Нейролептики при болях в спине

Эффективное лечение невропатической боли в реальной практике — сложная задача, которая требует от врача специальных знаний и навыков. Фармакотерапия является базисом лечебного процесса таких больных, но здесь необходим комплексный, мультимодальный подход. В 2018 году были опубликованы клинические рекомендации по диагностике и лечению невропатической боли, созданные Российским обществом по изучению боли

Несмотря на достижения последних двух десятилетий, для практического здравоохранения диагностика и лечение невропатической боли (НБ) — боли, обусловленной заболеванием или повреждением соматосенсорной нервной системы, — остается сложной задачей.

Частота встречаемости этого типа боли чрезвычайно высока и составляет в среднем, согласно новейшим эпидемиологическим исследованиям, 6–7% популяции. НБ связана со значительным экономическим бременем как для государства и системы здравоохранения, так и для общества и пациентов. Например, анализ прямых расходов на хроническую боль в спине продемонстрировал, что присутствие НБ в клинической картине этого состояния увеличивает расходы государства на 160% в год. В США было подсчитано, что ежегодные расходы государства и/или страховых компаний на одного больного с НБ невысокой интенсивности составляют порядка 3000 долл., а у пациентов с умеренной и высокоинтенсивной болью — 5700 и 8000 долл. соответственно. Помимо средств государства и страховых компаний, еще порядка 2500 долл. в год пациент тратит дополнительно из собственных средств. Очевидно, что расходы можно снизить, например, путем правильно подобранной фармакотерапии в комбинации с другими методами лечения, позволяющими значительно уменьшить интенсивность боли.

За последние годы было опубликовано несколько метаанализов и систематических обзоров, направленных на оценку эффективности и безопасности препаратов, применяемых для лечения НБ.

К сожалению, сегодня существует определенный разрыв между эффективностью препаратов для купирования НБ, показанной в ходе высокодоказательных контролируемых клинических исследований, и эффективностью этих же препаратов, наблюдаемой в обычной врачебной практике. В ряде исследований, проанализировавших схемы назначений у нескольких тысяч больных с НБ в Германии, Нидерландах, США и Канаде, было показано, что длительная (от 6 месяцев до 1 года) монои комбинированная фармакотерапия средствами с высоким уровнем доказательности (антиконвульсанты, антидепрессанты, местные анестетики, опиоидные анальгетики) позволяла добиться успеха (30% снижение интенсивности боли), по разным данным, только у 18–30% больных .

Среди причин неуспеха лечения отмечают использование препаратов в более низких дозах и высокую частоту отмены фармакотерапии из-за побочных эффектов. К другим ограничениям системной фармакотерапии относят риск лекарственных взаимодействий, а также злоупотребления и зависимость от лекарств. Ограничивают терапевтические возможности и другие факторы, например необходимость титрования дозы, медленное наступление эффекта или самостоятельная отмена препаратов пациентами по причине недостаточной эффективности.

Характерно, что более выраженный болевой синдром, обусловленный неадекватной терапией, достоверно чаще приводит к ухудшению состояния здоровья в целом, нарушению функционирования организма, сопровождается значимыми нарушениями сна и выраженными тревожно-депрессивными расстройствами. Становится очевидным, что монои комбинированная фармакотерапия является важным, но не единственным методом лечения НБ, необходим комплексный, мультимодальный подход. Данный подход нашел отражение в ряде авторитетных международных и национальных рекомендаций лечения НБ, сформулированных в помощь практикующим врачам во всем мире.

В 2018 году были опубликованы клинические рекомендации по диагностике и лечению НБ, созданные Российским обществом по изучению боли. Данный документ представляет собой дополненную и обновленную версию рекомендаций, опубликованных в 2008 году. В рекомендациях представлена современная классификация причин, описаны клинические проявления как периферической, так и центральной НБ, а также особенности ее симптоматики при различных заболеваниях. Отдельное внимание уделено расстройствам, сопровождающим НБ (эмоциональноаффективные расстройства, нарушения сна). Для практического использования представлены основные принципы и современный алгоритм диагностики НБ, базирующийся как на выявлении качественных характеристик боли и позитивных и негативных сенсорных симптомов, так и на объективном подтверждении заболевания соматосенсорной нервной системы (ЭНМГ, УЗИ, нейровизуализация). Дополнительно публикуются вопросники для скрининговой диагностики НБ, описаны их основные достоинства и недостатки.

В рекомендациях изложены основные принципы и алгоритмы как фармакологического, так и нефармакологического лечения НБ.

