинированное применение пульс-терапии метипредом и циклофосфаном состоит из классической 3-дневной пульс-терапии с добавлением циклофосфана во 2-й день, из расчета 15-20 мг/кг веса больного (или 1000 мг на м2 поверхности тела).

Циклофосфан разводят в одном флаконе с метипредом в физиологическом растворе или глюкозе и вводят внтривенно капельно в течение 35-45 минут. Для уменьшения токсического воздействия циклофосфана возможно назначение боль ному обильного питья.

В ряде случаев 1000 мг метипреда и 1000 мг циклофосфана назначается ежемесячно.

Побочные явления пульс-терапии метилпреднизолоном обычно ограничиваются тахикардией и гиперемией лица, которые в той или иной степени наблюдаются у большинства больных как непосредственно во время инфузии, так и несколько часов спустя (в редких случаях до 2 суток). У подростков и у лиц с предрасположенностью к тахикардии профилактически назначается седативные средства (например, оксазепам 5-10 мг). Тахикардия обычно легко купируется назначением 50 мг атенолола.

Значительно более редкими побочными эффектами являются эмоциональное возбуждение (бессонница), брадикардия и гипотония. Назначение седативных и снотворных препаратов быстро приводит к нормализации эмоционального статуса и сна. Брадикардия и гипотония наблюдаются не более чем в 1-2% случаев проведения пульс-терапии и обычно отмечаются во время инфузии метилпреднизолоном или в первые 1,5-2 часов после ее окончания. При первых симптомах развития гипотонии и брадикардии – слабости, головокружения, тошноты, нарушения зрения, необходимо немедленно начать терапию кардиотониками, в тяжелых случаях применять дексаметазон (от 16 до 40 мг внутривенно). Среди осложнений пуль-терапии на первом месте стоит частое развитие интеркуррентных инфекций (бактериальных и вирусных), обычно наблюдается у ослабленных больных, при тяжелом обострении СКВ, при программном назначении пульс-терапии в комбинации с циклофосфаном. реальной профилактики не существует. Однако больные должны быть информированы о возможности развития инфекций и принять меры, направленные на предотвращение инфицирования.Икота очень редко наблюдается после проведения пульс-терапии, однако в некоторых случаях может приобретать затяжной характер (от нескольких часов до нескольких суток), купируется подкожным введением атропина. Артрит коленных суставов, обычно коленных, наблюдается менее чем у 1% больных. артрит, как правило, развивается через несколько часов, реже суток, после инфузии, купируется назначением 100-150 мг индометацина или диклофенака. Анафилаксия и внезапная смерть описаны в литературе как единичные случаи. Профилактикой анафилаксии является тщательный сбор аллергологического анамнеза, при ее развитии производят незамедлительное внутривенное введение 16-40 мг дексаметазона, норадреналина. Известны несколько случаев внезапной смерти больных, получавших пульс-терапию. летальный исход наблюдается на фоне развившейся желудочковой аритмии, которая, вероятно, была обусловлена острыми метаболическими нарушениями в миокарде. Не рекомендуется назначение пулс-теапии при развитии ИБС, сердечной недостаточности, тяжелых аритмий и неконтролируемой артериальной гипертензии. С особой острожностью необходимо проводит пульс-терапию у лиц пожилого и старческого возраста. Для уменьшения риска кардиальных осложнений запрещается проведение пульс-терапии и петлевых диуретиков – фуросемида.

На фоне пульс-терапии с целью профилактики ульцерогенного действия обязательно назначение антацидных средств, блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов, для профилактики гипокалиемии – препаратов калия, калийсберегающих диуретиков, для профилактики вторичных бактериальных осложнений — антибактериальных препаратов.

В связи с возможным развитием побочных действий пульс-терапии (периферических отеков, глюкозурии, нейропсихических нарушений, дискомфорта в желудке, инфекционных заболеваний кожи и мочеполовой системы, эпилептических припадков, колебаний артериального давления) рекомендуем ее проведение в условиях стационара, под наблюдением специалиста в течение 3-7 дней, дальнейшая терапия может проводиться амбулаторно. После окончания курса кортикостероидов рекомендуем прием препаратов, стимулирующих выработку собственных стероидов надпочечниками, – глицирам 0,05-0,1 от 2 до 6 раз в день за 30 минут до еды или сироп (или отвар) солодки длительностью от 3 до 6 месяцев.

