Азатиоприн при лечении васкулита

Как лечить васкулит

Васкулит (В) - сложная болезнь, связанная с воспалением кровеносных сосудов, обычно неизвестной причины, трудно поддаётся лечению.

Причина васкулитов?

Причина неизвестна, но, вероятно, есть аутоиммунный аспект этой патологии. Нападение иммунной системы на кровеносные сосуды может быть вызвано инфекцией, лекарством или другими факторами. В может возникать сам по себе или как компонент других аутоиммунных заболеваний. Болеют люди обоего пола, в любом возрасте, любой национальности. Кроме того, В чаще встречается у людей с хроническим гепатитом В или С и среди курильщиков.

Пути лечения васкулитов пытаются найти как официальная, так и альтернативная медицина.

В последние года используют пять препаратов для контроля этой загадочной болезни сосудов. Варианты лечения варьируются между различными типами васкулита. Врачи лечат почти все типы В глюкокортикоидным препаратом преднизоном. Для некоторых типов васкулитов требуется еще одно лекарство в дополнение к преднизону. Схема лечения определяется тяжестью заболевания с учетом побочных эффектов.

Преднизон - это глюкокортикоидный препарат (он же Стероид). Глюкокортикоиды очень ценны при лечении васкулита, поскольку очень широко влияют на воспаление и действуют быстро.

Детали лечения: Глюкокортикоиды используются почти при всех формах васкулита. Их можно назначать через рот или внутривенно. Первоначальная дозировка будет определяться вашим врачом на основе многих факторов, включая тип васкулита и тяжесть васкулита. Обычно лечение начинается с более высокой дозы, а затем уменьшается. Преднизон является родственником природного гормона тела кортизола, который наш организм выбрасывает надпочечниками утром. Поэтому идеально назначать преднизон один раз в день утром, чтобы воспроизвести естественный гормональный фон организма. П

Побочные эффекты: Повышенный риск инфицирования - проблема номер один с преднизоном. Другие заметные побочные эффекты включают повышенный уровень сахара крови (диабет), повышенное кровяное давление, потерю плотности костной ткани (остеопороз), легкие кровоподтеки и плохое заживление. Преднизон вызывает повышенный аппетит и увеличение веса, может привести к перепадам настроения и бессоннице. Люди, принимающие преднизон, также замечают изменение внешнего вида, связанное с перераспределением жировых клеток на лице и туловище, которое обычно улучшается по мере снижения дозы.

Врачи использовали ритуксимаб для лечения пациентов с ревматоидным артритом, с хорошими результатами. С 2011 года он одобрен для лечения двух форм васкулита - гранулематоза Вегенера и микроскопического полиангиита.

Детали лечения: Ритуксимаб назначают в/венно. Время введения препарата занимает четыре-шесть часов, а в некоторых случаях и больше. Доза и частота ритуксимаба будут определяться лечащим врачом с учетом ряда различных факторов.

Побочные эффекты: Основными побочными эффектами ритуксимаба являются непредсказуемые реакции во время вливания, сыпь на коже и язвы рта. Чрезвычайно редкое осложнение - вирусная инфекция мозга прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

Циклофосфамид - это испытанный старый препарат, принимаемый перорально или внутривенно, который используется для лечения рака. В настоящее время он применяется главным образом при тяжелом васкулите.

Детали лечения: При пероральном применении типичная суточная доза составляет 1,0-2,0 миллиграмма на килограмм массы тела, которую принимают утром. В течение дня больные должны пить побольше жидкости, чтобы вывести лекарство из организма с мочой и предупредить его отложение в мочевом пузыре. При внутривенном введении препарата дозировка зависит от роста, веса и функции почек.

Побочные эффекты: Циклофосфамид имеет ряд потенциально серьезных побочных эффектов, которые необходимо знать до начала лечения. Поскольку он может снизить образование крови, то анализы крови проводятся каждые 1-2 недели. Циклофосфамид может привести к травмам мочевого пузыря и потенциально к раку мочевого пузыря. Вы можете испытывать тошноту и / или рвоту, которая чаще встречается при в/веном введении. Циклофосфамид увеличивает риск врожденных дефектов у беременных женщин.

Метотрексат также используется для лечения различных аутоиммунных заболеваний, включая васкулит. Этот препарат также используется для лечения рака, но в больших дозах.

Детали лечения: метотрексат принимается один раз в неделю. Этот препарат поставляется в 2,5-миллиграммовых таблетках. Доза зависит от веса и других факторов, учитываемых врачом. По желанию пациента препарат можно вводить и подкожно.

Побочные эффекты: у вас может возникнуть тошнота или рвота. В небольшом проценте случаев могут возникать язвы во рту, сыпь или диарея. Метотрексат может вызвать понижение количества крови, пневмонит и повреждение печени. Во время приема метотрексата важно избегать употребления алкоголя. У беременных метотрексат может вызывать выкидыш и врожденные дефекты плода. Во время лечения обязательно проводят лабораторный контроль состояния функции костного мозга (кровь) и функции печени.

У пациентов с васкулитом малых или средних сосудов азатиоприн используют как поддерживающий препарат.

Детали лечения: До начала лечения обычно определяют активность тиопуриновой метилтрансферазы (THMT) в крови - фермента, разрушающего азотиоприн. Пациенты, у которых не определяется этот фермент, не могут принимать азатиоприн, а людям, у которых активность фермента низкая, препарат назначают в меньшей дозе. У тех, у кого нормальный тест TPMT, дозировка обычно зависит от веса тела. Вы можете получить однократную или двухдневную дозу.