С позиций доказательной медицины средствами первой линии терапии НБ являются:

• антидепрессанты — как трициклические (ТЦА),
• ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (ИОЗСН — дулоксетин и венлафаксин),
• антиконвульсанты (габапентин (Тебантин®), прегабалин (Прегабалин-Рихтер), карбамазепин — только при тригеминальной невралгии),

Ко второй и третьей линиям относят:

• опиоидные анальгетики (трамадол, тапентадол, оксикодон, морфин),
• препараты для местного применения (пластыри с 5% лидокаином или 8% капсаицином), ботулинический токсин типа А (в виде подкожных инъекций).

В реальной практике при следовании рекомендациям необходимо принимать во внимание несколько основополагающих принципов.

Прежде всего терапия должна быть многокомпонентной. В рамках комплексной терапии НБ могут использоваться следующие методы:

• терапия основного заболевания;
• фармакотерапия болевого синдрома;
• немедикаментозные методы лечения боли; малоинвазивные и хирургические методы терапии боли;
• терапия сопутствующих боли расстройств.

Фармакотерапия является базисом лечения больных с НБ и должна учитывать следующие положения:

• формирование адекватных ожиданий пациента от лечения;
• старт терапии следует начинать с более низких доз с плавной титрацией до средних и максимальных с учетом переносимости;
• прогнозирование и мониторинг нежелательных явлений терапии;
• достаточная длительность терапии;
• непрерывность и комплексность лечения.

При диагностике и выборе терапии НБ следует учитывать многокомпонентность болевого синдрома (наличие у одного и того же больного сочетания невропатической и ноцицептивной, а иногда и дисфункциональной боли). НБ нередко может существовать одновременно с ноцицептивной болью, наиболее известные примеры таких сочетаний:

• хроническая боль в спине с радикулопатией;
• боль при онкологических заболеваниях с поражением нервных стволов и сплетений;
• боль при травмах конечностей с повреждением периферических нервов;
• поражения нервов на фоне ревматоидного артрита и др.

В подобных клинических ситуациях стратегии фармакотерапии должны иметь два направления, одно из них — купирование ноцицептивного болевого синдрома, другое — невропатического. Принимая во внимание, что лечение ноцицептивной боли, например при хронической боли в спине с радикулопатией, потребует с высокой вероятностью длительного назначения НПВП, выбор препарата должен осуществляться с особой тщательностью и учитывать все возможные риски от такого назначения.

Другой важный момент, который следует учитывать при выборе терапии у пациентов с сочетанием невропатической и ноцицептивной боли, — наличие или отсутствие выраженного болезненного напряжения мышц в пораженной анатомической области. В этой ситуации в комплекс терапии могут быть включены миорелаксанты. К препаратам этой группы, зарегистрированным в России, относятся толперизон (Мидокалм®), тизанидин и баклофен.

Однако включение миорелаксантов в комплекс терапии сочетанной боли должно быть тщательно взвешено. С одной стороны, миорелаксанты усиливают эффект НПВП, с другой — у тизанидина и баклофена высокий риск лекарственных взаимодействий с другими средствами, влияющими на ЦНС.

Мидокалм® (толперизон) — препарат, не вызывающий седацию и имеющий низкий риск взаимодействий. Более того, в недавнем РКИ толперизон в комбинации с НПВП показал свое преимущество над монотерапией НПВП в отношении уменьшения боли и улучшения функциональных возможностей.

Еще один значимый аспект ведения пациентов с НБ в практике — подбор дозы препаратов и оценка эффективности обезболивающей терапии. Необходимо отметить, что оценивать эффективность препаратов первой линии терапии НБ следует только по достижении среднетерапевтической, а в ряде случаев максимальной дозы этих лекарственных средств.

Например, для габапентина (Тебантин®) эта доза, достигаемая путем титрации в течение 14 дней, равна 1800 мг в сутки. Зачастую по достижении меньшей дозы препараты первой линии отменяются как неэффективные и делается вывод о нечувствительности пациента к терапии.

Таким образом, эффективное лечение НБ в реальной практике — сложная задача, которая требует от врача специальных знаний и навыков. Прежде всего индивидуализированная и всесторонняя оценка качественных характеристик болевого синдрома позволяет более точно понять как причину болевого синдрома, так и патофизиологические механизмы его развития и поддержания, являющиеся потенциальной мишенью для фармакотерапии.

Лечение невропатической боли — длительный процесс, требующий регулярного врачебного контроля и выполнения пациентом назначений. Как уже было сказано выше, фармакотерапия является важным, но не единственным методом лечения; необходим комплексный, мультимодальный подход в лечении пациентов с НБ.

