Эрбитукс при раке головы и шеи

Дармштадт, Германия, 5 июня 2007 г. – На конференции Американского общества клинических онкологов (АОКО) в Чикаго (США) представлены обнадеживающие новые данные по противоопухолевому препарату целенаправленного действия Эрбитукс (Erbitux®, цетуксимаб) компании Мерк КГаА. Подтверждена эффективность и возможность применения препарата как для терапии первой линии, так и для последующего лечения метастатического колоректального рака (мКРР) и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ).

Американского общества клинических онкологов (АОКО) 2007 г., Чикаго, США

Мерк КГаА: Проведенные исследования подтверждают перспективу применения препарата Эрбитукс для лечения пациентов с колоректальным раком и раком головы и шеи

Дармштадт, Германия, 5 июня 2007 г. – На конференции Американского общества клинических онкологов (АОКО) в Чикаго (США) представлены обнадеживающие новые данные по противоопухолевому препарату целенаправленного действия Эрбитукс (Erbitux®, цетуксимаб) компании Мерк КГаА. Подтверждена эффективность и возможность применения препарата как для терапии первой линии, так и для последующего лечения метастатического колоректального рака (мКРР) и плоскоклеточной карциномы головы и шеи (ПККГШ).

Представленные на конференции результаты двух новых исследований подтверждают значение Эрбитукса как эффективного агента для терапии первой линии пациентов с мКРР в сочетании с двумя разными типами химиотерапии. В испытании CRYSTALa фазы III сравнивали эффективность комбинации препарата Эрбитукс с химиотерапевтической схемой FOLFIRI (на основе иринотекана) и только схемы FOLFIRI; у пациентов с мКРР, ранее не получавших лечения, была достигнута главная конечная точка, определяемая как статистически значимое увеличение выживаемости без прогрессирования заболевания. В этом рандомизированном, контролируемом международном испытании участвовало более 1000 пациентов. В группе пациентов, получавших Эрбитукс и схему FOLFIRI, срок беспрогрессивной выживаемости (БПВ) статистически значимо превосходил аналогичный показатель в группе FOLFIRI (8,9 месяцев и 8 месяцев, соответственно; p=0,0479). Однако эти данные дают точечную оценку эффекта, тогда как более важна общая тенденция, а она указывает на 15%-ное снижение риска роста и распространения метастатического колоректального рака. В исследовании также была достигнута дополнительная конечная точка, а именно значительное увеличение процента ответов (ответ определяли как уменьшение размеров опухоли на 50% или более) (47% в группе Эрбитукс/FOLFIRI и 39% в группе только FOLFIRI). Кроме того, при анализе по подгруппам самые лучшие показатели БПВ были получены для пациентов с метастазами только в печени (11,4 месяца в группе, получавшей Эрбитукс, и 9,2 месяцев в контрольной группе); в этой же подгруппе риск роста и распространения метастатического колоректального рака снизился на 36%. В подгруппе пациентов с метастазами только в печени частота выполнения радикальных резекций метастазов при комбинированной терапии Эрбитуксом и FOLFIRI более чем вдвое превышала аналогичный показатель в контрольной группе (9,8% и 4,5%, соответственно). Если рассматривать популяцию пациентов в целом, то в группе комбинированной терапии было выполнено в три раза больше радикальных резекций, чем в контрольной.

“Эти обнадеживающие результаты означают, что мы получили новый метод терапии первой линии для пациентов с метастатическим колоректальным раком,” – сказал Эрик Ван Кутсем (MD, PhD), профессор Университетской клиники Гастусберга (г. Левен, Бельгия) и ведущий автор исследования. – “Это замечательные результаты, потому что они указывают на возможность излечения пациентов, которым, благодаря применению этой комбинации, удалось провести радикальную резекцию.”

Эти данные были подтверждены исследованием OPUSb, в котором комбинацию Эрбитукса со схемой FOLFOX (на основе оксалиплатина) сравнивали со схемой FOLFOX по общей частоте ответов опухоли (уменьшение размеров на 50% или более). Частота ответов в группе Эрбитукса составляла 46% по сравнению с 36% в группе только оксалиплатина. Исследование показало регулируемый профиль безопасности Эрбитукса в комбинации с химиотерапией, совпадающий с имеющейся на сегодняшний день информацией.

