Что такое анализ носительства спинальной амиотрофии

Спинальная мышечная амиотрофия (СМА) – одно из наиболее распространенных генетических заболеваний, занимающее первое место в структуре детской смертности от аутосомно-рецессивных заболеваний. Примерно один из 40 человек – носитель мутантного гена, в зависимости от популяции из 6000 – 10000 детей рождаются с заболеванием. Заболевание характеризуется поражением моторных (двигательных) нейронов передних рогов спинного мозга. В основном, страдает мускулатура головы, шеи и нижних конечностей. Мышцы верхних конечностей обычно не страдают, чувствительность не нарушается, задержки психического развития не происходит. В самых тяжелых случаях у детей возникают трудности с дыханием, сосанием и глотанием.

По степени тяжести и времени появления симптомов развивающиеся в детстве спинальные мышечные амиотрофии делят на три типа.

Первый тип – болезнь Верднига-Гоффмана – наиболее тяжелый вариант заболевания. Симптомы появляются в первые полгода жизни. Иногда болезнь можно заподозрить еще до рождения по слабому шевелению плода. Такие дети никогда не смогут держать голову или сидеть самостоятельно. У них возникают сложности с дыханием и приемом пищи. Прогноз неблагоприятен. Второй тип – промежуточный. Первые симптомы появляются в возрасте от полугода до полутора. Дети могут сидеть самостоятельно, стоять при поддержке и не испытывают сложностей при приеме пищи. Однако они имеют повышенный риск развития инфекций дыхательных путей. Третий тип – болезнь Кюгельбера-Веландера – характеризуется более мягким течением. Первые симптомы возникают после полутора лет. Больные способны самостоятельно сидеть, стоять и даже ходить.

Причина болезни – мутация в гене, кодирующем белок SMN (survival of motor neuron protein, белок, способствующий выживанию моторных нейронов). Дефицит этого белка приводит к гибели моторных нейронов. Область, кодирующая белок SMN расположена на пятой хромосоме в локусе 5q13 и состоит из гена SMN1 и псевдогена SMN2. Псевдоген отличается от гена всего одним нуклеотидом, но эта разница приводит к тому, что у 80-90% транскриптов SMN2 отсутствует седьмой экзон. Такой транскрипт не дает начала функциональному белку, и, следовательно, псевдоген SMN2 обеспечивает всего около одной десятой общего количества функционального белка в клетке. Иногда в геноме присутствуют несколько идущих подряд копий SMN2. Примерно 95% случаев спинальной мышечной амиотрофии 1-3 типов вызваны делецией седьмого и(или) восьмого экзона гена SMN1. Остальные 5% - точечными мутациями в этом же гене. Если продукт гена SMN1 нефункционален, благодаря SMN2 все еще остается небольшое количество белка. Поэтому большее число копий SMN2 связано с более мягкой формой заболевания.

Метод

Для выявление делеции как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии используется полимеразная цепная реакция (ПЦР) с последующей рестрикцией.

Полимеразная цепная реакция позволяет, используя специально подобранные реактивы и температурные режимы можно получить огромное количество копий одного гена. Когда копий становится достаточно много, их становится легко визуализировать и определить их размеры. Эндонуклеазы рестрикции – бактериальные ферменты (у бактерий они служат для защиты от вирусов), узнающие определенные (каждая - свою) последовательности двухцепочечной ДНК (длиной 5-10 пар нуклеотидов) и разрезающие ДНК в определенном месте этой последовательности. Разницы между двумя последовательностями в одном нуклеотида достаточно, чтобы соответствующая эндонуклеаза одну последовательность разрезала, а другую – нет. Разрезанный фрагмент легко отличить от неразрезанного при помощи электрофореза в геле: под действием электрического поля фрагмент ДНК движется сквозь поры в геле тем быстрее, чем меньше его длина.

Когда делеция произошла в копиях гена на обеих хромосомах (делеция гомозиготна), выявить ее легко даже с помощью полуколичественной ПЦР реакции. Условия подобраны таким образом, чтобы последовательность SMN2 разрезалась, а SMN1 – нет. Если после проведения всех манипуляций удается детектировать неразрезанный фрагмент, значит, у обследуемого есть хотя бы одна функциональная копия гена.