Рассмотрим применение пульс-терапии при ревматоидном артрите и рассеянном склерозе.

Пульс-терапия у больных с ревматоидным артритом. Основным показанием для назначения пульс-терапии у больных ревматоидным артритом является развитие системных проявлений или так называемого ревматоидного васкулита.

Трехдневная пульс-терапия метипредом высокоэффективна у больных с синдромом Стилла у взрослых и при синдроме Фелти.

Выявление у больных ревматоидным артритом дигитального васкулита, выраженных сосудистых и трофических расстройств (язвы нижних конечностей, гангрена), полинейропатии и нефрита, требует проведения комбинированной пульс-терапии метипредом и циклофосфаном.

Пульс-терапия у больных с рассеянным склерозом.

Основным стандартным методом терапии тяжелых обострений рассеянного склероза признано использование схем внутривенного введения кортикостероидов в пульс-дозах, что убедительно подтверждено рандомизированными исследованиями с использованием двойного слепого метода и результатами динамически проведенной МРТ, причем длительность обострений и выраженность остаточного неврологического дефицита зависят от своевременного проведенного курса именно такой терапии. Назначая кортикостероиды, прежде всего рассчитывают на мощное противоотечное, противовоспалительное и мембраностабилизирующее действие. Поэтому их использование целесообразно тогда, когда обострение проявляется тяжелыми симптомами (поражения спинного мозга, ствола мозга, мозжечка) и быстрое купирование отека и воспаления может способствовать более полному регрессу симптомов.

Гормональная пульс-терапия

Конкретные особенности механизма действия высоких доз стероидов, назначаемых в виде пульс-терапии (т. е. кратковременного прерывистого применения), не выяснены. Заметных изменений в гуморальных и клеточных иммунных реакциях (в том числе содержании ревматоидного фактора (РФ) и кожных туберкулиновых пробах) не происходит. Через 2 ч после введения отмечается заметная лимфопения с избирательным подавлением количества Т-лимфоцитов, но уже через сутки эти изменения исчезают. Высокая концентрация метилпреднизолона в крови сохраняется только в течение 1—2 ч, а через 6—7 ч становится очень низкой.

В ряде случаев методика пульс-терапии видоизменялась: вводили иные разовые дозы (500—1500 мг метилпреднизолона), препарат назначали однократно или в течение 2 дней подряд, иногда практиковалась определенная периодичность, например по 1 г один раз в месяц в течение 6 мес.

Непосредственный клинический эффект пульс-терапия дает у большинства больных ревматоидным артритом. Однако выраженность и длительность улучшения различны. Обычно заметно уменьшаются боль и воспалительные изменения в суставах, понижается температура тела, исчезает слабость, менее выражены лабораторные признаки воспалительной активности и т. д. В среднем длительность улучшения составляет 2—6 нед, хотя у некоторых больных она наблюдается лишь несколько дней. В очень редких случаях яркое улучшение, близкое к клинической ремиссии, длится несколько месяцев.

Несмотря на высокую частоту положительных результатов значение пульс-терапии в общей стратегии лечения больных РА невелико, что объясняется кратковременностью ее эффекта и сравнительно быстрым нарастанием активности болезни до исходного состояния. В то же время она является методом выбора в тех ситуациях, когда необходимо быстро устранить невыносимую боль в суставах или подавить тяжелые общие симптомы болезни (высокая лихорадка, адинамия), в том числе у больных с внесуставными поражениями, включая ревматоидный васкулит.

Тем самым удается выиграть время для проявления эффекта иной терапии (в том числе иммунодепрессивной), для чего иногда необходимо проводить повторные курсы лечения высокими дозами метилпреднизолона. Есть основания предполагать, что у ряда больных даже один курс пульс-терапии не только дает непосредственный положительный эффект, но и улучшает реакцию организма на назначение других препаратов, в частности иммунодепрессантов, которые ранее у этих лиц не оказывали лечебного действия. Нельзя не оценить также психологического воздействия пульс-терапии, демонстрирующей тяжелому обездвиженному больному принципиальную обратимость наиболее мучительных проявлений его болезни.