В целом, эти исследования по терапии первой линии показывают, что добавленный к современной стандартной схеме химиотерапии Эрбитукс значительно увеличивает процент ответов и частоту выполнения радикальных резекций, что в свою очередь значительно повышает шансы пациентов с мКРР на излечение.

В исследовании EXTREMEc у пациентов с рецидивирующей и/или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (ПККГШ), которая, как известно, с трудом поддается лечению, при терапии первой линии препаратом Эрбитукс в сочетании с препаратом платины достигнута главная конечная точка – увеличение общей выживаемости. Это рандомизированное, контролируемое испытание фазы III было проведено в Европе более чем на 400 пациентах, которые получали Эрбитукс в комбинации с химиотерапией на основе цисплатина или карбоплатина или монотерапию препаратом платины. Исследование EXTREME совершило прорыв в лечении ПККГШ, так как впервые за 35 лет в рандомизированном испытании фазы III был продемонстрирован положительный эффект проводимой терапии на выживаемость пациентов.

На конференции АОКО также были представлены новые данные по применению Эрбитукса у ранее леченых пациентов. В исследовании фазы III EPICd сравнивали комбинацию Эрбитукса с иринотеканом и монотерапию иринотеканом у пациентов с мКРР после неудачной химиотерапии первой линии оксалиплатином. В группе Эрбитукса, наряду с улучшением таких показателей, как выживаемость без прогрессирования заболевания и частота ответов, значительно улучшились связанные с состоянием здоровья оценки качества жизни. Статистически значимые различия в пользу Эрбитукса были получены по 10 из 15 шкал оценки симптомов валидированного опросника, применяемого для оценки качества жизни, в том числе по шкале оценки боли (p

Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Романов И. С., Танеева А. Ш., Яковлева Л. П., Илькаев К. Д.

Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Романов И. С., Танеева А. Ш., Яковлева Л. П., Илькаев К. Д.

Chemotherapy with cetuximab for recurrent and metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck

Over 30 years, chemotherapy for recurrent and metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (HNSCC) has remained practically unchanged; its gold standard has been a combination of cisplatin and 5-fluorouracil. The emergence of the target drug cetuximab has given head and neck tumor specialists a powerful tool to modify standard treatment regimens. The paper presents a brief literature review of the state-of-the-art of first-line chemotherapy for recurrent and metastatic HNSCC, as well as the authors clinical findings based on the analysis of treatment in 11 patients with recurrent HNSCC

Химиотерапия рецидивов и метастазов плоскоклеточного рака головы и шеи с использованием цетуксимаба

И.С. Романов, А.Ш. Танеева, Л.П. Яковлева, К.Д. Илькаев

Отдел хирургии опухолей головы и шеи РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва

Контакты: Илья Станиславович Романов drromanov@mail.ru

Ключевые слова: плоскоклеточный рак головы и шеи, химиотерапия 1-й линии, цетуксимаб

Chemotherapy with cetuximab for recurrent and metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck

I.S. Romanov, A.Sh. Taneyeva, L.P. Yakovleva, K.D. Ilkayev

Department for Surgery of Head and Neck Tumors, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences,

Over 30 years, chemotherapy for recurrent and metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (HNSCC) has remained practically unchanged; its gold standard has been a combination of cisplatin and 5-fluorouracil. The emergence of the target drug cetuximab has given head and neck tumor specialists a powerful tool to modify standard treatment regimens. The paper presents a brief literature review of the state-of-the-art of first-line chemotherapy for recurrent and metastatic HNSCC, as well as the authors’ clinical findings based on the analysis of treatment in 11 patients with recurrent HNSCC

Key words: squamous-cell carcinoma of the head and neck, first-line chemotherapy, cetuximab

Рак головы и шеи является широким понятием, объединяющим опухоли, возникающие на слизистой оболочке различных отделов верхних дыхательно-пищеварительных путей. Наиболее часто встречающиеся локализации — полость рта, гортань, ротоглотка, гортаноглотка и носоглотка. Рак головы и шеи (включая полость рта, глотку, гортань и др.) составляет 5 % от всей опухолевой патологии в мире [1]. Плоскоклеточная форма рака составляет более 95 % всех форм рака головы и шеи.