Для определения носительства (гетерозиготной делеции только на одной хромосоме) используется более точная количественная ПЦР. Перейти к количественному анализу позволяет введение радиоактивной или флюоресцентной метки, присутствующей в равных количествах в каждом синтезированном фрагменте ДНК. Количественный метод позволяет узнать точное соотношение числа копий SMN1 и SMN2. Это соотношение позволяет сделать вывод о наличии или отсутствии делеции.

Если наиболее часто встречающейся делеции в гене SMN1 не выявлено, а симптомы заболевания или подозрения в носительстве имеют место, осуществляется поиск точечных мутаций прямым секвенированием.

Затем с помощью специальной программы производится сравнение последовательности гена в исследуемом образце и последовательности этого гена.

Референсные значения - норма
(Ген SMN1 (спинальная амиотрофия 1,2,3 типа), делеции в 7 и 8 экзонах)

Информация, касающаяся референсных значений показателей, а также сам состав входящих в анализ показателей может несколько отличаться в зависимости от лаборатории!

Наличие точечной мутации или делеции в обеих копиях гена приводит к развитию заболевания разной степени тяжести. Косвенно на степень тяжести может указывать число копий SMN2.

Наличие точечной мутации или делеции в одной копии гена соответствует носительству. У такого человека не появляется симптомов заболевания, опасность заключается в том, что у двух носителей с вероятностью одна четвертая может родиться больной ребенок.

Отсутствие точечных мутаций и делеций в обеих копиях гена означает, что обследуемый не болен СМА и может не опасаться рождения ребенка с СМА.

Показания

Генетический анализ поможет уточнить диагноз и отличить СМА от заболеваний со схожими симптомами.

Родственникам больных СМА имеет смысл выяснить, являются ли они носителями мутантного гена, и учитывать это при дальнейшем планировании семьи.

Если про одного из супругов известно, что он является носителем мутантного гена, второму желательно выяснить свой собственный статус, чтобы знать, есть ли риск рождения больного ребенка.

Пренатальая диагностика может проводиться в случаях, когда у пары уже есть ребенок, больной СМА, или известно, что оба являются носителями мутантного гена.

Одним из наиболее частых аутосомно-рецессивных заболеваний является спинальная мышечная атрофия (СМА).
Спинальная мышечная атрофия – наследственное нервно-мышечное заболевание, причиной которого является постепенное и необратимое нарушение функций двигательных нейронов спинного мозга, приводящее к симметричному ослабеванию, а затем атрофии мышц. Хотя это заболевание относится к редким (орфанным), оно является вторым (после муковисцидоза) по распространенности из наследственных среди коренных европейцев и населения Северной Америки европейского происхождения.

Различают четыре типа СМА, в зависимости от возраста манифистации и степени проявления симптомов:

СМА 1 типа (младенческая форма), или болезнь Верднига-Гоффмана – самая ранняя и тяжелая форма заболевания. Обычный возраст начала 0-6 месяцев. Чаще всего дети с такой формой заболевания не доживают до 2-х лет.
СМА 2 типа (промежуточная форма), или болезнь Дубовица – возраст проявления этой формы заболевания 6-18 месяцев. Дети с таким типом СМА могут сидеть без поддержки, но не могут вставать и ходить. Тяжесть заболевания и прогноз зависит от скорости вовлечения в болезнь мышц, отвечающих за дыхание.
СМА 3 типа (ювенильная форма), болезнь Кюгельберга-Веландер – проявляется в возрасте старше 18 месяцев. Дети с этой формой СМА способны сравнительно длительное время ходить самостоятельно, слабость и атрофия мышц прогрессируют медленно.
СМА 4 типа (взрослая форма) — самая легкая форма заболевания, обычно проявляющаяся на втором или третьем десятилетии жизни симптомами, аналогичными ювенильной форме. Как правило, не приводит к снижению продолжительности жизни пациента.

Генетической причиной СМА являются мутации в гене SMN1. Ген SMN1 кодирует белок, необходимый для работы двигательных нейронов. Важной частью этого белка является фрагмент, информация о котором содержится в 7 экзоне (определенной части) гена SMN1. Любая мутация, которая приводит к отсутствию этого фрагмента в белке или же значительно нарушает строение белка, может привести к развитию заболевания. Полное отсутствие 7 экзона (делеция) является самой частой причиной СМА. Если на обеих хромосомах в гене SMN1 есть нарушения в 7 экзоне, то нормальный белок не будет формироваться, а отсутствие нормально функционирующего белка вызывает СМА.