Анализ совокупности специфических вербальных дескрипторов, результатов неврологического осмотра и достоверность связи между выявленными нарушениями и поражением нервной системы позволяет выделить характерный паттерн для нейропатической боли

Внимание! Все материалы размещенные на странице не являются рекламой,
а есть не что иное как мнение самого автора,
которое может не совпадать с мнением других людей и юридических лиц!

Ан.Б.Данилов
Кафедра нервных болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Механизмы боли

Представления о механизмах боли при поражении нервного корешка за последние годы значительно изменились. В настоящее время рассматривается несколько гипотез формирования боли при компрессионной радикулопатии [1, 3, 7]. Механическая компрессия корешка приводит к развитию очагов эктопической патологической импульсации, избыточной экспрессии потенциалзависимых натриевых каналов, периферической сенситизации. На этом фоне развивается центральная сенситизация - повышенная чувствительность и избыточная активность сенсорных нейронов заднего рога. Вследствие снижения порога возбуждения этих нейронов любая неболевая периферическая стимуляция может приводить к генерированию болевых импульсов. При длительном персистировании боли снижается активность нисходящих антиноцицептивных влияний, что трактуется как дизингибиция. Указанные механизмы характерны для нейропатической боли и потому боль при радикулопатии стали называть нейропатической [3, 7, 16]. Однако при радикулопатии источником боли могут быть и повреждения ноцицепторов самого межпозвонкового диска. Кроме того, определенную роль играет воспалительный процесс, когда медиаторы воспаления, локально воздействуя на нервные окончания в тканях, также участвуют в генерации болевых ощущений. В таком случае говорят о ноцицептивном компоненте боли.

Таким образом, в формировании боли при радикулопатии принимают участие как нейропатические (эктопическая активность, экспрессия натриевых каналов, центральная сенситизация, дизингибиция), так и ноцицептивные механизмы (активация ноцицепторов, воспаление). Разумеется, нельзя забывать и о существенной роли психогенных и социальных факторов в развитии и хронификации болевого синдрома, что детально обсуждается в специальной литературе [1,12]. Структурные повреждения, вероятно, играют роль тригерра, или запускающего фактора, и в дальнейшем хроническая боль персистирует при доминирующей роли нейропатических механизмов патогенеза (нейропластичности) и психосоциальных факторов, а не морфологических изменений в структурах позвоночника.

С учетом указанных механизмов патогенеза боли при радикулопатии в последние годы все чаще обсуждается целесообразность дифференцированной рациональной фармакотерапии, под которой подразумевают использование препаратов, действующих на нейропатический, ноцицептивный и психогенный компоненты боли [3, 8]. Хорошо известно, что ноцицептивные боли успешно поддаются лечению НПВП, тогда как при нейропатической боли наиболее эффективны антиконвульсанты, антидепрессанты, опиоиды и местные анестетики. При психогенном компоненте целесообразны психотерапия и психотропные средства. Таким образом, уточняя представленность нейропатического, ноцицептивного и психогенного компонентов, можно составить индивидуальную схему лечения, комбинируя препараты с различными механизмами действия.

Клиническая оценка и ее особенности

Лечение

Традиционно терапия БС в большинстве случаев сводится к применению фармакологических средств и методов нелекарственного лечения, таких как массаж, мануальная терапия, чрескожная электронейростимуляция, акупунктура, лазеротерапия и др. Из инвазивных методов широко используются лекарственные блокады с новокаином, кортикостероидами или ботулиническим токсином в различные мышечные точки или суставы. Что касается фармакотерапии, то накоплен большой практический опыт по применению простых анальгетиков, НПВП, мышечных релаксантов, пластин с лидокаином, антидепрессантов, антиконвульсантов, опиоидов. Однако эффективность этих методов в терапии нейропатической БС в большинстве случаев не является очевидной с точки зрения принципов доказательной медицины.

Хорошо известно, что НПВП высоко эффективны в отношении лечения ноцицептивной боли. Для лечения неспецифической БС они являются препаратами выбора первого порядка. Однако при нейропатической боли НПВП, а также парацетамол оказались неэффективными и поэтому не рекомендуются для лечения и не включены в международные рекомендации по лечению нейропатической боли [11]. Только при смешанном типе боли (туннельные синдромы, радикулопатии, онкологическая боль), когда присутствуют как нейропатический, так и ноцицептивный компоненты, они могут быть использованы для целенаправленного воздействия на ноцицептивный компонент, чаще всего воспалительного характера. Таким образом, НПВП при БС могут использоваться главным образом для лечения неспецифической БС, когда нет повреждения нервного корешка, а также в составе комплексной терапии корешкового болевого синдрома в сочетании с антиконвульсантами, местными анестетиками и антидепрессантами.