Побочные эффекты: у вас может возникнуть тошнота и рвота, а в некоторых случаях - спазмы в животе или диарея. Принимая препарат два раза в день, а не сразу, или принимая его во время еды, некоторые больные избегают этих побочных эффектов. Азатиоприн подавляет функции кроветворения и функции печени, что обязывает проводить регулярный мониторинг состояния кроветворения и функции печени. Редко, но возможна аллергическая реакция на азатиоприн, в этом случае необходимо прекратить прием лекарства.

Лечение направлено на подавления воспаления сосудов, укрепление стенки сосудов, нормализацию функции печени и иммунной системы.

Следует исключить из рациона:

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ

Лечение СВ — одна из наиболее трудных задач прак­тической медицины, что обусловлено невозможностью устранения причинного фактора в развитии большинства болезней и предотвращения их прогрессирования.

Прекращение контакта с аллергеном (лекарственным, пищевым и т. д.) может избавить больного узелковым пе­риартериитом или геморрагическим васкулитом от про­грессирования болезни, однако не способно остановить патогенетический механизм и предотвратить обострение болезни.

Теория вирусной этиологии некоторых васкулитов (узелковый периартериит, височный артериит) является поводом к изучению противовирусных препаратов и ме­тодов воздействия на иммунную систему, позволяющих элиминировать вирус из организма человека. Предпосыл­кой служат данные об эффективности противовирусных препаратов (интерферон) у некоторых больных хрониче­ским активным гепатитом при персистировании маркеров вируса гепатита В. Однако эти вопросы находятся в ста­дии начальной разработки и противовирусные препараты в настоящее время не могут быть рекомендованы для ле­чения больных васкулитами.

Терапия при СВ строится с учетом основных звеньев патогенеза болезни и направлена на иммунопатологические механизмы воспаления. В лечении больных СВ до­стигнуты определенные успехи благодаря внедрению в клиническую практику иммунодепрессантов (кортикосте­роидных и цитостатических препаратов). Лечение имму­нодепрессантами позволило значительно улучшить про­гноз и увеличить 'продолжительность жизни многих боль­ных СВ. Вместе с тем следует отметить неэффективность иммунодепрессантов у ряда больных и возможные осложнения. Наряду с воздействием на иммунопатологические механизмы воспаления для успешного лечения больных необходимо применять средства, восстанавлива­ющие микроциркуляцию и влияющие на реологические свойства крови, а также симптоматическую терапию, т. е. показано комплексное лечение.

Непосредственное лечение первичного сосудистого воспаления, по мнению Т. R. Cupps и A. S. Fauci (1981), основывается на следующих принципах:

1. Предупреждение отложения ЦИК в сосудистую стенку, что достигается их удалением путем плазмафе­реза.

2. Подавление воспаления, вызванного отложением иммунных комплексов, чему способствует применение НСПП, простагландинов и колхицина.

3. Модулирование иммунного механизма, лежащего в основе развития васкулита. С этой целью оправдано при­менение глюкокортикостероидов (ГКС) и цитостатиков (ЦТ); реже используют антилимфоцитарную сыворотку и лимфаферез.

4. Эмпирическая терапия основана на применении препаратов, механизм действия которых при СВ не сов­сем ясен. К таким препаратам относятся диафенилсульфон—противолепрозный препарат (дапсон), левамизол и йодид калия.

Клинико-патогенетический подход к лечению больных СВ позволил выделить следующие основные положения:

1. Раннее и своевременное лечение является общете­рапевтическим принципом, однако оно особенно необхо­димо при СВ, когда прогноз болезни определяется тя­жестью вторичных, сосудистых изменений.

2. Комплексность лечения с учетом сложных патогене­тических механизмов СВ.

3. Индивидуальный подбор препаратов, доз и сроков лечения в зависимости от остроты процесса, преобладаю­щих клинических синдромов, переносимости препаратов и возможных осложнений.

4. Длительное многолетнее лечение с учетом прогрес­сирующего характера и возможности рецидивов болезни.

5. Контроль эффективности лечения и профилактика возможных осложнений.

ФАРМАКОТЕРАПИЯ

ГКС оказывают противовоспалительное и иммунодепрессивное действие, что служит предпосылкой к их использованию при лечении больных СВ.

Учитывая быстрый терапевтический эффект, ГКС при­меняют преимущественно для подавления острых воспа­лительных реакций и при васкулитах с преобладанием экссудативного компонента. Целесообразность использо­вания ГКС при выраженных органных поражениях сни­жается, в этих случаях их применяют в сочетании с ЦТ для уменьшения побочных реакций последних.

Противовоспалительное действие ГКС связано с их влиянием на повышенную проницаемость капилляров. Угнетение миграции нейтрофилов является основным ме­ханизмом, предотвращающим воспаление в очаге. Пред­полагают, что способность нейтрофилов к фагоцитозу при лечении ГКС снижается, хотя число лейкоцитов повыше­но за счет стимуляции их выхода из костного мозга.

ГКС вызывают моноцитопению путем влияния на под­вижность моноцитов, их хемотаксис и бактерицидную активность.

