Химиотерапия при опухолях головы и шеи

Злокачественные опухоли головы и шеи в России составляют около 20% всех злокачественных новообразований.

В основном эти опухоли представляют собой плоскоклеточный рак (ПКР) (до 90%), возникающий в слизистой оболочке верхних отделов дыхательной и пищеварительной систем: полости носа и ее придаточных пазух, полости рта, носо-, рото- и гортаноглотки, гортани.

Некоторую долю составляют эпителиальные злокачественные опухоли, возникающие в больших и малых слюнных железах, а также в щитовидной железе.

Традиционно при изучении эффективности противоопухолевых препаратов лечение опухолей головы и шеи различных локализаций рассматривается как единая проблема. Главным образом, это ПКР разных отделов верхних дыхательных и пищеварительных путей, таких как полость рта, глотка, гортань и слизистая оболочка придаточных пазух. Факторами риска развития этих заболеваний являются табакокурение, употребление крепких спиртных напитков.

В последние годы появились работы о вирусе папилломы человека как факторе риска развития плоскоклеточного рака головы и шеи, особенно интересен факт лучшего прогноза заболевания и высокой чувствительности опухоли к химиолучевому лечению у пациентов с определяемым папилломавирусом.

У ПКР головы и шеи есть общие особенности: увеличение частоты рака с увеличением возраста, трудность определения первоначальной локализации опухоли в связи с близостью границ различных отделов и органов, включающих полость рта, ротоглотку, полость носа, гортань и гортаноглотку. Общность проявляется также и в направлении метастазирования, преимущественно в регионарные лимфоузлы шеи.

Отдаленные метастазы достаточно редки и обнаруживаются, как правило, в легких, лимфоузлах средостения, реже — в печени и костях скелета. Костные поражения вторичного характера при плоскоклеточном раке головы и шеи происходят преимущественно путем местного распространения на соседние структуры. От локализации опухоли зависит симптоматика, тактика обследования, клиническое течение заболевания, характер метастазирования, прогноз заболевания, что в конечном счете определяет план оптимального лечения.

Стадирование рака головы и шеи

Разработана классификация по системе TNM для основных локализаций опухоли в области головы и шеи: губы и полости рта, ротоглотки, носоглотки, гортаноглотки, гортани, полости носа и ее придаточных пазух, слюнных желез, щитовидной железы.

Помимо системы TNM для оценки степени распространенности опухолевого процесса и оценки прогноза заболевания обязательно использование классификации рака по стадиям. В табл. 9.3 отражена классификация ПКР по стадиям и группировка по системе TNM для основных локализаций в области головы и шеи.

Таблица 9.3. Группировка плоскоклеточного рака головы и шеи по стадиям

Цель химиотерапии

Химиотерапия (XT) применялась ранее у больных раком головы и шеи в основном с паллиативной целью при неоперабельных распространенных опухолевых процессах, чаще рецидивного характера, с наличием отдаленных метастазов. В последние годы она используется в качестве равноправного компонента сочетанного воздействия вместе с хирургическим и лучевым методами лечения.

Лечение плоскоклеточного рака головы и шеи проблематично в основном из-за того, что на всех этапах развития болезни требуется тщательный мультидисциплинарный подход для выбора существующих опций лечения больных.

На рис. 9.1 показан мультидисциплинарный подход к лечению ПКР головы и шеи. В верхней части рисунка — возможные стадии развития опухолевого процесса; в средней части — возможные варианты применяемого консервативного лечения; в нижней части — хирургический метод лечения, использование которого возможно на любом этапе развития болезни как с лечебной, так и паллиативной целью.

Рис. 9.1. Схема мультидисциплинарного подхода к лечению плоскоклеточного рака головы и шеи

Таким образом, на сегодняшний день XT при плоскоклеточном раке головы и шеи применяется в следующих клинических ситуациях. При лечении первичных местнораспространенных опухолевых процессов в виде нескольких курсов индукционной (неоадъювантной) полихимиотерапии (ПХТ) перед хирургическим лечением или облучением. Индукционная химиотерапия позволяет отобрать пациентов с опухолями, чувствительными к дальнейшему лучевому лечению, и выполнить хирургическое вмешательство на ранних этапах в случае неудовлетворительного ответа на XT.

Индукционная XT не увеличивает количество осложнений от последующего хирургического вмешательства, снижает риск развития отдаленных метастазов и дает возможность сохранения органов, но не улучшает выживаемость. Основная критика использования индукционной химиотерапии заключается в том, что она применяется только для отбора пациентов и в дозах, недостаточных, чтобы оказать реальное влияние на их выживаемость.