Антидепрессанты

Антидепрессанты давно используются в терапии хронической боли и, в частности, нейропатической боли [23, 30—32, 35]. В основном применяют трициклические антидепрессанты (амитриптилин) и ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (дулоксетин, венлафаксин, милнаципран). Это связано с их влиянием на нисходящие антиноцицептивные системы (норадренергическую, серотонинергическую), функцию ионных каналов, N-метил-D-аспартат (NMDА)-рецепторы. Важно подчеркнуть, что обезболивающий эффект этих препаратов не зависит от их антидепрессивного действия и наступает несколько раньше, что следует учитывать при назначении и оценке эффективности лечения. Рекомендуется всегда начинать с малых доз (амитриптилин 12,5 мг на ночь, дулоксетин 30 мг/сут) и медленно увеличивать, контролируя возможные побочные реакции. Большинство авторов указывают, что при хронической боли антидепрессанты следует назначать при неэффективности антиконвульсантов и местных анестетиков.

Недавно опубликованный метаанализ девяти крупных исследований ставит под сомнение преимущества антидепрессантов по сравнению с плацебо в терапии хронической БС [33]. Справедливости ради следует отметить, что в анализируемых исследованиях не проводился анализ влияния антидепрессантов в отношении ноцицептивного и нейропатического компонентов боли.

Многими исследователями подчеркивается низкая эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин) при хронической БС [10, 23]. Поэтому эти препараты не включены в международные рекомендации по лечению [11].

Лидокаин

Работ по применению лидокаинового пластыря при БС немного. В целом они показывают позитивное влияние как на ноцицептивный, так и нейропатический компоненты боли [6, 15]. В нерандомизированном открытом исследовании W.White и соавт. (2003 г.) показана более высокая эффективность сочетания лидокаиновых пластырей и габапентина, нежели их самостоятельное применение, на протяжении 2 нед лечения хронической БС [37]. Общее мнение экспертов сводится к необходимости большего числа исследований с улучшенным дизайном.

Опиоиды

Опиоидные анальгетики используются при болях высокой интенсивности. Метаанализы показывают, что они одинаково эффективны в лечении как ноцицептивного, так и нейропатического компонентов боли [8, 25, 34]. Серьезные побочные реакции являются главной проблемой при применении этих средств. В широкой практике чаще используют трамадол, который показал высокую эффективность в лечении как ноцицептивного, так и нейропатического компонентов боли при приеме от 200 до 400 мг/сут [34].

Антиконвульсанты

Среди антиконвульсантов наиболее признанными препаратами для лечения нейропатической боли являются габапентин и прегабалин [3, 11, 16, 20]. Механизм их действия связан с влиянием на центральные механизмы боли: уменьшение центральной сенситизации, улучшение нейромедиаторного баланса в сторону усиления антиболевых ГАМК-ергических влияний и редукции эффектов глютамата - главного нейротрансмиттера боли.

Целью другого нашего исследования была оценка болевого синдрома при хронической радикулопатии с точки зрения выраженности нейропатического компонента боли и оценка клинической эффективности препарата габапентин для целенаправленной терапии этого компонента [5]. Группу пациентов составили 37 человек с хронической пояснично-крестцовой радикулопатией. Лечение габапентином проводилось в дозе 1800 мг/сут (по 600 мг 3 раза в день) в течение 6 нед с предварительным титрованием. В целом лечение оказалось более эффективным у пациентов с изначально более высокими баллами по данным опросников DN4 и PainDETECT, т.е. с выраженным нейропатическим компонентом. Результаты работы показали высокую эффективность габапентина в отношении редукции именно нейропатического компонента боли. Это, с одной стороны, свидетельствует о том, что в формировании боли при радикулопатии нейропатический компонент играет существенную роль, а с другой - указывает на возможность эффективного воздействия на этот компонент с помощью габапентина.

Прегабалин, обладая линейной фармакокинетикой, имеет преимущество по сравнению с габапентином в отношении быстроты наступления эффекта. В специальных работах изучалась эффективность прегабалина при нейропатических БС. Было показано, что прегабалин более эффективен при использовании в комбинации с НПВП или опиоидными анальгетиками, нежели в качестве монотерапии [13, 26, 29].