ГКС вмешиваются в метаболизм простагландинов [Насонова В. А., Сигидин Я. А., угнетая фермент фосфолипазу, что приводит к освобождению арахидоновой кис­лоты. Уменьшение арахидоновой кислоты способствует снижению уровня простагландинов и ограничению вос­паления.

Иммуносупрессивное действие ГКС объясняется не­сколькими механизмами. Прежде всего это воздействие на клеточный иммунитет путем тормозящего влияния на Т-лимфоциты и снижение числа моноцитов. Терапевтиче­ские дозы ГКС приводят к лимфопении и монопении вследствие уменьшения количества клеток в циркулирую­щем русле и подавления их функции. ГКС оказывают влияние на В-лимфоциты, что приводит к снижению гу­морального иммунитета — нарушению синтеза IgM, IgG и антител.

Синтетические аналоги кортизона и гидрокортизона — преднизолон, метилпреднизолон (урбазон), триамцинолон (полькортолон), дексаметазон—обладают более сильным противовоспалительным действием и меньшей способностью задерживать натрий, чем природные ГКС.

Преднизолон быстро всасывается из желудоч­но-кишечного тракта, метаболизируется в печени и выво­дится с мочой. Время выведения из плазмы составляет около 3 ч, однако метаболические эффекты в тканях со­храняются до 36 ч.

Противовоспалительная активность метилпреднизолона несколько выше, а способность к задержке натрия ниже, чем у преднизолона. По некоторым данным, метилпреднизолон меньше влияет на слизистую оболочку желудка, чем преднизолон, в связи с чем может исполь­зоваться у больных язвенной болезнью.

Триамцинолон обладает меньшей, чем преднизолон, способностью задерживать натрий и воду, однако приво­дит в ряде случаев к атрофии мышц, похуданию и более частому развитию гастродуоденальных язв.

Дексаметазон в 6 paз превышает противовос­палительное действие преднизолона. Период полувыведе­ния дексаметазона в 1,5 раза выше, чем у преднизолона. Учитывая пролонгированное действие дексаметазона, его не рекомендуют для лечения интермиттирующими курса­ми. Дексаметазон сильнее подавляет функцию надпочеч­ников и может приводить к значительной задержке жидкости.

Действие ГКС на организм может быть физиологиче­ским или фармакологическим, что зависит от дозы препа­рата. ГКС влияют на углеводный, белковый и липидный обмен, электролитный баланс натрия и кальция, сердеч­но-сосудистую систему и ЦНС.

ГКС способствуют усиленному распаду белка и выде­лению азотистых продуктов, накоплению гликогена в пе­чени, повышению содержания сахара в крови. ГКС сти­мулируют мобилизацию жирных кислот и увеличение липолиза. Воздействие ГКС на минеральный обмен реали­зуется повышением натрия в дистальных канальцах по­чек, снижением абсорбции кальция и избыточным выделением его почками.

ГКС препятствуют поступлению воды в клетки путем поддержания достаточного количества ее в экстрацеллюлярном пространстве.

ГКС стимулируют ЦНС и приводят к значительным эмоциональным расстройствам.

Способы введени я. ГКС при васкулитах при­меняют преимущественно перорально. В физиологических условиях концентрация АКТГ и кортизола в плазме кро­ви более высока в утренние часы. Ряд авторов рекомен­дуют принимать ГКС в виде одной дозы в утренние часы или через день (также рано утром).

При некротизирующих васкулитах (узелковый периар­териит, гранулематоз Вегенера) предлагается начинать ежедневное лечение высокими дозами ГКС. При клини­ческом улучшении следует перейти на интермиттирую­щую схему приема препарата. Эффект ГКС терапии при применении дробных доз выше, чем при одноразовом приеме препарата. Поэтому терапевтическое действие 40 мг преднизолона, принимаемых ежедневно, выше, чем 80 мг, назначаемых через день.

Продолжительность лечения и поддерживающая доза ГКС имеют значение и в формировании осложнений — длительный прием больших доз ГКС неизбежно приводит к подавлению функции надпочечников и развитию вто­ричной инфекции.

Для приема через день применяют преднизолон (ме­тилпреднизолон) ; прием дексаметазона через день не ре­комендуется, так как он обладает пролонгированным свойством и не позволяет избежать подавляющего дейст­вия на надпочечники. Одноразовый утренний прием дек­саметазона не должен превышать 12 мг. При невозмож­ности одноразового приема ГКС поддерживающая доза должна быть минимальной, дающей эффект. Большие дозы ГКС лучше использовать короткими курсами.

Парентеральное (внутримышечное или внутривенное) применение ГКС при васкулитах нежелательно, так как при этом способе введения метаболизм препаратов усиливается, а эффект от применения становится кратко­временным и недостаточным. В связи с этим дозы ГКС для парентерального введения должны быть выше в 3— 5 раз по сравнению с принимаемыми внутрь.

Метод кратковременного введения сверхвысоких доз ГКС внутривенно (пульс-терапия) нашел применение при волчаночном нефрите, подостром экстракапиллярном гло­мерулонефрите, синдроме Гудпасчера. Введение ударных доз (800—1500 мг/сут) преднизолона или метилпреднизолона (1000 мг/сут) в течение 3 дней оказалось эффек­тивным по сравнению с проводимым лечением обычными дозами препаратов. Возможность применения пульс-тера­пии при СВ изучается, но пока не рекомендуется для практических целей. Пролонгированные ГКС для внутри­мышечного введения (кеналог) назначают как поддержи­вающую терапию при лечении больных преимущественно с бронхоспастическим синдромом.