Почти в 100 % случаев плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) экспрессируется рецептор эпидермального фактора роста, и его экспрессия обычно коррелирует со снижением безрецидивной и общей продолжительности жизни [2]. Таким образом, целью при лечении ПРГШ становится изучение роли рецепторов эпидермального фактора роста в развитии и прогрессии опухоли.

нальное антитело IgG1, которое обладает высоким сходством с эпидермальным фактором роста (EGF) и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом рецептора EGFR, блокирует лиганд-индуцированный процесс фосфорилирования EGFR. Прекращается подача сигнала к ядру клетки и, соответственно, происходит подавление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (ХТ) (рис. 1) [3].

Данные преклинических исследований в различных клеточных линиях и опухолевых ксено-графтах продемонстрировали синергичный эффект комбинирования ХТ или ЛТ с цетуксимабом. В настоящее время такие взаимодействия являются наиболее важными в комплексном лечении ПРГШ. При использовании цетуксимаба и ци-сплатина в культурах опухолевых клеток и ксено-графтах наблюдались синергичные и зависящие от

Блокировке овального мсцда

пролиферации м «тает аэировамия

Рис. 1. Механизм действия цетуксимаба

концентрации эффекты подавления роста [4].

Хирургическое лечение местного рецидива или регионарного метастаза плоскоклеточного рака органов головы и шеи после предшествующего радикального химиолучевого лечения, дающее шансы на длительную выживаемость, может быть предложено от 15—30 % пациентов. Больным, которые не подходят для хирургического лечения, обычно предлагается паллиативная ХТ как лечение 1-й линии. На современном этапе используется множество препаратов, продемонстрировавших активность в режимах мо-ноХТ с уровнем объективного ответа около 15 % (ци-сплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин и таксаны). Цисплатин является наиболее важным препаратом этой линии и основой для многих комбинаций химиопрепаратов, применяющихся для лечения пациентов с этой патологией [5, 6]. До настоящего времени наиболее часто применялась комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами и обеспечивала уровень объективных ответов от 30 до 40 %. Однако медиана выживаемости не улучшалась по сравнению с применением монотерапевтических режимов и оставалась на уровне от 6 до 9 мес [5, 6]. Проявления токсичности, связанные с применени-

ем цисплатина (гемо-, нефро-, нейро- и ототоксич-ность), хорошо известны и ограничивают возможность использования более высоких его дозировок.

С точки зрения ограниченных возможностей лечения пациенты с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ давно нуждались в более современных химиотерапевтических средствах. Но за последние 30 лет не появилось комбинаций химиопрепаратов, увеличивающих продолжительность жизни этих больных. Это хорошо видно при анализе данных крупных рандомизированных исследований, которые проводились у этой категории пациентов (таблица) [7—10].

В нашем отделении цетуксимаб применялся в лечении 11 пациентов в ХТ 1-й линии при рецидиве или метастазировании ПРГШ после проведенного ранее комбинированного или химиолучевого лечения (3 женщины и 8 мужчин). Возраст больных составил от 32 до 69 лет. Гистологически у всех пациентов был подтвержден плоскоклеточный рак.

Локализации первичного опухолевого процесса были следующие: у 3 пациентов — язык, у 2 — слизистая оболочка дна полости рта, у 1 — слизистая оболочка щеки, у 2 — альвеолярный отросток нижней челюсти, у 3 — ротоглотка. У всех пациентов был выявлен рецидив первичного опухолевого процесса, у 2 — отдаленные метастазы (в легкие и печень).

Схема применяемой полихимиотерапии (ПХТ) была следующей:

•Цетуксимаб 400 мг/м2 в/в кап в 1-й день лечения.