Дренаж грудного лимфатического протока

Предпосылкой к проведению дренажа грудного лимфатического протока (ДГП) у больных ревматоидным артритом послужили представления о значении клеточных иммунных реакций в патогенезе данного заболевания. Метод заключается в хирургическом выделении грудного лимфатического протока и введении в него атравматического катетера, через который в течение длительного времени происходит отток лимфы в соединенный с катетером стерильный сосуд. Полученную лимфу центрифугируют в стерильных условиях, после чего осажденные клетки удаляют, а плазму вводят больному внутривенно. В течение суток удаляется около 10 млрд лимфоцитов.

Первое описание ДГП относится к 1964 г., наиболее полное контролируемое изучение метода принадлежит Н. Paulus и соавт. (1977, 1978). Эти исследователи проводили дренаж грудного лимфатического протока у 9 тяжелобольных РА достаточно длительно (от 19 до 105 дней) и получили значительное клиническое и гистологическое улучшение по сравнению с адекватной контрольной группой. Явные клинические признаки улучшения отмечались через 2—3 нед лечения, а в нашем собственном наблюдении — через неделю. Однако после завершения ДГП сравнительно быстро наступал рецидив болезни (через 2—12 нед).

Существенно, что при внутривенной реинфузии больным их собственных живых лимфоцитов или введении этих лимфоцитов в сустав наступает явное обострение. Клеточные и некоторые гуморальные иммунные реакции после проведения дренажа грудного лимфатического протока подавляются, но воспалительный ответ на химические и механические раздражители не изменяется. J. Vaughan и соавт. (1984) подтвердили высокий лечебный эффект ДГП у 5 больных, не поддававшихся базисной терапии. У 2 больных улучшение длилось до 9 мес.

Несмотря на свою очевидную эффективность, дренаж грудного лимфатического протока не может считаться перспективным методом лечения ввиду его технической сложности, неудобств для больного и сравнительной кратковременности улучшения после прекращения дренирования. В то же время велико научное значение этого метода, впервые прямо показавшего патогенное значение лимфоцитов для развития РА. После введения в практику лимфоцитафереза проведение ДГП не может считаться целесообразным.

Аферез

Под аферезом в соответствии с буквальным значением термина понимается удаление Какого-либо компонента циркулирующей крови. По существу рассмотренный выше дренаж грудного лимфатического протока также может рассматриваться как своеобразный вариант афереза. Создание усовершенствованных сепараторов сделало в настоящее время возможным удаление из кровотока как определенных количеств плазмы, так и избирательноклеточных элементов. При ревматоидным артритом, не поддающемся классическому современному лечению, внимание исследователей привлекают потенциальные терапевтические возможности удаления циркулирующих иммунных комплексов (посредством плазмафереза) и лимфоцитов (лимфоцитафврез), поскольку и тем, и другим принадлежит важная роль в развитии болезни.

Плазмаферез при РА осуществляется по разным схемам, но чаще проводится 2 раза в неделю в течение 3 нед. За одну процедуру обычно удаляется 40 мл плазмы/кг массы тела, но не более 3 л. Этот объем восполняется внутривенным введением альбумина и изотонического раствора натрия хлорида. Первые сообщения о результатах плазмафереза были весьма оптимистическими, но и в них обращалось внимание на кратковременность достигнутого улучшения. Однако в контролируемых исследованиях, в том числе двойных слепых, плазмаферез оказался неэффективным. Кроме того, степень клинического улучшения не обнаружила параллелизма со снижением уровня циркулирующих иммунных комплексов.