В исследовании топирамата при радикулопатии была показана его эффективность, однако по причине частых побочных реакций (тошнота, седация, прарестезии, амнезия) он рассматривается только как средство выбора второго порядка и показан пациентам при условии его хорошей переносимости [21].

Комбинированная терапия

Главным принципом фармакотерапии нейропатической боли является принцип рациональной полифармакотерапии. Сегодня решить проблему этой разновидности боли, применяя только один препарат или один класс препаратов, практически не удается. Но выбор тех или иных фармакологических средств лечения должен основываться на знании разных патофизиологических механизмов и их участии в формировании болевого синдрома у конкретного пациента. Как было отмечено, фармакотерапия пациентов с радикулярной болью должна быть комбинированной, с учетом вклада ноцицептивного, нейропатического и психогенного компонентов, так как все они с определенным удельным весом присутствуют у больных с хронической болью.

К сожалению, пока проведено мало рандомизированных контрольных исследований по комбинированной терапии. В этом плане показательно плацебо-контролируемое исследование по применению одновременно целекоксиба и прегабалина у 36 пациентов с хронической БС [26]. Одна группа принимала только целебрекс, другая - прегабалин, третья - целебрекс и прегабалин одновременно. Показана достоверно более высокая эффективность комбинированной терапии, чем монотерапии этими препаратами, при одинаковой переносимости. При этом доза каждого из препаратов при комбинированной терапии была в среднем ниже, чем при монотерапии.

В исследовании прегабалина в сочетании с оксикодоном приняло участие 409 больных с корешковыми БС, которых лечили на протяжении 3 мес, начиная с малых доз, постепенно увеличивая до уровня оптимального обезболивания и переносимости лекарств [13]. По влиянию на боль и качество жизни комбинация прегабалина с оксикодоном была достоверно более эффективной, чем монотерапия этими препаратами. При комбинированной терапии количество оксикодона составило на 22% меньше, чем при монотерапии. В группе на комбинированной терапии отмечено меньше случаев прекращения лечения из-за побочных явлений. Наиболее частым побочным явлением были запоры.

В другом исследовании у больных с хронической БС изучался прегабалин в сочетании с бупренорфином в виде трансдермальной терапевтической системы [29]. Показана достоверно более высокая эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией бупренорфином.

Комбинация стандартных доз парацетамола и трамадола в 1 таблетке - 37,5 мгтрамадола, 325 мг парацетамола (в России аналогом такого препарата является Залдиар) изучалась при хронической БС в двух исследованиях [27, 28]. В этих работах было продемонстрировано достоверное уменьшение интенсивности болевого синдрома. В исследовании одновременного применения парацетамола и оксикодона при хронической боли в суставах и спине была показана высокая эффективность такого сочетания, однако не было отмечено преимуществ этой комбинации в отношении нейропатичсекого компонента боли [14].

При использовании морфина с нортриптилином у 61 больного с радикулярной болью не было получено статистически значимого влияния на боль, а побочные явления были зарегистрированы в 89% случаев [22].

Эти результаты еще раз подчеркивают тезис о том, что радикулярная боль является смешанной и в терапии следует использовать одновременно препараты, действующие на разные механизмы боли. Подобные исследования указывают на важность и необходимость проведения дальнейших исследований по комбинированной терапии нейропатической боли. Например, сегодня уже очевидно, что монотерапия прегабалином значительно уступает по эффективности его комбинациям с целебрексом, оксикодоном или бупренорфином.

Заключение

Фармакотерапия пациентов с радикулярной болью должна быть комбинированной с учетом вклада ноцицептивного, нейропатического и психогенного компонентов, так как все они с определенным удельным весом присутствуют у этих больных. Для подбора конкретных препаратов для лечения боли важно знание патофизиологических механизмов. Диагностика только структурных изменений позвоночника является недостаточной для выбора терапии. Наряду с очень важной оценкой всех изменений, происходящих в позвоночнике, необходимо учитывать, что хроническая боль представляет собой самостоятельное заболевание со своими периферическими и центральными механизмами патогенеза. Клиницист должен подходить к фармакотерапии БС через понимание таких важных периферических механизмов, как нейрогенное воспаление, периферическая сенситизация, экспрессия натриевых каналов нейронов и эктопическая активность. Также нужно оценивать влияние этих периферических изменений на процессы в центральной нервной системе: активация NMDA-рецепторов, феномен взвинчивания, центральная сенситизация, вторичная гипералгезия, нарушения в нисходящем супрасегментарном контроле боли (дизингибиция).