В геноме человека также есть ген SMN2 . Он очень похож на ген SMN1 (99% совпадения последовательностей). Одно из ключевых отличий этих двух генов – определенный нуклеотид в 7 экзоне. Одна замена в последовательности гена SMN2 приводит к тому, что с него синтезируется нефункциональный белок. Однако, в результате ошибок синтеза белка, которые иногда случаются в нашем организме, с гена SMN2 может синтезироваться небольшое количество правильного, функционального белка, необходимого для работы двигательных нейронов. Именно поэтому даже при полном отсутствии нормального белка с гена SMN1 количество копий гена SMN2 влияет на тяжесть симптомов.

Информация о количестве копий генов SMN1 и SMN2 позволяет диагностировать заболевание и оценить риск рождения в семье ребенка с диагнозом СМА. Если оба родителя являются носителями мутации в гене SMN1, вероятность рождения ребенка с СМА равна 25%. Однако обычными методами невозможно уточнить количество копий генов SMN1 и SMN2.

Правильная молекулярная диагностика носительства СМА и самого заболевания осложнена схожестью генов SMN1 и SMN2. Для диагностики необходимо использовать методы, позволяющие различить эти гены по немногим отличающимся точкам. Так как ключевую роль играет именно экзон 7, необходимо использовать метод, который позволяет определить количество его копий в гене SMN1.

Сегодня единственным методом точного определения количества копий каждого гена является анализ методом MLPA (мультиплексная амплификация лигазно- связанных проб). В результате анализа лаборатория получает заключение о количестве 7 и 8 экзонов генов SMN1 и SMN2. Все остальные методы позволяют выявить наличие/отсутствие указанных экзонов генов, но не определить количество копий каждого. Хотя у большинства пациентов со СМА выявляются делеции 7 и 8 экзона в гене SMN1, для молекулярного подтверждения диагноза ориентируются только на данные по количеству копий 7 экзона.

Методов эффективного лечения СМА не существует. В настоящее время 2 фармакологические компании разработали генно-терапевтические препараты для лечения СМА. Препарат SPINRAZA (Biogen) разрешен к использованию в ЕС, однако стоимость такого лечения очень высока. Препарат AVXS-101 (AveXis) находится на стадии клинических испытаний и когда он будет доступен для лечения детей со СМА неизвестно. Сейчас доступна только поддерживающая терапия, в зависимости от тяжести заболевания.

Поэтому так важно иметь возможность снизить риск рождения больного ребенка в семье. Для этого необходимо проводить генотипирование будущих родителей, которое позволит оценить риск для потомства. В случае выявления статуса носительства мутаций в гене SMN1 обоими родителями, им может быть рекомендована пренатальная или преимплантационная генетическая диагностика СМА.

OMIM 253300

Наша команда профессионалов ответит на ваши вопросы

Проксимальная спинальная амиотрофия I, II, III, IV типа (САМ I-IV) - одно из наиболее частых наследственных заболеваний с аутосомно-рецессивным типом наследования, с частотой встречаемости 1 на 6000-10000 новорожденных. Основной механизм развития клинических признаков связан с прогрессирующей дегенерацией мотонейронов передних рогов спинного мозга, что выражается в атрофии проксимальных мышц конечностей, в первую очередь. Выделяют четыре формы проксимальной спинальной амиотрофии на основе возраста начала, тяжести течения и продолжительности жизни.

Спинальная амиотрофия I типа (СAМ I, болезнь Верднига-Гоффмана, OMIM 253300) - наиболее тяжелая форма, первые симптомы можно нередко выявить еще во внутриутробном периоде по слабому шевелению плода. У значительного числа детей с болезнью Вердника-Гоффмана отчетливые клинические проявления отмечаются до 6-ти месячного возраста и характеризуются выраженными признаками вялого паралича мышц конечностей и туловища, с вовлечением в процесс дыхательной мускулатуры. Дети с болезнью Вердника-Гоффмана не держат голову, не сидят самостоятельно.

Спинальная амиотрофия II типа (СAМ II, промежуточная форма, OMIM 253550) имеет более позднее начало, как правило, после 6 месяцев. Больные этой формой спинальной амиотрофии дети могут сидеть, но никогда не достигают способности ходить самостоятельно.Прогноз в этих случаях зависит от степени вовлечения в патологический процесс респираторных мышц.