В последние годы вошло в широкую клиническую практику применение конкурентного (сочетанного или одномоментного) химиолуиевого лечения, когда на фоне лучевой терапии больному вводят химиопрепараты, что обеспечивает повышение выживаемости, улучшение локорегионарного контроля и увеличение доли сохранения органов, что особенно важно при лечении рака таких локализаций, как гортань и гортаноглотка.

Логичным продолжением применения XT при местнораспространенных первичных опухолях стало появление схем так называемого последовательного, или секвентального, химиолучевого лечения. При данном виде лечения на первом этапе проводится несколько курсов индукционной ПХТ с последующим конкурентным химиолучевым лечением. Основными комбинациями, используемыми при индукционной полихимиотерапии, на сегодняшний день признаны цисплатин с 5-ФУ, доцетаксел с цисплатином и 5-ФУ. Последняя схема представляется как наиболее эффективная, но и наиболее токсичная.

При развитии рецидива опухоли и невозможности выполнения радикального хирургического вмешательства пациентам обычно предлагается XT как лечение первой линии. С точки зрения ограниченных возможностей лечения эта категория пациентов с ПКР головы и шеи давно нуждалась в более современных химиотерапевтических средствах, но за последние десятилетия не появилось комбинаций химиопрепаратов, улучшавших показатели выживаемости этой группы больных.

Стандартом лечения этих больных была комбинация цисплатина и 5-ФУ, но при этом применение комбинации этих препаратов лишь увеличивало количество ответов опухоли на химиотерапию, не изменяя показатели выживаемости пациентов. По последним данным, единственной комбинацией химиопрепаратов, дающей не только увеличение количества полных и частичных ремиссий, но и увеличивающей продолжительность жизни больных с рецидивами и отдаленными метастазами плоскоклеточного рака головы и шеи, считается схема с использованием цетуксимаба, цисплатина и 5-ФУ.

Отбор пациентов для проведения химиолучевого лечения

Для принятия решения о проведении химиолучевого лечения удобно пользоваться следующим разделением пациентов с первичными опухолевыми процессами области головы и шеи, когда речь идет о ПКР.

В настоящее время принято считать, что пациенты с ранними стадиями болезни успешно лечатся с применением лучевой терапии в самостоятельном варианте, ау пациентов с умеренными и распространенными стадиями могут применяться химиолучевые методы лечения.

Химиотерапия

Химиотерапия рака некоторых локализаций в области головы и шеи

При I и II стадиях рака гортани, как правило, проводится лучевая терапия или хирургическое лечение, при этом предпочтение отдается облучению. Стандартом лечения рака гортани III стадии является комплексный подход, включающий химиолучевое лечение, либо в виде нескольких курсов индукционной ПХТ с последующей лучевой терапией, либо в виде конкурентного химиолучевого лечения с операцией в случае неэффективности лучевой терапии.

Клиническими исследованиями доказано повышение эффективности лучевой терапии при проведении одновременной с ней химиотерапией или индукционной XT. Такой подход позволяетувеличить количество больных раком гортани III стадии, которым удается сохранить гортань, и этим улучшить качество их жизни.

При раке гортани IV стадии стандартом лечения является ларингэктомия с последующим облучением. Однако в настоящее время проводятся исследования по изучению возможности проведения на первом этапе неоадъювантной или одновременной с облучением XT.

При распространении регионарных метастазов до стадии N2 и N3 и полной регрессии первичной опухоли рекомендуется обязательное выполнение шейной лимфодиссекции на завершающем этапе лечения.

В начальных стадиях плоскоклеточного рака ротоглотки (I и II стадий) проводится лучевое лечение. Также возможно использование хирургического метода лечения. В этих случаях выбор метода лечения обусловлен в основном локализацией опухоли и предполагаемой степенью возможных функциональных послеоперационных нарушений.

При III и IV стадиях рака ротоглотки стандартом лечения является химиолучевой метод. Использование противоопухолевых препаратов в виде 1-2 курсов индукционной XT целесообразно при распространенных опухолевых процессах в расчете на уменьшение объема опухоли к моменту облучения.

При неоперабельных опухолях целесообразно проводить химиотерапию одновременно с облучением. По данным клинических исследований, в таких ситуациях XT позволяет улучшить местный контроль опухоли, а также улучшить безрецидивную и общую выживаемость по сравнению с одной лучевой терапией.

Кроме ПКР носоглотки сюда относятся также переходноклеточный рак и лимфоэпителиома (опухоль Шминке). При раке носоглотки XT, как правило, является компонентом химиолучевого лечения. Противоопухолевые препараты вводятся в виде 1-2 курсов до начала облучения.