•Цетуксимаб 250 мг/м2 в/в кап 8-й и 15-й дни, и первые дни последующих курсов.

•Цисплатин 100 мг/м2 в/в кап 1-й день. 5-фторурацил по 1000 мг/м2 в/в кап каждые 24 ч (96-часовая в/венная инфузия) 1, 2, 3, 4-й дни.

•Продолжительность курса 21 день.

Изначально для каждого пациента планировалось проведение 6 курсов ПХТ с последующим переводом на монотерапию цетуксимабом.

Рандомизированные исследования при рецидивном и/или метастатическом ПРГШ

Авторы Число пациентов Препараты Уровень объективных ответов (%) Медиана выживаемости (мес)

Jacobs et al., 1992 245 PF P F 32* 17 13 5,5 5.0 6.1

Forastiere et al., 1992 277 FF OhU2 32** 21 10 б,б 5,0 5,б

Clavel et al., 1994 З82 PF P 31*** 15 7.0 7.0

Gibson et al., 2005 218 PF CDDP + Paclitaxel 27 26 8,7 8,1

*p = 0,035; **p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Рис. 5. Больной Ф. до начала ПХТ

Клинический случай 2

Побочные эффекты, отмеченные у пациентов в процессе лечения:

— угреподобная сыпь I степени (5 больных);

— угреподобная сыпь II степени (6 больных);

— повышение уровня креатинина 1—11 степени

— повышение уровня креатинина III степени

— диарея I степени (1 больной);

— тошнота I степени (4 больных);

— острый инфаркт миокарда IV степени

— гиперкальциемия I степени (2 больных);

— гиперкалиемия I—II степени (2 больных);

— гипомагнезиемия П—Ш степени (2 больных);

— повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) II степени (2 больных).

Рис. 6. Больной Ф. через 6мес после окончания ПХТ

Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. Основные достижения при прибавлении цетуксимаба к ПХТ с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании III фазы (EXTREME): Цетуксимаб (Erbitux) в комбинации с цисплатином или карбо-платином и 5-фторурацилом при лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. Всего в исследование были включены 442 пациента для проведения ПХТ с использованием цисплатина или карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением цетуксимаба или без него [11, 12]. Основным результатом исследования стало то, что медиана выживаемости была значительно больше у пациентов, которым применялась схема лечения цетуксимаб и ПХТ по сравнению с группой, где использовалась только ПХТ (10,1 против 7,4 мес; p = 0,036). Добавление цетуксимаба к стандартной схеме ПХТ обеспечило увеличение медианы выживаемости больных без прогрессирования болезни почти в 2 раза (5,6 мес против 3,3 мес). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксима-ба не увеличивало количества характерных побочных эффектов, свойственных стандартной ПХТ (цисплатин + 5-фторурацил) [11, 12].

Таким образом, на основании проанализированных литературных данных и представленных нами клинических наблюдений можно констатировать, что цетуксимаб дает нам новые значительные клинические возможности при лечении рецидивного и метастатического ПРГШ, обеспечивая прорыв в современной терапии ПРГШ.

1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55(2):74—108.

2. Grandis J.R., Melhem M.F., Gooding WE. et al. Levels of TGF- and EGFR protein in head and neck squamous cell carcinoma and patient survival. J Natl Cancer Inst 1998;90(11):824—8.

3. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res 2001;7: 2958-70.

4. Fan Z., Baselga J., Masui H., Mendelsohn J. Antitumor effect of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies plus cis-diamminedichloroplatinum on well established A431 cell xenografts. Cancer Res 1993;53:4637-42.

5. Schantz S.P., Harrison L.B., Forastiere A. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses,

nasopharynx, oral cavity and oropharynx. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology;

6. DeVita V.T., Hellman SA, Rosenberg SA. (Eds). Lippincott Williams & Wilkins, PA, USA, 2001, 797-860.

7. Jacobs C. et al. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.

J Clin Oncol 1992;10:257-63.