Побочные реакци и. При длительной ГКС те­рапии нередко развиваются осложнения: гастродуоденальные язвы, желудочное кровотечение, возможна пер­форация язв кишечника. Отмечается стероидный панкре­атит вплоть до панкреонекроза. Нарушение катаболизма белка приводит к остеопорозу (особенно часто тел по­звонков), который осложняется компрессионным перело­мом и асептическим некрозом головок костей.

Под влиянием ГКС снижается сопротивляемость ин­фекциям, в том числе туберкулезу, сепсису, грибковым, паразитарным и вирусным болезням.

Метаболические нарушения, возникающие при приеме ГКС, приводят к развитию стероидного сахарного диабе­та, ухудшают течение сахарного диабета, который может осложниться кетоацидозом или гиперосмолярной комой. К побочным эффектам ГКС терапии относятся гиперли­пидемия и ожирение.

Подавление гипоталамо-надпочечниковой системы приводит к вторичным эндокринным нарушениям (амено­рея у женщин, прекращение роста у детей и др.).

В редких случаях при лечении синтетическими ГКС возможны психозы, задержка натрия и воды, перифери­ческие отеки. Чаще наблюдается вторичная артериаль­ная гипертония. Длительный прием ГКС может привести к снижению остроты зрения в результате катаракты и глаукомы, а также к атрофии подкожной клетчатки, истончению и повышенной ранимости кожи.

Предпосылкой к использованию ЦТ при васкулитах являются воздействие на иммунопатологические механиз­мы воспаления и активная коррекция нарушенного им­мунного статуса. ЦТ получили широкое распростра­нение благодаря выраженным иммуносупрессивным свой­ствам.

Из ЦТ при лечении больных СВ используют цикло­фосфан (циклофосфамид), азатиоприн (имуран), реже хлорбутин (лейкеран), метотрексат.

Азатиоприн относится к группе антиметаболи­тов, близок по строению к 6-меркаптопурину, однако ока­зывает более сильное иммунодепрессивное действие. Пре­парат легко всасывается в желудочно-кишечном тракте и накапливается в плазме максимально через 2 ч. Меха­низм действия сводится к торможению синтеза ДНК и РНК. Азатиоприн влияет в основном на клеточный имму­нитет, подавляя синтез Т-лимфоцитов; не оказывает дей­ствия на продукцию антител и макрофаги.

Циклофосфан является алкилирующим цито­статическим препаратом и основным средством при лече­нии больных СВ. При внутривенном введении препарата пик действия наступает через 2—3 ч; 62% препарата вы­водится с мочой в виде метаболитов в течение 2 сут, пе­риод полувыведения — 4'/4 ч.

Метаболизм циклофосфана наиболее активен в печени и осуществляется ферментами микросом. Механизм дей­ствия циклофосфана на клеточном уровне не совсем ясен. Предполагают, что метаболиты циклофосфана связыва­ются с нуклеиновыми кислотами, нарушая активность клеток. В отличие от других ЦТ метаболизм циклофосфа­на осуществляется путем фосфорилирования, т. е. препа­рат проникает внутрь клеток.

Основное действие циклофосфана — иммунодепрес­сивное со слабо выраженным противовоспалительным эффектом.

При длительном применении циклофосфан вызывает моно- и лимфопению, снижение уровня Т- и В-лимфоци­тов. Особенно чувствительны к циклофосфану В-лимфо­циты. В эксперименте доказаны селективное истощение активных антигенов под действием циклофосфана и по­вышенная чувствительность В-лимфоцитов к метаболи­там циклофосфана.

Наиболее широко циклофосфан применяют при лечении больных гранулематозом Вегенера и классическим узелковым периартериитом.

Хлорбутин относится к алкилирующим агентам, по механизму действия близок к циклофосфану. Исполь­зуется при СВ как препарат второго ряда в случае развития побочных реакций при назначении цикло­фосфана.

Метотрексат — антагонист фолиевой кислоты. Для лечения больных СВ применяется редко, в сочетании с другими ЦТ.

Способы введения. ЦТ (азатиоприн, цикло­фосфан) в основном принимают внутрь в дозе 2 мг/кг. В критических ситуациях циклофосфан назначают внутри­венно в дозе 3—4 мг/кг в течение нескольких дней с дальнейшим переходом на пероральный прием. Примене­ние более высоких доз не целесообразно в связи с разви­тием гранулоцитопении.

При СВ проводят сочетанное лечение ГКС и ЦТ, ис­пользуя быстрый противовоспалительный эффект ГКС. Иммуносупрессивное действие ЦТ проявляется через 2 нед от начала их применения. Основное побочное дей­ствие ЦТ — подавление гранулопоэза — уменьшается при приеме ГКС. При эксперименте на животных приме­нение ГКС ослабляет реакцию предшественников грану­лоцитов. Таким образом, ГКС защищают гранулопоэз от супрессорного действия ЦТ.

Прием ГКС через день ослабляет их защитную функ­цию и повышает вероятность осложнения со стороны костномозгового кроветворения.

Побочные реакции. Помимо лейкопении, при лечении ЦТ возможны тромбоцитопения, анемия, агра­нулоцитоз.

Развитие лейкопении и нейтропении увеличивает риск инфекционных осложнений, особенно вирусных (опоясы­вающий лишай, ветряная оспа, цитомегаловирусная ин­фекция). Возможны пневмонии, вызванные Pneumocystis carini (возбудитель из группы простейших). Примене­ние ЦТ может способствовать обострению туберкулеза и грибковой инфекции.