Спинальная амиотрофия III типа (СAМ III, болезнь Кюгельберга-Веландер, OMIM 253400) первые симптомы у пациентов появляются после 18 месяцев. При болезни Бюгельберга-Веландер больные могут стоять и ходить самостоятельно.

Кроме того, выделяют спинальную амиотрофию IV типа (САМ IV или взрослую форму) (OMIM 271150) – медленно прогрессирующее заболевание, имеющее начало в большинстве случаев после 35 лет, значительно не влияет на продолжительность жизни. Спинальная амиотрофия IV типа характеризуется слабостью проксимальной мускулатуры, фасцикуляциями, снижением сухожильных рефлексов, приводит к неспособности ходить самостоятельно.

Ген, ответственный за возникновение проксимальной спинальной амиотрофии I-IV типа, названный SMN (survival motor neuron gene), расположен в районе 5q13 и представлен двумя высокогомологичными копиями (теломерной - SMN1 или SMNt и центромерной - SMN2 или SMNc). У 96% пациентов с различными типами спинальной амиотрофии регистрируется делеция гена SMN1.

В Центре Молекулярной Генетики проводится прямая ДНК-диагностика спинальной амиотрофии. Прямая диагностика основана на аллель-специфичной лигазной реакции фрагментов экзонов 7 и 8 обоих генов, дающей возможность зарегистрировать наличие/отсутствие соответствующих экзонов генов SMN1 и SMN2. Проведение дородовой ДНК-диагностики спинальной амиотрофии снижает риск рождения больного ребенка практически до 0% .

Кроме того, в Центре Молекулярной Генетики осуществляется количественный анализ генов локуса 5q13 (локус СМА). Полуколичественные молекулярные методы диагностики спинальных мышечных атрофий позволяют определять не число копий генов на геном, а соотношение числа центромерных и теломерных копий гена, что не всегда информативно, т.к. данное соотношение может быть обусловлено как увеличением числа копий гена SMN2, так и снижением числа копий гена SMN1. Поэтому количественнный анализ, регистрирующий число генов локуса СМА, является незаменимым при определении статуса носителя спинальной амиотрофии, что имеет большое значение для семей, где материал больного ребенка недоступен, а также для здоровых членов семей САМ I-IV и вновь созданных супружеских пар, в которых один из супругов является облигатным носителем спинальной амиотрофии, для их дальнейшего медико-генетического консультирования.

Для лиц, соответствующих следующим критериям, в Центре Молекулярной Генетики возможно проведение поиска точковых мутаций в гене SMN1 методом прямого автоматического секвенирования:

фенотип проксимальной спинальной мышечной атрофии I-IV типа;
электромиографические признаки переднерогового поражения спинного мозга;
отсутствие мажорной мутации в гене SMN1 – делеции экзонов 7 и/или 8 в гомозиготном состоянии;
наличие одной копии гена SMN1, подтвержденное количественным молекулярно-генетическим методом.

Нами разработан набор для ДНК-диагностики спинальных амиотрофий I, II, III типов. Набор предназначен для использования в диагностических лабораториях молекулярно-генетического профиля.

При проведении пренатальной (дородовой) ДНК-диагностики в отношении конкретного заболевания, имеет смысл на уже имеющемся плодном материале провести диагностику частых анеуплоидий (синдромы Дауна, Эдвардса, Шерешевского-Тернера и др), пункт 54.1. Актуальность данного исследования обусловлена высокой суммарной частотой анеуплоидий - около 1 на 300 новорожденных, и отсутствием необходимости повторного забора плодного материала.

Определение хромосомных мутаций в генах SMN1 и SMN2, являющихся причиной развития спинальной мышечной атрофии. В состав исследования входит исследование экзонов (участков) 7 и 8 гена SMN1 и определение количества копий гена SMN2.

Экзон 7 гена SMN1
Экзон 8 гена SMN1
Определение количества копий гена SMN2

Спинальная мышечная атрофия, SMN ген (ген выживаемости моторных нейронов), генетическое обследование.

Синонимы английские

Spinal Muscular Atrophy, gene SMN (survival motor neuron gene), genetic research.

Локализация гена на хромосоме

Общая информация об исследовании

Спинальная мышечная атрофия является нервно-мышечным заболеванием, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Вследствие генетических изменений происходит разрушение двигательных нейронов, что ведет к ослаблению функции скелетных мышц, а впоследствии к их полной атрофии. Чаще всего патологический процесс происходит в мышцах нижних конечностей, головы, шеи. Различаются несколько типов спинальной мышечной атрофии в зависимости от возраста, в котором началось заболевание, и степени тяжести клинических проявлений.