8. Forastiere AA. et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992;10:1245-51.

9. Clavel M. et al. Randomized comparison of cisplatin, methotrexate, bleomycin and vincristine (CABO) versus cisplatin and

5-fluorouracil (CF) versus cisplatin (C) in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase III study of the EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. Ann Oncol 1994;5:521-6.

10. Gibson M.K. et al. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23:3562-7.

11. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359(11):1116—27.

12. Rivera F., Garcia-Castano A., Vga N. et al. Cetuximab in metastatic or recurrent head and neck cancer: the EXTREME trial. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9(10):1421—8.

• КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: рак головы, рак шеи, таргетная терапия, онкология, лечение рака, диагностика рака

Лечение плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ) представляется достаточно сложной задачей. Несмотря на то что опухоли данной локализации часто легко выявляются при обычном осмотре полости рта (рис. 1), основной проблемой остается обращение пациентов к врачу в запущенных стадиях. Так, по данным статистики, с 1997 по 2007 г. опухоли полости рта и глотки в III–IV стадии заболевания составляли почти 70% от всех выявленных опухолей этой локализации, при этом летальность на 1-м году после выявления этого заболевания в 2007 г. составила 39,1% [1]. У этой категории больных, по современным стандартам, лечение должно проводиться в виде комплекса мероприятий с применением не только хирургической операции и лучевой терапии, но и химиотерапии. Для успешного решения данной задачи необходима слаженная работа команды, состоящей из хирурга, радиолога и химиотерапевта [2].

Химиотерапия у больных ПРГШ долгое время применялась с паллиативной целью при неоперабельных распространенных опухолевых процессах, чаще рецидивного характера, с наличием отдаленных метастазов. Но в 1982 г. выступление D. Decker на ежегодном конгрессе ASCO (American Society of Clinical Oncology – Американское общество клинической онкологии) положило начало использованию химиотерапии как равноправного компонента комплексного лечебного воздействия вместе с хирургическим и лучевым методами лечения [3].

На сегодняшний день особенно актуальными являются две проблемы применения химиотерапии при ПРГШ. Первая – как повысить эффективность химиолучевого лечения пациентов с местнораспространенным ПРГШ без увеличения токсичности. К сожалению, успехи, достигнутые химиолучевым лечением, оборачиваются большим количеством серьезных побочных эффектов как в период лечения, так и после него, сильно осложняя жизнь вылеченным больным. Так, по данным J.S. Cooper [4], применение послеоперационного конкурентного химиолучевого лечения позволило повысить локорегионарный контроль на 10% по сравнению с группой самостоятельного послеоперационного лучевого лечения, но при этом острая токсичность выросла более чем в два раза. Вторая проблема связана с химиотерапией больных с рецидивным ПРГШ: все применяемые современные схемы полихимиотерапии, обеспечивая объективные ответы на уровне 30–40%, не увеличивают продолжительность жизни пациентов, в сравнении с использованием в монорежимах давно известных препаратов [5, 6].

Появление таргетных препаратов открыло новый этап эволюции применения химиотерапии и лучевой терапии у пациентов с ПРГШ. Почти в 100% случаев рецептор эпидермального фактора роста (РЭФР) экспрессируется ПРГШ, и повышение его экспрессии обычно ассоциируется со снижением безрецидивной и общей продолжительности жизни [7]. Таким образом, РЭФР стал мишенью при лечении плоскоклеточного рака головы и шеи.