Такая индукционная химиотерапия позволяет в значительной степени уменьшить объем опухоли носоглотки и, если имеются, регионарных метастазов. В случае высоко- и умеренно дифференцированного рака чаще используется комбинация цисплатина и 5-ФУ, но возможны и другие сочетания противоопухолевых препаратов. При недифференцированном раке так называемого носоглоточного типа, связанного с вирусом Эпштейна-Барр, высокоэффективна схема АЦОП + цисплатин.

При раке полости рта I стадии проводится операция или облучение. Стандартом лечения рака II стадии кроме операции или облучения может быть комбинация этих методов. При этих стадиях XT, как правило, не проводится.

Поскольку результаты хирургического, лучевого или комбинированного методов лечения распространенного рака полости рта, соответствующего III и IV стадиям, до настоящего времени остаются неудовлетворительными, многими исследователями проводятся клинические испытания, направленные на изучение роли дополнительной индукционной XT.

Показано, что неоадъювантная химиотерапия приводит к уменьшению размера опухоли и, тем самым, способствует большей радикальности операции или облучения. Относительно улучшения показателей безрецидивной и общей выживаемости при методах лечения, включающих XT, выводы пока неоднозначны, требуется продолжение проспективных рандомизированных исследований. Тем не менее XT стала составной частью комплексного лечения рака полости рта.

Рак слюнных желез в большинстве случаев имеет железистую природу. Основные методы лечения — операция и облучение, чаще в виде комбинации этих методов. Роль химиотерапии при раке слюнных желез изучается в серии клинических исследований.

Есть данные о том, что некоторые гистологические варианты рака слюнных желез могут быть чувствительны к XT. При неоперабельных формах рака исследуется эффективность химиолучевого воздействия с использованием схем, включающих цисплатин, циклофосфамид, 5-ФУ и доксорубицин.

Принципы лечения рака щитовидной железы определяются морфологическим вариантом опухоли и ее стадией. Для дифференцированного рака (папиллярная, фолликулярная и папиллярно-фолликулярная аденокарцинома) основным методом при I, II и III стадиях служит хирургическое лечение.

Возможно использование радиоактивного йода (131I) в расчете на снижение риска рецидива и метастазов. При IV стадии выполняется тиреоидэктомия, в дальнейшем, при наличии отдаленных метастазов, в зависимости от их способности накапливать изотоп применяется либо 131I, либо наружное облучение и гормонотерапия Т4. Известны попытки химиотерапии с использованием доксорубицинсодержащих комбинаций.

При недифференцированном раке щитовидной железы применение гормонотерапии бесперспективно. При медуллярных формах рака лечение начинают с операции, при III стадии — в сочетании с облучением. При наличии отдаленных метастазов медуллярного рака применяют XT с использованием доксорубицинсодержащих комбинаций. В последние годы при этой форме рака успешно применяется ИФН-а (роферон) и октреотид.

При анапластическом раке щитовидной железы в случае возможности используется хирургическое лечение и наружное облучение. Применяется XT. Наибольшая эффективность (около 30%) при раке щитовидной железы отмечается у доксорубицина и эпирубицина. Противоопухолевой активностью при этой форме рака обладает также цисплатин, блеомицин. Показано, что комбинация доксорубицина с цисплатином имеет преимущество перед применением одного доксорубицина.

В стадии клинических исследований находится изучение сочетанного химиолучевого лечения при анапластическом раке. При полном клиническом эффекте становится возможным выполнить операцию, что может улучшить выживаемость больных анапластическим раком.

Режимы химиотерапии

Ниже приведены схемы наиболее часто используемых режимов ПХТ при ПКР любой локализации в области головы и шеи. Они могут применяться в качестве индукционной XT с последующим хирургическим вмешательством или лучевой терапией, а также при рецидивных или метастатических опухолях.

1. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сут в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 (28) день.

2. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 750 мг/м2/сутки в/в 120-часовая непрерывная инфузия в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

3. Карбоплатин — AUC 6 в/в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сутки в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

4. Цисплатин — 75 мг/м2/сутки в/в в 1-й день. Капецитабин — 1000 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки в 1-14-й день. Повторение цикла каждые на 21 день.

5. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в во 2-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

6. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Карбоплатин — AUC 6 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые на 21 день.

7. Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение курса 21 день.

8. Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сутки в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

9. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в во 2-й день. 5-ФУ — 500 мг/м2/сут непрерывная инфузия 120-часовая в 1-5-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

10. Цетуксимаб — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день 1-го курса, затем 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия в 8-й и 15-й дни и в 1-й день последующих курсов. Цисплатин — 75-100 мг/м2 в/в в 1-й день. 5-ФУ — 1000 мг/м2/сут в/в 96-часовая непрерывная инфузия в 1-4-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

При проведении конкурентного одновременного химиолучевого лечения рекомендованы следующие курсы химиотерапии:

1. Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 1, 22 и 43-й дни лучевой терапии. Лучевая терапия в суммарной очаговой дозе (СОД) 66-70 Гр, разовой очаговой дозе (РОД) 2 Гр.

2. Цисплатин — 20 мг/м2 в/в еженедельно при проведении лучевой терапии. Лучевая терапия в СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр.

3. Карбоплатин — AUC 1,5 в/в еженедельно при проведении лучевой терапии. Лучевая терапия в СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр.

4. Цетуксимаб — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия за неделю до начала лучевой терапии, затем 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия еженедельно при проведении лучевой терапии.

Лучевая терапия в СОД 66-70 Гр, РОД 2 Гр.

При проведении монохимиотерапии рекомендовано применение следующих схем:

1. Доцетаксел — 75 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 21 день.
2. Паклитаксел — 175 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла через 21 день.
3. Метотрексат — 40 мг/м2 в/в или в/м. Повторение цикла каждую неделю.
4. Винорелбин — 30 мг/м2 в/в. Повторение цикла каждую неделю.
5. Цетуксимаб — 400 мг/м2 в/в 2-часовая инфузия в 1-й день, затем 250 мг/м2 в/в 1-часовая инфузия еженедельно.

При эстезионейробластоме полости носа и недифференцированном раке носоглотки используется схема АЦОП с цисплатином в сочетании с лучевой терапией:

Доксорубицин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день.
Циклофосфамид — 600 мг/м2 в/в в 1-й день.
Винкристин — 2 мг/м2 в/в в 1-й день.
Цисплатин — 100 мг/м2 в/в в 4-й день.
Преднизолон — 1 мг/кг внутрь в 1-5-й день.

Повторение цикла каждые 21 день.

При раке головы и шеи железистого происхождения (рак больших и малых слюнных желез, неоперабельный рак щитовидной железы) возможно применение следующих режимов медикаментозного противоопухолевого лечения:

1. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Цисплатин — 40 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

2. Дакарбазин — 200 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Эпирубицин — 25 мг/м2 в/в в 1-3-й день. 5-ФУ — 250 мг/м2 в/в в 1-3-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

3. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Блеомицин — 15 мг в/в в 1-5-й день. Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 1-й и 8-й дни. Повторение цикла каждые 21 день.

4. Винкристин — 1,4 мг/м2 в/в в 1-й день. Доксорубицин — 60 мг/м2 в/в в 1-й день. Циклофосфамид — 1000 мг/м2 в/в в 1-й день. Повторение цикла каждые 21 день.

II РОССИЙСКАЯ ОНКОЛОГИЧЕСКАЯ КОНФЕРЕНЦИЯ

ХИМИОТЕРАПИЯ ОПУХОЛЕЙ ГОЛОВЫ И ШЕИ

Е.Г. Матякин, В.С. Алферов
Онкологический научный центр им.Н.Н.Блохина РАМН, Москва

Целью применения лекарственных препаратов является уменьшение частоты местных рецидивов и метастазов, снижение частоты отдаленного метастазирования и сохранение функции пораженного органа, а следовательно повышение качества жизни больных после проведенного лечения. Лекарственные препараты используют в качестве: а) неоадъювантной химиотерапии с последующим стандартным оперативным лечением или лучевой терапией; б) адъювантной химиотерапии после хирургического или лучевого лечения. В задачу неоадъювантной химиотерапии входит: 1) уменьшение массы опухоли, 2) уничтожение микрометастазов, 3) проведение операции в абластичных условиях. При достаточном уменьшении размеров опухоли на втором этапе производится операция или лучевая терапия. Целью адъювантной химиотерапии является подавление активности и разрушение микрометастазов после эффективного хирургического или лучевого лечения. Комбинация химиотерапии и лучевого лечения в одновременном или последовательном сочетании направлена на снижение частоты локальных рецидивов и метастазов.