Таким образом, при наличии нейропатического компонента следует отдавать предпочтение специальным препаратам для лечения нейропатической боли (габапентин, прегабалин, лидокаин, антидепрессанты). Однако очевидно, что лонгитудинальные контрольные исследования по лечению именно нейропатического компонента БС должны быть продолжены. Разумеется, мы будем ждать результатов новых контрольных исследований по применению моно- и полифармакотерапии в лечении нейропатической БС, на основании которых будут выработаны более точные рекомендации по лечению, основанные на принципах доказательной медицины.

Среди нейролептиков выделяют так называемые типичные и атипичные нейролептики. Такое деление препаратов связано с их способностью вызывать или не вызывать те или иные побочные эффекты.

К типичным нейролептикам (производные фенотиазина и бутирофенона) относятся: хлорпромазин (аминазин), левомепромазин (тизерцин), трифлуперазин (трифтазин, стелазин), флуфеназин (фторфеназин, модитен), тиопроперазин (мажептил), тиоридазин (сонапакс, меллерил), перфеназин (этаперазин), перициазин (неулептил), галоперидол, трифлуперидол (триседил), дроперидол и др.

Антипичные нейролептики (производные В-карболина, дибензодиазепама и бензамида) представлены клозапином (лепонекс, азалептин), сульпиридом (эглонин, догматил) клоксазепином (локсапин), сультопромидом (топрал), дикарбином гидрохлоридом (карбидин).

С применением нейролептиков у 30-50% больных наблюдается развитие неврологических побочных эффектов, отличающихся между собой частотой возникновения, временем проявления, механизмом развития, клиническими симптомами и лечением.

Лекарственная дистония. Острая дистония является моторным феноменом и возникает у 5% больных в первые дни (иногда часы) после начала приема нейролептиков, как правило, в средней терапевтической дозе. Иногда она появляется при резком увеличении дозы препарата или внезапной отмене холинолитиков. Основными проявлениями дистонии являются глазодвигательные кризы (форсированное отведение глазных яблок), вовлечение мышц головы и шеи (гримасничанье, открывание рта и высовывание языка, кривошея с запрокидыванием головы назад), аксиальной мускулатуры туловища (опистотонус, поясничный гиперлордоз).

Чаще дистония возникает у юношей и молодых мужчин, а генерализованная форма — у детей. Дистонию вызывает трифлуперазин, хлорпромазин, хотя в то же время препараты могут сами применяться при лечении дистонии, индуцированной галоперидолом. Окуломоторные кризы, спастическая кривошея, тризмы характерны для перициазина и относительно редко встречаются при использовании рисперидона (рисполепта).

Акатизия. Данный побочный эффект проявляется в психическом и двигательном беспокойстве. У больных для подавления внутреннего напряжения и дискомфорта появляется непреодолимая потребность двигаться. Акатизия может развиваться через несколько дней после назначения нейролептиков или увеличения их дозы. Наиболее часто она возникает у женщин среднего возраста.

Лекарственный паркинсонизм чаще всего развивается в результате приема типичных мощных нейролептиков, обладающих способностью сильно блокировать дофаминовые рецепторы, следовательно, вызывать ярко выраженные экстрапирамидные расстройства с маловыраженной холинолитической активностью. Это производные бутирофенона (галоперидол, дроперидол, трифлуперидол) и некоторые производные фенотиазина (хлорпромазина, флуфеназина, трифлуперазина).

Данный побочный эффект характеризуется гипокинезией, тремором, ригидностью в различных соотношениях. Маскообразность лица, скованность движений и микрография (легкая степень паркинсонизма) наблюдаются практически у всех больных, принимавших нейролептики на протяжении нескольких недель.

Нейролептический паркинсонизм чаще встречается у женщин, чем у мужчин, и лиц старше 40 лет. Он возникает через 2-12 недель после начала лечения либо резкой отмены холинергического корректора и является дозозависимым. Экстрапирамидные расстройства, сходные с паркинсонизмом, можно объяснить блокирующим влиянием нейролептиков на подкорковые образования мозга (черная субстанция и полосатое тело, бугорная, межлимбическая и мезокортикальная области), где локализовано большое количество рецепторов, чувствительных к дофамину.

Обычно она развивается после многомесячного лечения, иногда даже после отмены препарата, и возникает у 20% больных, чаще пожилого возраста, страдающих сахарным диабетом или с органическими поражениями мозга. Поздняя дискинезия отмечается преимущественно у женщин и лиц, у которых ранее отмечались нейролептические экстрапирамидные расстройства.