Одновременное удаление из крови плазмы и лимфоцитов с теоретических позиций кажется особенно оправданным, поскольку при этом можно ожидать сочетанного устранения гуморальных и клеточных повреждающих факторов. Реальные результаты, однако, оказались противоречивыми. Существуют 2 двойных слепых исследования лимфоплазмафереза. В одном из них D. Wallace и соавт. (1982) отметили улучшение после 9 процедур. В то же время W. Verdickt и соавт. (1983) на большем контингенте не обнаружили достоверного клинического эффекта по сравнению с контрольной группой. Среди больных, получавших лимфоплазма ферез, заметно уменьшались показатели СОЭ, С-реактивного белка и IgG, но уже через 5 нед после окончания цикла терапии они повысились до исходного уровня.

Таким образом, объективная оценка методов афереза (особенно плазмафереза) побуждает отнестись к ним с известным скепсисом. Энтузиазм их первоначального использования сменился определенным разочарованием. До последнего времени подчеркиваются положительные результаты и остаются в тени нередкие случаи слабого или очень кратковременного лечебного эффекта, отсутствия улучшения и даже клинического ухудшения. К этому следует добавить очень высокую стоимость процедур и сложность их проведения.

Необходимо учитывать также возможность побочных эффектов (анемия, геморрагический диатез, тромбозы, задержка жидкости с гиперволемией, колебания уровня электролитов в крови, снижение уровня АД), хотя они и наблюдаются редко. В терапии больных ревматоидным артритом эти методы вряд ли займут значительное место, хотя и сохранят несомненное значение по специальным показаниям (типа синдрома повышенной вязкости крови).

Общее облучение лимфоидной ткани

Достоверное улучшение через 6 мес было достигнуто у 80% больных, причем у большинства оно длилось около года. Среди работ, подтвердивших впоследствии эти результаты, особенно важно выделить два рандомизированных двойных слепых исследования. В одном из них S. Strober и соавт. (1985) сопоставили у 26 больных результаты общего облучения лимфоидной системы в дозах 2000 и 200 рад. Лечебный эффект большей дозы оказался достоверно выше и сопровождался заметным улучшением клинических и иммунологических показателей.

J. Hanly и соавт. (1986) в аналогичном исследовании сравнили эффективность доз 2000 и 750 рад у 20 больных. Достоверное улучшение было отмечено в обеих группах, причем через 6 мес существенное уменьшение припухлости суставов произошло только в группе, получившей 750 рад. Эти результаты позволяют надеяться, что в особо тяжелых случаях РА вынужденное применение облучения лимфоидной ткани может проводиться в меньших дозах по сравнению с используемыми ранее.

В результате облучения изменяются в основном клеточные иммунологические показатели: развивается длительная лимфопения, причем особенно уменьшается количество Т-хелперов; снижается также пролиферативная реакция лимфоцитов в ответ на воздействие митогенов. В то же время заметных изменений в гуморальных иммунологических показателях (содержание РФ, иммунных комплексов, ядерных антител, иммуноглобулинов) не отмечалось.

Побочные эффекты общего облучения лимфоидной ткани встречаются часто и могут быть тяжелыми. Слабость и утомляемость, нередко сочетающиеся с желудочно-кишечными расстройствами, возникают почти у каждого. Весьма часты также анорексия, ксеростомия с потерей зубов и облысение. Среди прочих тяжелых осложнений необходимо отметить значительное похудание, признаки угнетения костного мозга (прежде всего лейкопению) и особенно инфекции (как бактериальные, так и вирусные типа опоясывающего лишая).

Существует мнение об отрицательном влиянии облучения на коронарную патологию. Описаны сравнительно частые летальные осложнения. К ним относятся сепсис (в 3 случаях), инфаркт миокарда, острая сердечнолегочная недостаточность.

Побочное действие облучения лимфоидной системы у больных ревматоидным артритом наблюдается заметно чаще, чем при лимфогранулематозе.

Таким образом, несмотря на лечебный эффект этого метода терапии, он вряд ли может рассчитывать на широкое внедрение в ревматологию, поскольку сопровождается значительной частотой осложнений и высокой смертностью. Весьма возможно, что меньшие дозы облучения приведут к лучшей переносимости. Однако при этом может возрасти риск поздних онкогематологических осложнений, поскольку малые дозы, не уничтожая стволовые клетки, могут вызвать в них соответствующие мутации. Как и дренаж грудного лимфатического протока, облучение лимфоидной ткани способствовало лучшим представлениям о патогенезе РА, в частности об особенно важной роли клеточных (именно Т-клеточных) иммунных реакций в развитии болезни.