Одно из серьезных осложнений ЦТ терапии — гемор­рагический цистит и фиброз мочевого пузыря — развива­ется в результате воздействия метаболитов циклофосфа­на на слизистую оболочку пузыря.

Гонадотропное действие ЦТ при длительном примене­нии хорошо известно. Частота овариальной недостаточ­ности увеличивается с возрастом, длительный прием цик­лофосфана у мужчин приводит к азооспермии.

Более частое развитие опухолей при лечении ЦТ вы­зывает сомнение, хотя известны случаи лейкоза у боль­ных гранулематозом Вегенера, длительно получавших ЦТ.

Применение ЦТ может осложниться язвенным стома­титом, гастритом, энтеритом и поражением волосяных фолликулов с развитием алопеции (последняя обратима при отмене или снижении дозы препаратов).

Длительное лечение ЦТ может привести к развитию фиброзирующего альвеолита.

Побочные эффекты иммунодепрессантов обобщены в табл. 14.

Таблица 14. Побочные эффекты при назначении иммунодепрессантов (по В. Pirofsky, 1977)

Цитотоксические препараты в отличие от других лекарственных средств вызывают необратимое повреждение клеток.

Они элиминируют сенсибилизированные и несенсибилизированные лимфоидные клетки, а также подавляют их функциональную активность [A.S.Fauci & R.Young, 1993].

Для лечения системных васкулитов используются цитотоксические препараты трех основных классов: алкилирующие агенты (циклофосфамид, хлорамбуцил), пуриновые аналоги (азатиоприн) и антагонисты фолиевой кислоты (метотрексат). Последние в низких дозах не обладают явной цитотоксической активностью.

Циклофосфамид (циклофосфан)

Циклофосфамид применяется для лечения васкулитов уже более 25 лет. Первое сообщение о его эффективности при гранулематозе Вегенера относится к 1971 году [S.N.Novack & С.М.Реаrson, 1971]. Затем этот факт подтвердили A.S.Fauci и S.M.Wolf (1973) и S.M.Wolf и соавт. (1974).

Циклофосфан (ЦФ) хорошо адсорбируется в желудочно-кишечном тракте, обладает минимальной белково-связывающей способностью. Активные и неактивные его метаболиты элиминируются почками. Период полувыведения лекарства составляет около 7 часов, пик концентрации ЦФ в сыворотке достигается через один час после его приема. Нарушение функции почек может привести к увеличению иммуносупрессивной и токсической активности препарата.

Активные метаболиты ЦФ влияют на все быстро делящиеся клетки, особенно находящиеся в S-фазе клеточного цикла. Одним из важных метаболитов циклофосфана является акролеин, образование которого приводит к токсическому повреждению эпителия мочевого пузыря.

ЦФ воздействует на различные звенья патогенеза васкулитов (табл. 6.4) [A.S.Fauci & K.R.Young, 1993].

Таблица 6.4. Основные механизмы действия циклофосфана при васкулитах

1. Вызывает абсолютную Т- и В-лимфопению с преимущественной элиминацией В-лимфоцитов. 2. Подавляет синтез антител В-лимфоцитами. 3. Подавляет активность нейтрофилов, натуральных киллеров, активированных CD8+ Т-лимфоцитов. 4. Уменьшает экспрессию на поверхности эндотелиальных клеток молекул адгезии.

ЦФ применяется для лечения некротизирующих васкулитов прежде всего за счет влияния на клетки-медиаторы сосудистого повреждения. Его потенциальными клетками-мишенями являются — полиморфно-ядерные лейкоциты, натуральные киллеры, активированные цитотоксические СD8+клетки и В-клетки. ЦФ может воздействовать и на эндотелиальные клетки (ЭК) путем уменьшения на их поверхности рецепторов для молекул адгезии и снижения синтеза эндотелием цитокинов [R.A.Luqmani et al., 1994].

Однако, наряду с иммуносупрессивной активностью, описано и иммуностимулирующее действие циклофосфана, связанное, как полагают, с разной чувствительностью Т- и В-лимфоцитов к воздействию этого препарата. Его эффекты на систему иммунитета в определенной степени зависят от особенностей терапии.

Установлено, что длительный постоянный прием низких доз ЦФ в большей степени вызывает депрессию клеточного иммунитета, а интермитирующее введение высоких его доз в первую очередь подавляет его гуморальное звено. Полагают, что этот препарат ингибирует преимущественно Тh2-зависимые иммунные реакции [S.J.Schulman & D.Lo, 1994].

ЦФ — эцофективное средство лечения некротизирующих васкулитов: гранулематоза Вегенера [Е.Н.Семенкова, О.Г.Кривошеев, 1995; A.S.Fauci et al., 1984; G.S.Hoffman et al., 1991], микроскопического полиангиита (МПА), узелкового полиартериита (УП) (без репликации вируса гепатита В) и синдрома Чарга—Стросса [C.Chow et al., 1989; L.Guillevin et al., 1991; S.DeVita et al., 1991; W.J.McCune & A.W.Friedman, 1992].

Интермитирующая пульс-терапия ЦФ рассматривается как наиболее эффективный метод лечения системного ревматоидного васкулита [D.G.L.Scott & Р.А.Васоn, 1984].