Злокачественный нейролептический синдром. Это тяжелое клиническое состояние — акинето-ригидный симптомокомплекс, который характеризуется гипертермией, генерализованной мышечной ригидностью, вегетативными расстройствами (бледность, потливость, тахикардия), гипертензией, отеком легких, угнетением сознания (кома), заканчивающимся смертью в 15-25% случаев. Синдром чаще возникает у молодых мужчин при применении препаратов пролонгированного действия и у больных с приступообразными формами шизофрении. Его развитию способствуют различные нарушения водно-электролитного баланса, интеркуррентная инфекция, препараты лития.

Злокачественный нейролептический синдром — довольно редкое осложнение нейролептической терапии. Оно встречается при применении хлорпромазина, галоперидола, флуфеназин-деканоата (модитен-депо), возможно при длительном назначении трифлуперазина. Обычно развивается в первые дни лечения или после резкого увеличения дозы препарата.

Дисфункция вегетативной нервной системы. Многие нейролептики (хлорпромазин, трифлуперазин, тиоридазин, флуфеназин, алимемазин, хлорпротиксен, клозапин) со стороны вегетативной нервной системы вызывают следующие симптомы: бледность, приливы крови, слезо- и слюнотечение, потливость, головокружение, атропиноподобные явления по типу сухости во рту, расстройства аккомодации, тахикардию, запоры и задержку мочи. Значительно реже они проявляются при назначении бенперидола, перициазина, пипотиазина.

Вследствие неспецифичности действия нейролептики могут оказывать влияние на психику больного, и в процессе терапии может развиться тяжелая депрессия. Подавленное настроение проявляется либо через несколько дней, либо через несколько месяцев после начала лечения. Чаще всего депрессивные состояния вызывают депо-препараты (флуфеназин), они характерны для лечения галоперидолом, отмечаются при использовании высоких доз сультоприда и в редких случаях при применении молиндола, флуспирилена (имапа), бенперидола.

Влияние на сердечно-сосудистую систему. Применение большинства нейролептиков может обусловливать ортостатическую гипотензию. Снижение АД зависит от дозы, сильнее проявляется у алифатических производных, аналогов пиперидина, чем у производных пиперазина. Механизм гипотензии связан с блокадой 1-адренорецепторов сосудов. Ортостатический коллапс развивается при применении хлорпромазина, левомепромазина, тиоридазина, хлорпротиксена, сульпирида, клозапина, перициазина, сультоприда, рисперидона, пипотиазина, тиаприда. Тяжелая гипотензия чаще встречается при использовании производных бутерофенона. Развивающаяся при лечении многими вышеприведенными нейролептиками тахикардия является результатом рефлекторного ответа на гипотензию, а также проявлением их ваголитического действия.

Влияние на желудочно-кишечный тракт и печень. Побочные эффекты нейролептиков, связанные с влиянием их на органы пищеварительной системы, часто проявляются в виде диспептических расстройств (тошноты, рвоты, диареи, снижения аппетита), что характерно для следующих препаратов: хлорпромазина, тиоридазина, флуфеназина, тиопроперазина, галоперидола, трифлуперидола, сультоприда и рисперидона.

Антихолинергическое действие многих нейролептиков способствует снижению моторики и секреции желудка и кишечника и обусловливает запоры (частым симптомом также является сухость во рту). Такое сочетание нежелательных эффектов свойственно для перициазина, пипотиазина, левомепромазина, алимемазина, метофеназата, хлорпротиксена, бенперидола, клозапина, сультоприда.

Под действием нейролептиков (алифатических фенотиазинов и тиоксантинов) поражаются клетки печени, что приводит к развитию желтухи, кроме перфеназина и дикарбина гидрохлорида (редко). Одним из существенных недостатков при использовании хлорпромазина является развитие лекарственного (токсического) гепатита, в связи с чем ограничивают применение препарата при сопутствующих поражениях печени. В случае появления осложнений со стороны гепатобилиарной системы необходимо отменить терапию и сменить нейролептик.

Мочевыводящая система. Нейровегетативные нарушения препятствуют сокращению мышц мочевого пузыря, вызывают затрудненное мочеиспускание. Недержание мочи свойственно нейролептикам с холинолитической активностью.