Цетуксимаб в лечении местнораспространенного плоскоклеточного рака головы и шеи

Команда специалистов, принимающих решение о лечении пациента с местнораспространенным ПРГШ, в большинстве случаев планирует полное его излечение. Могут использоваться следующие варианты применения химиотерапии в комбинации с лучевой терапией. Во-первых – индукционная химиотерапия, при которой проводится 2–3 курса полихимиотерапии с последующей лучевой терапией. Индукционная химиотерапия может отобрать опухоли, чувствительные к лучевой терапии, позволяя произвести хирургическое вмешательство на ранних этапах лечения в случае неудовлетворительной регрессии, не компрометирует последующую операцию или отдаленный локорегионарный контроль, снижает отдаленное метастазирование и дает возможность сохранения органов, но не может улучшить выживаемость. Вторым вариантом является конкурентная химиолучевая терапия (ХЛТ), когда химиотерапия проводится одновременно с лучевой терапией. Конкурентная химиолучевая терапия дает увеличение продолжительности жизни и улучшение локорегионарного контроля [10]. Конкурентное назначение лучевой терапии и химиотерапии, обычно включающее химиотерапию на основе платиносодержащих препаратов, в настоящее время является стандартным нехирургическим подходом к лечению местнораспространенного ПРГШ. Однако данный вид ХЛТ ассоциирован с сильно выраженной острой токсичностью, включающей связанные с лучевой терапией побочные эффекты, такие как мукозиты [11, 12].

Применение комбинации цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией (ЛТ) продемонстрировало значительную эффективность по сравнению с использованием лучевой терапии в самостоятельном варианте у больных с местнораспространенным ПРГШ, что было доказано результатами многоцентрового, рандомизированного исследования III фазы более чем у 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ [13]. В исследование включались пациенты с плоскоклеточным раком ротоглотки, гортаноглотки или гортани в стадии III и IV, без отдаленных метастазов, не получавшие ранее химиотерапию, лучевую терапию и не подвергавшиеся хирургическим вмешательствам по поводу рака головы и шеи. Пациенты рандомизировались в группы с целью проведения ЛТ в самостоятельном варианте или ЛТ в комбинации с цетуксимабом (начальная доза 400 мг/м2, с последующими еженедельными введениями по 250 мг/м2) с начальной дозой препарата, вводимой за 1 неделю до начала ЛТ. Из 208 пациентов, рандомизированных в группу с применением цетуксимаба, 90% получили запланированное лечение в полном объеме [13].

Добавление цетуксимаба к ЛТ привело к значительному увеличению 5-летней продолжительности жизни по сравнению с группой лучевой терапии (45,6% против 36,4%, p = 0,018). В группе цетуксимаба с ЛТ отмечено снижение на 32% риска локорегионарного прогрессирования по сравнению с группой ЛТ. Комбинация цетуксимаба и ЛТ также показала улучшение медианы выживаемости на 20 месяцев по сравнению с группой ЛТ в самостоятельном варианте. Медиана выживаемости в группе комбинации цетуксимаба и ЛТ составила 49 месяцев по сравнению с 29,3 месяца у пациентов, получивших ЛТ в самостоятельном варианте. В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено снижение риска смерти на 26% по сравнению с группой ЛТ. Также выявлено, что в группе цетуксимаба и ЛТ риск прогрессирования заболевания ниже на 30% по сравнению с группой ЛТ. В ходе исследования установлено, что развитие у пациентов выраженной кожной сыпи было связано с улучшением выживаемости больных и со снижением риска смерти до 51% [13].

Это исследование впервые показало, что таргетная терапия может улучшать исходы лечения при ПРГШ в комбинации с ЛТ, и продемонстрировало значительные клинические преимущества такого лечения. Самым заметным результатом, который достигнут в этом исследовании, было то, что комбинация цетуксимаба и лучевой терапии отличалась значительной эффективностью без усиления побочных эффектов, традиционно связанных с применением лучевой терапии, таких как мукозиты, ксеростомия и дисфагия.

Учитывая высокую эффективность традиционного конкурентного химиолучевого лечения, казалось, что простое сложение цисплатина и цетуксимаба в конкурентном режиме приведет к высокой эффективности данной схемы. Результаты такого сложения были продемонстрированы в исследовании RTOG 0522. В это исследование было включено 720 больных ПРГШ III и IV стадий с локализацией опухолевого процесса в гортани, гортаноглотке и ротоглотке. Одной группе пациентов проводилось стандартное конкурентное химиолучевое лечение с трехкратным введением цисплатина, а второй – с введением цисплатина и еженедельным введением цетуксимаба. Были получены следующие результаты: добавление цетуксимаба к конкурентному режиму ХЛТ (цисплатин + ЛТ) не улучшает выживаемость пациентов, но сопровождается повышением количества дерматитов и мукозитов [14].