Препарат также назначают при артериите Такаясу, гигантоклеточном артериите (ГКА), облитерирующем тромбангиите (ОТА), болезни Бехчета, как правило, в виде пульс-терапии в сочетании с глюкокортикоидами. При геморрагическом васкулите показанием для терапии циклофосфаном служит развитие быстропрогрессирующего гломерулонефрита.

Существуют две принципиальные схемы назначения ЦФ: пероральный прием в дозе 1—2 мг/кг/сутки и болюсное интермитирующее внутривенное введение высоких доз (пульс-терапия) (500—1000 мг/м2/сутки или 10—15 мг/кг/сутки) в течение первых четырех — шести месяцев ежемесячно, а затем 1 раз в три месяца.

Обычно лечение ЦФ сочетают с назначением умеренных или высоких доз глюкокортикоидов (ГК), включая пульс-терапию.

Превалирует мнение, что обе схемы лечения примерно равнозначны, но на фоне интермитирующего внутривенного введения частота токсических реакций меньше, чем при постоянном приеме per os [H.Austin et al.,1986; P.A.Bacon,1987; R.A.Luqmani et al., 1996].

В то же время имеются данные о том, что у больных гранулематозом Вегенера пульс-терапия и пероральный прием ЦФ в равной степени эффективны только в отношении ближайших результатов, но долгосрочную ремиссию заболевания удается достигнуть только при длительном ежедневном приеме препарата [G.S.Hoffman et al., 1991]. Таким образом, пульс-терапия и длительный прием низких доз циклофосфана имеют разный терапевтический профиль.

По мнению T.Cupps (1990), в некоторых случаях применение низких доз ЦФ имеет преимущества перед интермитирую-щим введением высоких. Например, в фазу индукции риск супрессии костного мозга выше у больных, леченных пульс-терапией, чем у пациентов, получающих низкие дозы ЦФ.

Полагают, что, поскольку истинное изменение количества лейкоцитов в периферической крови после пульс-терапии становится очевидным через 10—20 дней от начала лечения, постольку дозу ЦФ изменяют только в этот период. Напротив, при ежедневном приеме препарата его дозировку можно подбирать на основе мониторинга уровня лейкоцитов в периферической крови и функции почек.

Таким образом, опасность появления токсических реакций в ранние сроки лечения высокими дозами циклофосфана особенно велика у больных с нарушениями функции многих органов, быстрым прогрессированием почечной недостаточности, ишемией кишечника, а также у пациентов, получающих высокие дозы ГК.

Однако, по данным R.A.Luqmani и соавт.(1996), супрессия костного мозга и инфекционные осложнения чаще встречаются при постоянном приеме ЦФ, чем при пульс-терапии.

Частое осложнение, возникающее на фоне лечения ЦФ — геморрагический цистит. Он развивается почти у 30% больных. Его частота несколько меньше на фоне парентерального введения ЦФ, чем при приеме per os. Для профилактики геморрагического цистита рекомендуется прием препарата месна, который является детоксицирующим агентом [C.R.deVries & E.S.Freiha, 1990]. Месна вводится внутривенно в дозе, составляющей 20%) от дозы циклофосфана, до приема последнего и через 4, 8 часов после него.

Развитие тяжелого цистита является абсолютным показанием к отмене ЦФ. У больных с умеренным циститом возможно продолжение лечения меньшими дозами препарата под тщательным клиническим и инструментальным (цистоскопия) контролем.

Другой побочный эффект ЦФ — нейтропения. Она является наиболее частым осложнением, ограничивающим возможность продолжения терапии. В начале лечения общий анализ крови следует проводить раз в 7—14 дней, а при стабилизации процесса и дозы препарата — каждые 2—3 месяца. Препарат отменяют, если количество лейкоцитов менее 3,5х10 9/л.

Описаны больные с персистирующей гипогаммаглобулинемией. Этот побочный эффект ЦФ очень опасен, особенно в сочетании с нейтропенией, так как на его фоне значительно возрастает риск развития инфекционных осложнений.

Необходимо иметь в виду, что у больных, получающих циклофосфан, наблюдается увеличение чувствительности к инфекциям даже при нормальной концентрации нейтрофилов и иммуноглобулинов. При появлении инфекционных осложнений показано прекращение приема цитостатика.

У больных, длительно принимающих ЦФ, повышен риск появления злокачественных новообразований.

В литературе описано около 100 пациентов с системной красной волчанкой (СКВ), у которых развилась неходж-кинская лимфома, и 13 случаев лимфогранулематоза [R.Bhalla et al., 1993]. Обнаружено, что у больных СКВ уже в течение первых четырех лет от начала лечения этим препаратом умеренно нарастает частота рака влагалища и шейки матки [В.Ргуог et al., 1993].

К частым токсическим осложнениям ЦФ относят тошноту, которая нередко делает невозможным проведение пульс-терапии этим препаратом. Для ее профилактики рекомендуется внутривенное введение метоклопрамида в дозе 1—3 мг/кг (максимальная доза 10, мг/кг) в 100 мл 0,9%-ного раствора хлористого натрия за 15 минут до начала инфузии ЦФ в сочетании с седативными средствами (диазепам 5—10 мг).