Комбинированная базисная терапия

Одним из своеобразных подходов к лечению резистентных форм РА является попытка патогенетически обоснованного сочетанного назначения базисных препаратов. Этот принцип терапии, до настоящего времени целенаправленно не разрабатывавшийся, представляется нам оправданным с точки зрения современных представлений о механизме действия антиревматоидных базисных средств. Накопленный за последние годы материал позволяет считать, что наиболее вероятным общим компонентом в механизме лечебного влияния этих средств является иммунодепрессия. Однако характер и масштабы иммунодепрессивного эффекта, как и конкретные пути его достижения, у разных препаратов совершенно различны.

Поскольку точки приложения различных базисных средств оказываются, таким образом, различными, то становится очевидной целесообразность последовательной замены различных препаратов этой группы в случае их недостаточной эффективности. Отсутствие заметного улучшения при назначении одного из таких препаратов позволяет предположить, что те звенья иммунных реакций, на которые влияет данное лекарство, не играют ведущей роли в развитии болезни у конкретного больного.

Принципиальные различия в механизмах действия базисных средств опровергают, в частности, мнение некоторых авторов, считающих, что в случае отсутствия лечебного действия D-пеницилламина его замена препаратами золота также не приведет к улучшению, и наоборот. В то же время все сказанное не опровергает огромный клинический материал, свидетельствующий, что среди базисных препаратов наиболее высокий терапевтический результат достигается при назначении соединений золота и цитостатических иммунодепрессантов. По-видимому, их механизм действия оказывается адекватным тем особенностям иммунопатологии, которые встречаются при ревматоидном артрите с наибольшей закономерностью и имеют относительно большее значение в развитии болезни.

В прошлом предпринимались отдельные попытки одновременного применения препаратов золота и хинолиновых производных, но они получили отрицательную оценку в связи с незначительным нарастанием лечебного эффекта и опасением суммирования возможных осложнений. В 80е годы вновь появились единичные работы, посвященные изучению эффективности комбинированной базисной терапии. Каждая из них заслуживает серьезного внимания.

Т. Bunch и соавт. (1984) провели у 56 больных быстро прогрессирующим РА двухлетнее двойное слепое клиническое изучение D-пеницилламина в средней суточной дозе 7 мг/кг и плаквенила (2,2 мг/кг) при их раздельном и комбинированном назначении. Через б мес непрерывной терапии значительное улучшение среди лечившихся D-пеницилламином было достигнуто у 43% больных, плаквенилом — у 17%, их комбинацией — у 29%. Таким образом, комбинация D-пеницилламина и плаквенила оказалась явно нецелесообразной. Аналогичное заключение может быть сделано по итогам работы Т. Gibson и соавт. (1986), сопоставивших результаты назначения D-пеницилламина, хлорохина и их сочетанного применения.

Через 12 мес лечения количество улучшившихся показателен было приблизительно одинаковым во всех 3 группах. Кроме того, частота побочных эффектов при комбинированной терапии была максимальной. При сравнении клинической эффективности сульфасалазина (2 г/сут) и сочетания этого препарата с D-пеницилламином (500 мг/сут) оказалось, что комбинация данных базисных средств, хотя и привела к несколько более высокому терапевтическому результату, чаще вызывала побочные эффекты.

Более определенные указания на преимущества сочетанной базисной терапии РА получены в работах авторов, использовавших комбинации иммунодепрессивных препаратов. Так, D. McCarty и G. Carrera (1982) в открытом исследовании изучали эффективность и переносимость комбинированной терапии малыми дозами разных иммунодепрессантов у 17 больных с тяжелым прогрессирующим ревматоидным артритом в течение 27 мес. Средние суточные дозы циклофосфамида, азатиоприна и плаквенила составили соответственно 38,5, 55 и 221 мг. На фоне комбинированной терапии отмечалось достижение клинической ремиссии у 7 больных, у 5 из которых наблюдалась полная (клинико-лабораторная) ремиссия. Доза преднизолона была заметно уменьшена у 9 из 10 больных.