Влияние на кроветворную систему. Среди побочных эффектов, связанных с влиянием на кровь, преобладают изменения ее состава, которые возникают после 2-3 месяцев терапии нейролептиками. Например, хлорпромазин вызывает лейкопению, агранулоцитоз. Хотя эти побочные явления не так часты, но представляют большую опасность для жизни больного. Агранулоцитоз вызывают также трифлуперазин, левомепромазин, флуфеназин, хлорпротиксен, клозапин, причем последний препарат наиболее опасен в этом отношении. Сравнительно редко агранулоцитоз бывает при применении тиоридазина, тиопроперазина, галоперидола. Предполагается аллергическая природа возникновения агранулоцитоза, отсутствует зависимость его от вводимой дозы препарата. Помимо агранулоцитоза некоторые нейролептики вызывают тромбоцитопению и анемию (трифлуперазин), лейкопению и гемолитическую анемию (хлорпротиксен). Хлорпромазин повышает свертываемость крови и развитие тромбофлебита .

Влияние на водно-солевой баланс. Нарушения водно-солевого обмена, сопровождающиеся задержкой воды в организме и развитием периферических отеков, при лечении нейролептиками отмечаются в редких случаях (хлорпромазин, трифлуоперазин, тиоридазин, рисперидон). Появление отеков связано с гиперсекрецией антидиуретического гормона.

Влияние на эндокринную систему и обмен веществ. В результате блокады центральных дофаминовых рецепторов нейролептиками наблюдается, в частности, повышение в крови содержания пролактина, что способствует развитию у женщин галактореи (тиоридазин, флуфеназин, тиопроперазин, галоперидол, хлорпротиксен, сульпирид, сультоприд, рисперидон). В этом случае врачу необходимо отменить препарат, назначить другой нейролептик и бромокриптин. Кроме того, данные препараты вызывают нагрубание молочных желез, нарушение менструального цикла, что, возможно, также зависит от повышения уровня пролактина. У мужчин отмечается снижение уровня тестостерона в плазме крови, что, вероятно, способствует развитию импотенции.

Терапия большинством нейролептиков приводит к увеличению массы тела больных (тиопроперазин, хлорпротиксен, сульпирид, клозапин, сультоприд, рисперидон), вследствие снижения двигательной активности и повышения аппетита. Таким больным следует снизить дозу лекарственного средства, использовать другой нейролептик, назначить физические упражнения и употреблять низкокалорийные продукты питания. В то же время у таких препаратов, как молиндон, пимозид отсутствует влияние на вес тела.

При применении нейролептиков отмечается нарушение центральной терморегуляции, чаще проявляющееся гипертермией (трифлуоперазин, сульпирид, клозапин) и даже гипотермией. Последняя характерна для детей при назначении им больших доз галоперидола.

Влияние на половую функцию. Такие нейролептики, как галоперидол, тиоридазин, тиопроперазин, сульпирид, хлорпротиксен, рисперидон вызывают расстройства половой функции (снижение либидо и потенции у мужчин), которые встречаются довольно часто. Например, при использовании фенотиазинов имеет место приапизм, требующий хирургического вмешательства. Трициклические нейролептики, как правило, нарушают эрекцию и эякуляцию. Для устранения таких побочных явлений необходимо уменьшить дозу и сменить препарат.

Влияние на кожу. Со стороны кожных покровов отмечаются различные проявления побочных эффектов, характерные практически для всех нейролептиков. Кожные реакции включают эритематозный дерматит, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность при применении фенотиазинов. Под влиянием ультрафиолетовых лучей образуются цитотоксические фотопродукты, которые действуют на цитоплазматическую мембрану. У больных развивается фоточувствительность, которая напоминает солнечные ожоги, а у рабочих на фармацевтических предприятиях, медсестер, контактирующих с препаратами, возникает фотоконтактный дерматит и другие аллергические реакции. Хлорпромазин вызывает пигментацию кожи, так как увеличивает содержание меланина. Особенно такая характерная пигментация проявляется у женщин. Коррекция этих побочных явлений заключается в снижении дозы либо отмене нейролептика, переходе к другому препарату, назначении антигистаминных средств, защите открытых участков кожи.

Влияние на зрение. Фенотиазины и тиоксантены могут вызвать нарушение зрения, связанное с антихолинергическим действием (мидриаз, паралич аккомодации). Поэтому не следует их назначать больным с узкоугольной формой глаукомы.

После отмены препаратов отмечается ее спонтанная регрессия. Помутнение роговицы и хрусталика могут быть при применении хлорпромазина и хлорпротиксена, которые не проходят длительное время, даже после прекращения лечения.

Использованная литература:
Журнал "Психиатрия"
Тиранов А.С."Общая психиатрия"
База знаний по биологии человека.
Ковалёв В.В. "Психиатрия детского возраста".