Алопеция чаще встречается на фоне приема высоких доз циклофосфана, прерывание лечения ведет к нормализации роста волос. Олигоспермия или азооспермия у мужчин и олигоменорея или аменорея у женщин — почти обязательные побочные эффекты лечения ЦФ. Риск их развития повышается при длительном приеме препарата, назначении его высоких доз. Полагают, что проведение пульс-терапии ЦФ во время менструации позволяет снизить риск стерилизации [D.Boumpas et al., 1993].

Хлорамбуцил

Хлорамбуцил, так же как и ЦФ, — алкилирующий агент, но, в отличие от последнего, он проявляет свою биологическую активность в нативной форме, без биотрансформации в печени. Хлорамбуцил назначают per os, поскольку при внутривенном введении он имеет низкую стабильность.

При пероральном приеме препарат быстро абсорбируется, достигает пика концентрации в плазме через 1 час после приема и элиминируется из организма в течение полутора часов. Основным метаболитом хлорамбуцила является фенилуксусный иприт, обладающий высокой алкилирующей активностью.

Общепринятая терапевтическая доза препарата составляет 0,1—0,2 мк/кг/сутки. Хлорамбуцил значительно реже используется для лечения системных васкулитов, чем циклофосфан, из-за потенциально онкогенного эффекта. В отдельных клинических наблюдениях показана его эффективность при болезни Бехчета [E.L.Matteson & J.D.O'Duffy, 1992].

Хлорамбуцил и ЦФ, вероятно, обладают сходной клинической эффективностью и спектром побочных эффектов, за исключением геморрагического цистита, который встречается исключительно при приеме ЦФ. Полагают, что назначение хлорамбуцила показано больным, у которых наблюдался отчетливый эффект от ЦФ, но на его фоне развился геморрагический цистит [A.S.Steinberg, 1993].

По сравнению с циклофосфаном на фоне лечения хлорамбуцилом чаще встречаются тромбоцитопения, необратимая супрессия костного мозга и злокачественные новообразования, особенно острый миелолейкоз [A.S.Steinberg, 1993].

Азатиоприн

Азатиоприн — антагонист пуриновых оснований. В организме человека он метаболизируется в эритроцитах и печени с образованием биологически активных молекул (6-тиогуаниновой и 6-тиоинозиновой кислот) и выводится через почки.

Азатиоприн вызывает периферическую Т- и В-лимфопению, В высоких дозах он уменьшает уровень CD4+ Т-лимфоцитов, а при длительном приеме снижает синтез антител. Однако, поскольку Т-супрессоры особенно чувствительны к его действию, на фоне приема низких доз препарата может наблюдаться увеличение образования антител. Азатиоприн подавляет активность ЕК-клеток и К-клеток, принимающих участие в естественной и антителозависимой клеточной цитотоксичности.

В настоящее время при васкулитах азатиоприн рассматривается как препарат второго ряда. Обычно он назначается после достижения ремиссии от приема ЦФ.

Оптимальная доза препарата составляет 1—3 мг/кг/сутки. В первые два месяца лечения азатиоприном необходимо каждые две недели проводить исследование общего анализа крови с обязательным определением количества тромбоцитов. В дальнейшем лабораторный контроль проводят один раз в 6—8 недель.

Дозу препарата снижают на 50—75% у больных, получающих аллопуринол или имеющих почечную недостаточность. Поддерживающая доза азатиоприна обычно составляет 50 мг/день.

Комбинированная терапия азатиоприном и преднизолоном предотвращает прогрессирование сосудистого процесса у больных ревматоидным артритом (РА) с васкулитом [A.Herkenset al., 1991] и при болезни Бехчета [H.Yazici et al., 1990].

Наиболее часто на фоне лечения азатиоприном отмечается тошнота и рвота, выраженность которых снижается при приеме препарата с пищей и дробными дозами. Поражение печени встречается не более чем у 1% больных и, вероятно, связано с аллергической реакцией на него. Тем не менее рекомендуется концентрацию билирубина и печеночных ферментов контролировать не реже, чем 1 раз в 3 месяца.

Лейкопения, обычно встречающаяся в начале лечения, также, как полагают, связана с повышенной чувствительностью к этому лекарству. Однако в большинстве случаев появление цитопении отражает подавление костно-мозгового кроветворения.

Общая частота цитопении может достигать 30%. При их развитии азатиоприн отменяют до восстановления нормальных показателей крови, а затем продолжают его прием в меньших дозировках. Среди инфекционных осложнений часто встречается герпетическая инфекция, развитие которой не всегда коррелирует с выраженностью нейтропении.

При лечении азатиоприном возможно развитие злокачественных новообразований. Полагают, что имеется генетически детерминированная предрасположенность к развитию токсических реакций на азатиоприн [L.Lennard et al.,1989]. Препарат противопоказан при беременности.

Метотрексат

Метотрексат (МТ) относится к группе антиметаболитов, по структуре он близок к фолиевой кислоте.
После приема МТ максимальная его концентрация в крови достигается через 2—4 часа. Прием препарата во время еды не влияет на уровень его абсорбции и биодоступности [D.Oguey et al., 1992; G.Kozloski et al., 1992].

Элиминация МТ происходит преимущественно в почках за счет клубочковой фильтрации и канальцевой секреции. Время полужизни препарата колеблется от двух до шести часов. Недостаточность функции почек приводит к замедлению экскреции метотрексата и увеличению его токсичности.

Несмотря на достаточно быстрое выведение из крови, полиглютаминовые метаболиты МТ обнаруживаются внутри клеток в течение семи дней после его однократного приема. Основные механизмы действия этого препарата представлены ниже (табл. 6.5).