Особенно важно, что у 9 больных произошла рекортикация костных эрозий. Побочные эффекты были мало выраженными и не требовали отмены лечения, за исключением 4 больных, которые длительное время принимали кортикостероиды. На основании своих материалов авторы полагают, что комбинированная терапия малыми дозами цитостатических препаратов, каждый из которых эффективен при раздельном назначении только в больших дозах, может дать заметный суммарный эффект без нарастания побочных реакций. В то же время они пришли к выводу, что данную схему вследствие плохой переносимости не следует рекомендовать больным, длительно получающим гормональную терапию.

В рандомизированном исследовании N. Tiliakos (1986) сочетанная терапия плаквенилом (400 мг/сут) и низкими дозами цитостатических препаратов (циклофосфамид 25 мг/сут и метотрексат 5 мг/нед) у больных РА, не поддающихся лечению препаратами золота и D-пеницилламином, оказалась наиболее эффективной и хорошо переносимой. Сравнение проводилось между тремя группами. Первая группа (12 больных) получала указанную комбинацию препаратов, вторая группа (9 больных) — метотрексат (10—15 мг/нед) и третья (9 больных) — неиммунодепрессивные базисные препараты.

Через 16—25 мес в первой группе отмечалось улучшение клинических и лабораторных показателей у 50—90%, у 7 больных произошла рентгенологическая рекортикация эрозий. Во второй группе показатели улучшились у 30—40%, а в третьей группе состояние больных осталось без изменений. Кроме того, заметное улучшение при комбинированной терапии наступало значительно быстрее, чем в других группах.

В подобных случаях можно ожидать, что больные, резистентные к каждому препарату в отдельности, окажутся чувствительными к их комбинации. Теоретически обоснованным нам представляется, в частности, сочетание препаратов золота и метотрексата. Будучи одними из самых эффективных базисных средств, они в то же время обладают качественно разным механизмом лечебного действия. Метотрексат представляет собой фазоспецифичный иммунодепрессант, тормозящий клеточные и гуморальные иммунные реакции за счет угнетающего влияния на развитие лимфоцитов в фазу синтеза.

Препараты золота имеют иную направленность действия, тормозя главным образом функцию макрофагов. Поскольку макрофаги играют ключевую роль как в иммунных реакциях, так и в хроническом воспалении, золото способно оказывать одновременное тормозящее влияние на эти оба патологических процесса. Таким образом, сочетанное назначение препаратов золота и метотрексата может привести к качественному синергизму обоих препаратов за счет влияния на различные линии иммунокомпетентных клеток (макрофагальные, лимфоидные), на их взаимодействие и на собственно воспалительный процесс, т. е. на основные патогенетические этапы РА.

Для проверки изложенных теоретических представлений мы провели рандомизированное исследование комбинации ауранофина (6 мг в день) и метотрексата (5 мг в неделю) в сопоставлении с монотерапией ауранофином в той же дозе и метотрексатом (7,5 мг в неделю). Результаты подтвердили преимущество комбинированного назначения препарата золота и метотрексата по сравнению с отдельным назначением каждого из этих лекарственных средств как по лечебному эффекту, так и по переносимости. Последнее обстоятельство требует специального рассмотрения, поскольку опасения суммирования побочных эффектов всегда были основным возражением против комбинации базисных препаратов.

Мы полагаем, что в условиях приведенных выше наблюдений мягкое иммунодепрессивное действие метотрексата могло быть основной причиной уменьшения частоты аллергических осложнений ауротерапии. Полученные результаты служат серьезным основанием для отказа от сложившейся традиции назначать больным ревматоидным артритом при любых обстоятельствах только один базисный препарат. Комбинированная базисная терапия может послужить одной из предпосылок дальнейшего улучшения результатов антиревматоидной терапии больных с наиболее резистентными формами болезни.

Сигидин Я.А., Гусева Н.Г., Иванова М.М.