В последние годы особый интерес исследователей, занимающихся проблемами лечения рака головы и шеи, привлекает использование последовательной (англ. sequential) химиолучевой терапии. Она заключается в проведении индукционной полихимиотерапии, в основном с использованием комбинации доцетаксела, цисплатина и 5-фторурацила, с последующей конкурентной химиолучевой терапией. Результаты, полученные в 3 фазах исследований, привели к тому, что схемы последовательного химиолучевого лечения стали активно применяться для лечения местнораспространенного ПРГШ как в Европе, так и в США [15, 16]. Естественно, особое внимание приковано к вопросу применения цетуксимаба в схемах последовательного химиолучевого лечения. Одним из исследований, изучавших этот вопрос, было исследование TREMPLIN. В это исследование было включено 153 больных раком гортани и гортаноглотки, которым на первом этапе проводилось три курса индукционной полихимиотерапии по схеме DCF (доцетаксел + цисплатин + 5-фторурацил), после этого оценивался эффект. В случае выявления частичной или полной регрессии опухоли больные рандомизировались в две группы конкурентного химиолучевого лечения: в одной применялся цисплатин, во второй – цетуксимаб. Были получены чрезвычайно интересные результаты: обе группы оказались идентичными как по локорегионарному контролю, так и по общей выживаемости [17].

Таким образом, результаты завершенных на сегодняшний день клинических исследований [13, 14, 17] позволяют с уверенностью утверждать, что конкурентный режим лечения (цетуксимаб + лучевая терапия) стал стандартом лечения больных с местнораспространенным ПРГШ, а также может включаться в схемы последовательного химиолучевого лечения. При этом данный вид терапии не обладает таким широким спектром побочных эффектов, как стандартная конкурентная ХЛТ.

Рецидивный и/или метастатический плоскоклеточный рак головы и шеи

Пациентам с рецидивами ПРГШ, которым не показано хирургическое лечение, обычно предлагается химиотерапия как лечение первой линии. Есть много препаратов, показавших свою активность в режимах монохимиотерапии, с уровнем объективного ответа около 15% (цисплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин и таксаны) [18]. До настоящего времени комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами была наиболее часто применяемым режимом и обеспечивала уровень объективных ответов от 30 до 40%. Однако медиана выживаемости, в общем, не улучшалась по сравнению с применением монотерапевтических режимов и оставалась на уровне от 6 до 9 месяцев [5, 6, 18].

Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи. Основные достижения добавления цетуксимаба к полихимиотерапии с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании III фазы EXTREME (Erbitux in First-Line Treatment of Recurrent or Metastatic Head and Neck Cancer) (рис. 3). Всего в исследование было включено 442 пациента для проведения полихимиотерапии с использованием цисплатина или карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением цетуксимаба или без него [19, 20]. Исследование дало самый главный ответ: медиана выживаемости была значительно выше у пациентов, леченных с применением цетуксимаба и полихимиотерапии, по сравнению с группой, где применялась только полихимиотерапия (10,1 против 7,4 месяца; p = 0,036). Добавление цетуксимаба к стандартной схеме полихимиотерапии дало увеличение медианы выживаемости больных без прогрессирования болезни почти в два раза (5,6 против 3,3 месяца). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксимаба не увеличило количество характерных побочных эффектов, свойственных стандартной полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил) [19, 20].

Таким образом, на сегодняшний день схема, включающая в себя цетуксимаб, цисплатин и 5-фторурацил, является наиболее эффективной для первой линии лечения рецидивного ПРГШ. В качестве примера успешного применения цетуксимаба у пациента с неоперабельным рецидивом ПРГШ можно привести клинический случай.

Таким образом, на сегодняшний день цетуксимаб должен быть стандартной составляющей схем полихимиотерапии и химиолучевого лечения больных плоскоклеточным раком головы и шеи.