Таблица 6.5. Основные механизмы действия метотрексата при васкулитах

Подавление пролиферации мононуклеарных клеток и синтеза антител В-лимфоцитами Снижение активности рецепторов для интерлейкина-1 (ИЛ-1) Подавление пролиферации эндотелиальных клеток Подавление функциональной активности нейтрофилов

МТ назначают 1 раз в неделю (per os или парентерально). Более частый прием препарата, как правило, приводит к увеличению числа острых или хронических токсических реакций. Рекомендуется принимать лекарство в утренние и вечерние часы, с двенадцатичасовым перерывом.

Начальная доза метотрексата в большинстве случаев составляет 7,5 мг/неделю, а в пожилом возрасте — 5 мг/неделю. Эффект от назначения препарата оценивается через 4—8 недель. В случае его отсутствия и при нормальной переносимости вещества дозу МТ постепенно увеличивают на 2,5 мг в неделю, максимально до 25 мг. Обычно при системных васкулитах доза этого препарата составляет 12,5—17,5 мг в неделю.

При повышении дозы МТ оценка токсичности проводится через 6 дней после приема препарата, а при достижении общего количества принятого препарата в 1500 мг показана биопсия печени.

Парентеральное введение метотрексата используется при отсутствии эффекта от приема per os или при развитии токсических реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Необходимо иметь в виду, что в ряде случаев отсутствие эффекта при энтеральном введении МТ связано не столько с неэффективностью самого препарата, сколько с низкой абсорбцией его в желудочно-кишечном тракте, не позволяющей достичь оптимальной концентрации вещества в крови.

В настоящее время МТ применяется для лечения гранулематоза Вегенера, артериита Такаясу и ГКА, как правило, в сочетании с ГК. Так, G.Hoffman и соавт. (1992) провели исследование эффективности этого препарата у 39 больных гранулематозом Вегенера без быстропрогрессирующего нефрита и тяжелого поражения легких. Тяжесть заболевания определялась активным гломерулонефритом, прогрессирующим поражением легких и ЛОР-органов.

Еженедельное введение метотрексата в средней дозе 20 мг в сочетании с глюкокортикоидами вызвало улучшение у 76% больных, а у 69% была достигнута ремиссия. Только у двух пациентов после отмены препарата развилось обострение. По данным K.Handrock и соавт.(1994), низкие дозы МТ (0,3 мг/кг внутривенно 1 раз в неделю) во многих случаях позволяют эффективно поддерживать индуцированную ЦФ ремиссию у больных гранулематозом Вегенера, но не могут использоваться в качестве основного метода лечения у пациентов с тяжелыми проявлениями заболевания.

Открытое проспективное исследование эффективности МТ (средняя доза 17,1 мг/неделю) в сочетании с небольшими дозами ГК проведено у 18 больных артериитом Такаясу, 16 из которых наблюдались около 3 лет.

Ремиссия достигнута у 81% пациентов. В 7 случаях при обострении, возникшем после отмены препарата, повторное его назначение позволило вновь индуцировать ремиссию. У 9 больных ремиссия была достаточно длительной — от 4 до 34 месяцев (в среднем 18 месяцев). В целом предотвращение прогрессирования болезни на фоне метотрексата достигнуто у 50% больных [A.S.Fauci, 1994].

В открытом испытании у 11 больных ГКА было показано, что МТ благоприятно влияет на течение заболевания, в первую очередь позволяет быстрее снизить дозу ГК и поддерживать более длительную ремиссию [C.Hernandez-Garcia et al., 1994]. В то же время при этом заболевании, по данным двойного слепого, плацебоконтролируемого исследования, проведенного M.J. Van der Veen и соавт. (1996), добавление к стандартной терапии преднизолоном МТ в дозе 7,5 мг/неделю не дает дополнительного противовоспалительного эффекта.

Побочные эффекты от применения метотрексата обычно включают тошноту и рвоту, которые появляются через 1—8 дней после начала приема препарата и длятся 1—3 дня. Для уменьшения выраженности этих явлений дозу МТ снижают или вводят его парентерально.

Рекомендуется также назначение симптоматических средств, например метоклопрамида. Относительным противопоказанием к применению МТ являются язвы желудка и двенадцатиперстной кишки. В 6% случаев причиной отмены препарата служит стоматит.

Тяжелые гематологические нарушения развиваются нечасто [Al-Awadhil et al., 1993]. Риск гематологических осложнений повышается при почечной недостаточности, дефиците фолиевой кислоты и при сочетанном использовании метотрексата с салицилатами и препаратами, обладающими антифолатной активностью, особенно триметопримом/сульфаметоксазолом. Изредка встречается алопеция или кожный васкулит.

Очень редким осложнением лечения МТ является пневмонит (1—8%), обусловленный аллергической реакцией на этот препарат. Он описан исключительно у больных РА.

Транзиторное увеличение уровня трансаминаз, нарастающее при повышении дозы МТ, — нередкий побочный эффект этого препарата. Двух- трехкратное увеличение их концентрации не является основанием для его отмены, но более существенное их нарастание свидетельствует о необходимости снижения дозы препарата или прекращения лечения им.

Лечение низкими дозами метотрексата может сопровождаться увеличением чувствительности к инфекционным осложнениям. Развитие инфекции является основанием для отмены МТ.

Насонов Е.Л., Баранов А.А., Шилкина Н.П.