Применение химиотерапии при плоскоклеточном раке головы и шеи начиналось 25 лет назад с монохимиотерапии метотрексатом. В последующем стали использовать цисплатин и блеомицин, что позволило повысить общую эффективность на 6-20%, а полный эффект отмечался у 2-5% больных, что, естественно, не отражалось на выживаемости больных. Комбинация цисплатина с 5-фторурацилом позволила получить у 50-60% больных объективный клинический эффект (6). Эти препараты и на сегодняшний день остаются главными лекарствами, применяемыми в клинических исследованиях при плоскоклеточном раке головы и шеи. Многочисленные исследования показали необходимость проведения не менее 2-х курсов химиотерапии для правильной оценки эффекта (6). У больных с гистологически доказанным полным эффектом после химиотерапии выживаемость была выше по сравнению с больными с частичным эффектом. После успешной химиотерапии можно проводить эффективную лучевую терапию или выполнять хирургическое вмешательство без серьезных осложнений. Снижается также частота отдаленного метастазирования.

С целью повышения эффективности полихимиотерапии 5-фторурацилом и цисплатином проводится фармакологическая модуляция 5-фторурацила с использованием лейковорина. Лейковорин подавляет синтез тимидина, подавляя одновременно цитотоксический эффект аллопуринола, который подавляет фосфолитическую активность трансферазы. Следовательно, дозы 5-фторурацила могут быть повышены. При индукционном режиме полихимиотерапии объективный клинический эффект достигнут у 80% больных (среди них полный клинический эффект у 29%) при использовании 2-х циклов химиотерапии. Однако, лейковорин позволяет не только повысить эффективность 5-фторурацила, но одновременно повышает степень поражения слизистой желудочно-кишечного тракта. В связи с этим отмечена тенденция к снижению дозы лейковорина до 20 мг/м 2 . Последние годы в качестве модулятора 5-фторурацила стал использоваться метотрексат в дозе 20 мг/м 2 , так как имеются данные о кумулятивном влиянии метотрексата на 5-фторурацил (4,7).

С целью повышения эффективности терапии изучаются также возможности длительной внутривенной инфузии 5-фторурацила в сочетании с платидиамом при раке головы и шеи. Вот одна из используемых схем: платидиам 100 мг/м 2 в 1-й день в течение 5-ти часов и 5-фторурацил по 750-1000 мг/м 2 в сутки 1-5 день в виде непрерывной 11-часовой инфузии. Эффективность этой схемы по данным различных авторов колеблется от 13 до 40% полной клинической регрессии и от 60 до 90% частичной. В клинике опухолей головы и шеи данное лечение было проведено 85 больным плоскоклеточным раком слизистой оболочки дна полости рта III-IV стадий. Интервал между курсами составил 2,5-3 недели. После химиотерапии полная регрессия опухоли отмечена у 11% больных, частичная - у 40%, а у 43% отмечена стабилизация процесса, и у 6% прогрессирование опухоли. На втором этапе было проведено лучевое лечение. Эффект от лучевой терапии был отмечен у тех больных, которые имели регрессию опухоли после лекарственной терапии. Уменьшение опухоли более чем на 50% после предшествующей комбинированной химиотерапии и одного курса лучевой терапии является показанием к продолжению консервативного лечения по радикальной программе (2).

Использование химиотерапии и лучевой терапии, применяемых одновременно или последовательно, может быть одним из перспективных направлений в улучшении эффективности лечения больных злокачественными новообразованиями головы и шеи. Механизмы, посредством которых химиотерапия потенцирует цитотоксический эффект радиотерапии, включают: 1) подавление репродукции сублетально поврежденных клеток; 2) сенсибилизацию гипоксических клеток, 3) синхронизацию клеточного деления.

Лекарства, оказывающие цитостатический эффект при опухолях головы и шеи (цисплатин и его различные аналоги, 5-фторурацил, блеомицин, метотрексат), клинически изучены как в режиме моно-, так и полихимиотерапии в сочетании с лучевой терапией. Имеются многочисленные исследования по использованию химиотерапии в сочетании с облучением. Однако, при клинических исследованиях не выявлено какой-либо одной наиболее эффективной схемы лечения. В то же время большинство авторов отдают предпочтение полихимиотерапии по сравнению с монохимиотерапией. В большинство этих схем включаются препараты цисплатин и 5-фторурацил. Нет также единого мнения об одновременном или последовательном применении химиотерапии и облучения.

Более 10 лет изучаются возможности использования химиотерапии в сочетании с облучением как органосохраняющего лечения рака гортани и гортаноглотки и как альтернатива хирургическому методу лечения, который пока еще остается стандартным подходом в лечении местно-распространенного рака этих локализаций. Отдаленные результаты полного удаления гортани при III-IV стадиях рака этого органа составляют 55-65%, но после ларингэктомии практически все пациенты становятся инвалидами и нуждаются в функциональной и психологической реабилитации. В ряде исследований была показана возможность использования химиолучевого лечения как альтернатива хирургическому у отдельно отобранных больных местно-распространенным раком гортани с хорошими результатами. 332 больных раком гортани III-IV стадии были рандомизированы на 2 группы. Первая группа получала 2-3 цикла химиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила с последующей лучевой терапией в радикальных дозах. Вторая группа больных была оперирована с последующим облучением. Анализ результатов показал, что никакой значительной разницы в результатах лечения между двумя группами больных не имеется. После двух курсов химиотерапии полный клинический эффект был достигнут у 31% больных, частичный - у 54%. После трех циклов химиотерапии полный клинический эффект был отмечен у 49% больных. Частота местных рецидивов была выше в группе больных, получавших химиотерапию (20% против 7% в группе оперированных больных). В то же время частота отдаленных метастазов после хирургического лечения была выше по сравнению с группой больных, получавших химиолучевое лечение - 17%, против 11%. Безрецидивное течение заболевания в обеих группах было одинаковым и составило 53,3% и 55,9% соответственно в сроки наблюдения за больными в среднем 33 месяца. Таким образом, у 53% больных была сохранена гортань после химиолучевой терапии (6).

В нашей клинике химиолучевое лечение рака гортани III стадии проведено 78 больным. Проводились 2 курса химиотерапии цисплатином, 5-фторурацилом и блеомицетином с лучевой терапией. Регионарные рецидивы и метастазы выявлены у 10%, отдаленные метастазы у 4%. Без рецидива и метастазов с сохраненной гортанью живы 83% больных. Пятилетняя выживаемость после дополнительного хирургического лечения локальных рецидивов и метастазов составила 88%. Таким образом, полученные данные показывают, что применение химиотерапии в комбинации с лучевой терапией является эффективной стратегией в отношении сохранения гортани, причем не снижая отдаленных результатов лечения и не повышая токсичности и нежелательных последствий для больного.

В последние годы активно изучаются возможности неоадъювантной химиотерапии в сочетании с операцией при раке головы и шеи. Проводится сравнение результатов лечения и осложнений при традиционном комбинированном лечении (лучевая терапия + операция) с различными схемами неоадъювантной химиотерапии цисплатином, 5-фторурацилом, метотрексатом и операцией на втором этапе. Неоадъювантная химиотерапия, проведенная с эффектом, вызывает большее угнетение пролиферативной активности опухоли по сравнению с лучевой терапией. Послеоперационные осложнения в группе предоперационной химиотерапии развиваются почти в два раза реже по сравнению с группой предоперационной лучевой терапии (2,8).

Химиотерапия, проведенная в предоперационном периоде, снижает частоту появления рецидивов и метастазов по сравнению с комбинированным лечением и увеличивает 5-летнюю выживаемость на 10%. Предоперационная химиотерапия позволяет выполнять функционально-щадящие операции у 80% больных (1).

В последние годы в клинике появился ряд новых противоопухолевых препаратов - паклитаксел, доцетаксел, относящихся к группе таксанов. Эффективность этих препаратов при опухолях головы и шеи только начинает изучаться. Отмечено, что одна треть больных реагирует на монохимиотерапию таксанами. Эффект резко повышается (до 70-75%) при комбинации с 5-фторурацилом и цисплатином. Имеются отдельные работы по комбинации паклитаксела с 5-фторурацилом и облучением. Эффективность достигает 80% (5,9). Однако, это лишь предварительные результаты клинических исследований данных препаратов при опухолях головы и шеи. Проблема требует дальнейшего тщательного изучения.

В заключении следует отметить, что использование противоопухолевых лекарственных препаратов в лечении злокачественных новообразований головы и шеи позволяет улучшить результаты лечения, снизить частоту отдаленного метастазирования, сохранить пораженный орган. Наша цель - шире использовать химиотерапию для разработки более рациональных подходов к лечению опухолей головы и шеи.

Список литературы.

1. Карасева В.В.. Комбинированная химиотерапия плоскоклеточного рака полости рта и ротоглотки. Автореферат дисс. док. мед. наук. Москва, 1998.

2. Пачес А.И.. Опухоли головы и шеи. Москва. 1997. 467 стр.

3. Уваров А.А.. Органосохраняющие методы лечения местнораспространенного рака орофарингеальной области. Диссертация док. мед. наук. Москва, 1997.

4. Brigham B.A. et al. Role of folinic acid in Methotrexate treatment of head and neck squamous cancers. Proc. ASCO 1998. Abstr. 1518.

5. Dang T.P. et al. Carboplatin and Taxol as induction therapy for locally advanced carcinoma of the Head and Neck. Proc. ASCO 1998. Abstr. 1516.

6. Dimery Y.W. W.K. Hong. Overview of Combined Modality Therapies for Head and Neck cancer. National Cancer Institute. Vol. 85, № 2, 1993. pp. 95-111.

7. Dreyfuss A.I. et al. Docetaxel: An Active Drug for squamous cell carcinoma of the Head and Neck. J. Clin. Oncol. Vol. 14, № 5, 1996. pp. 1672-1678

8. Jacobs C., Coffinet D.R. et al. Chemotherapy as a substitute for surgery in the treatment of advanced resectable head and neck cancer. A report from the Northern California Oncology Group. Cancer Vol. 60, 1987, pp. 1178-1183

9. Vokes E.E. et al. Intensive concominant chemoradiotherapy (CT/XRT) for head and neck cancer (HNC): high locoregional control and organpreservation (OP) rates. Proc. ASCO 1998. Abstr. 1485.

При лечении злокачественных опухолей, в том числе и новообразований области головы и шеи, мы часто встречаемся с больными, у которых современные методы лечения являются мало или совсем неэффективными. Неудовлетворенность в использовании существующих методов лечения постоянно стимулирует исследователей к поиску новых, более эффективных способов терапии.

В 1950 г. Klopp с соавторами, а в последующие годы и другие авторы стали использовать введение противоопухолевых препаратов в артерию, которая снабжает кровью область расположения злокачественной опухоли. Этот метод, получивший название регионарной внутриартериальной химиотерапии, стал изучаться многими хирургами и онкологами параллельно с продолжающейся разработкой системной лекарственной терапии.

В работе нашей клиники вопросы разработки регионарной химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи занимают значительное место. Достаточно сказать, что эти исследования в плане научной работы клиники значатся первыми и основными. Поводом к использованию регионарной внутриартериальной химиотерапии злокачественных опухолей явились многие обстоятельства. Из них два несомненно являются основными.

К 1950 г. было известно несколько противоопухолевых препаратов и случаев излечения ими больных с различными злокачественными опухолями разной степени распространения. Кроме того, положительный эффект от системной химиотерапии был получен у больных, у которых лучевое и хирургическое лечение оказалось неэффективным.

Опыт системной химиотерапии злокачественных опухолей показал, что противоопухолевый препарат, воздействуя на новообразование, оказывает повреждающее действие на многие ткани организма, особенно на быстро пролиферирующие структуры. Такое влияние наблюдалось при терапевтических дозах препарата, которые оказывались часто недостаточными в противоопухолевом отношении. Попытки увеличивать дозы химиопрепарата при внутривенном введении усиливали противоопухолевый эффект, однако почти всегда вызывали осложнения, не позволявшие продолжить лечение. При внутриартериальной регионарном введении химиопрепарата к опухоли подводились значительно большие дозы лекарства, чем при внутривенном. Вместе с тем в общем кровотоке концентрация препарата была меньше.

Первые сообщения об использовании регионарной химиотерапии злокачественных опухолей показали, что даже при местно распространенных опухолевых процессах можно добиться значительного уменьшения опухоли или полной ее регрессии. В нашем институте разработка методов регионарной химиотерапии началась в начале 50-х годов и по этой проблеме выполнено несколько диссертационных работ. Использовались и разрабатывались такие методы, как перфузия и инфузия при различных злокачественных опухолях, но преимущественно при саркомах костей и меланомах.

Экспериментально-клиническое изучение регионарной химиотерапии при злокачественных опухолях челюстно-лицевой области в нашем институте начато Ю. А. Аверьяновым и проводилось совместно с кафедрой оперативной хирургии II Московского медицинского института.

Если проанализировать современную литературу по регионарной химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи в клинике, то сделать определенные выводы по наиболее важным вопросам невозможно. Разными авторами используются разнообразные методики и различные артериальные сосуды для катетеризации, вводятся разные противоопухолевые препараты. Неодинаковые показания к использованию регионарной химиотерапии и разная оценка полученных результатов служат препятствием к сопоставлению материалов различных авторов.

Первоначально разработка методов регионарной химиотерапии злокачественных опухолей проводилась почти исключительно в клинике. Экспериментальные исследования и проверка многих положений стали проводиться лишь в последние годы. В настоящее время регионарную химиотерапию злокачественных опухолей следует рассматривать как одно из сложных и самостоятельных направлений в онкологии, которое имеет свои многочисленные аспекты изучения.

Существует несколько методов регионарной химиотерапии. Лекарственные средства могут вводиться внутриполостным способом, непосредственно в новообразование, в венозные или лимфатические сосуды и, наконец, в артерии. При всех этих способах предполагается подведение противоопухолевых средств для непосредственного контакта с новообразованием. В настоящее время наибольшее распространение получил метод внутриартериальной регионарной химиотерапии.

Из всех методов наиболее перспективным способом оказался фракционный. К такому выводу пришли большинство исследователей, занимающихся изучением регионарной химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи. Современные исследования показали, что создать изолированную перфузию при злокачественных опухолях некоторых органов головы и лица практически невозможно, так как отмечается значительная утечка препарата в кровеносное русло (до 80%) и наблюдается большое количество осложнений. Метод внутриартериальной длительной непрерывной инфузии требует специальной аппаратуры. К настоящему времени предложено много вариантов аппаратуры и простых систем бутылок (подвешенных к потолку), обеспечивающих постоянное поступление противоопухолевого препарата в небольшом количестве в артерию. Почти каждый автор, изучавший инфузию химиопрепарата к злокачественной опухоли, предлагает свою систему или вариант аппарата для введения лекарства. Разработка аппаратуры для инфузии продолжается, в частности, и в нашем институте.

За 20 лет изучения регионарной химиотерапии злокачественных опухолей апробировано много противоопухолевых препаратов. Однако большинство из них при злокачественных новообразованиях головы и шеи, имеющих крайне разнообразный гистогенез и микроскопическое строение, оказалось малоэффективным или неэффективным.

Фармакологические свойства перечисленных противоопухолевых препаратов мы здесь описывать не будем - подробные сведения о них можно найти в книгах сотрудников нашего института Л. Ф. Ларионова, Н. И. Переводчиковой, а также в работах И. М. Пейсаховича, В. А. Чернова. Здесь нам следует отметить, что иногда противоопухолевое лекарственное средство, не оказывая влияния на опухоль при системном применении, может при внутриартериальной введении (особенно при высоких дозах) изменить спектр своего действия и оказать выраженное противоопухолевое действие. Примером может служить сарколизин. При системном применении он обычно не оказывает противоопухолевого эффекта при плоскоклеточном раке и меланоме области головы и шеи. При внутриартериальной же введении сарколизина перечисленные опухоли нередко оказываются к нему чувствительными. Нельзя забывать также и то обстоятельство, что у разных больных одинаковая по локализации, размерам и строению злокачественная опухоль обладает различной чувствительностью к одному и тому же противоопухолевому препарату. Если учесть еще различную степень чувствительности опухоли к разным препаратам, то совершенно понятным становится, насколько важны исследования по подбору противоопухолевых препаратов в каждом случае. Речь идет об определении индивидуальной чувствительности к противоопухолевому препарату по его влиянию на первичную культуру данной опухоли, в частности на степень подавления дегидразной активности. Разрабатываются и другие методы.

Экспериментальная и клиническая разработка метода регионарной химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи показывает, что метод этот должен иметь строгие показания, так как он чреват многочисленными осложнениями. Недоучет этого обстоятельства может только дискредитировать внутриартериальную химиотерапию.

Осложнения могут быть вызваны различными причинами.

1. Осложнения, связанные с техникой инфузии, когда могут развиться кровотечение, смещение и выпадение катетера, подтекание из катетера и тромбирование его.

2. Развитие инфекции - общей и местной.

3. Сосудистые расстройства, выражающиеся в некрозе стенки кровеносного сосуда вследствие воздействия катетера или противоопухолевого препарата, в развитии спазма, тромбоза или эмболии.

4. Осложнения, вызванные токсичностью препарата, которая может быть локальной (отек, некроз тканей, выпадение волос) и системной (лейкопения, тромбоцитопения, рвота, тошнота, понос).

5. Осложнения, вызванные совокупностью различных причин: печеночная и почечная недостаточность, неврологические расстройства, инфаркт миокарда, инфаркт легкого, преходящая слепота.

Мы назвали лишь те осложнения, которые описаны в литературе. Однако и этого перечня вполне достаточно, чтобы сделать вывод о небезопасности метода внутриартериальной химиотерапии злокачественных опухолей головы и шеи. И это понятно, ведь метод регионарной химиотерапии применяется большинством исследователей при распространенных опухолевых процессах. Эти пациенты обычно пожилые люди с многочисленными сопутствующими заболеваниями, ослабленные длительным течением рака или уже проводившимися лучевым и хирургическим лечением. И все же регионарная химиотерапия используется и изучается. Однако применяется она главным образом, когда другие методы лечения использовать невозможно.

Страница 1 - 1 из 3
Начало | Пред. | 1 2 3 | След. | Конец