Причиной возникновения спинальной мышечной атрофии является генетическая мутация. Ген SMN (survival of motor neuron protein) отвечает за развитие и функционирование белка двигательных нейронов спинного мозга. Существуют два подвида гена SMN: SMN1 и SMN2. Особо важным участком гена SMN1 является экзон 7, кодирующий информацию о белке, который входит в состав моторных нейронов. Также за данный белок отвечает экзон 8 гена SMN1. Различные нарушения в этих фрагментах ведут к изменению структуры белка и могут привести к развитию спинальной мышечной атрофии. Ген SMN2 практически идентичен гену SMN1, они отличаются лишь определенным нуклеотидом, который расположен в 7-м экзоне. Если происходит изменение в данном участке гена SMN2, то это также приводит к синтезу функционально дефектного белка. В то же время с гена SMN2 возможен синтез частично правильно работающего белка, что делает возможным сохранение некоторой функции двигательных нейронов. Поэтому количество копий гена SMN2 может влиять на степень клинических проявлений заболевания – если количество этих копий достаточно, то возможно более легкое течение заболевания.

Генетическая диагностика осложнена очень высокой степенью схожести (до 99%) генов SMN1 и SMN2. Наиболее значимую роль играет тщательное изучение экзона 7 и 8 гена SMN1, а также количества копий гена SMN2 (т.к. в них есть участки, отвечающие за возможность синтеза функционально полноценного белка). Для диагностики может быть использована полимеразная цепная реакция (ПЦР), которая позволяет получить большое количество копий нужного гена с помощью специальных реактивов. После получения нужного количества копий гена путем последовательного проведения сложных реакций выявляют правильность последовательности нуклеотидов в интересующем участке ДНК гена (для гена SMN1 это экзоны 7 и 8). Вследствие этого можно обнаружить точечные мутации или делецию (отсутствие) в тех или иных участках хромосом. Также оценивается ген SMN2 путем подсчета количества его копий, т.к. это имеет большое значение для прогноза степени тяжести клинических проявлений.

После проведения данных реакций и оценки наличия генетических мутаций можно делать выводы о наличии или отсутствии спинальной мышечной атрофии или предпосылок к ее развитию. При гомозиготном типе наследования генетические мутации обнаруживаются в обеих хромосомах, несущих ген спинальной мышечной атрофии (по одной от каждого из родителей), и тогда заболевание диагностируется. При гетерозиготном типе наследования мутация определяется только на одной хромосоме, что не проявляется заболеванием, но означает носительство генетической мутации и может вести к развитию патологии у детей данного лица.

Для чего используется исследование?

Для верификации диагноза "спинальная мышечная атрофия" при наличии у пациента характерной клинической симптоматики;
для оценки степени тяжести клинических проявлений и прогноза спинальной мышечной атрофии;
для оценки риска рождения ребенка со спинальной мышечной атрофией или носительством ее генетической мутации.

Когда назначается исследование?

При подозрении на спинальную мышечную атрофию на основе анамнеза и клинической симптоматики;
при дифференциальной диагностике болезни моторных нейронов;
при дифференциальной диагностике мышечной слабости;
при раннем выявлении заболевания у родственников;
при планировании семьи - для оценки генетического риска для будущего ребенка.

Что означают результаты?

Экзон 7 гена SMN1

Обнаружено 2 копии 7 экзона
гена SMN1

Экзон 8 гена SMN1

Обнаружено 2 копии 8 экзона
гена SMN1

Определение количества копий гена SMN2

Количество копий гена SMN2 - 1
копия гена; Количество копий
гена SMN2 - 2 копии гена;
Количество копий гена SMN2 - 3
копии гена; Количество копий
гена SMN2 - 4 копии гена

Если мутация определяется в обеих копиях гена (т.е. в обеих хромосомах), то это ведет к развитию спинальной мышечной атрофии.

Обнаружение нарушения в одной хромосоме свидетельствует о носительстве, заболевание при этом не возникает, но у двух носителей существует риск рождения детей с патологией.

Отсутствие мутации в обеих копиях гена свидетельствует об отсутствии риска развития спинальной мышечной атрофии и у самого человека, и у детей.

Для получения заключения по результату обследования необходимо проконсультироваться у клинического генетика.

Кто назначает исследование?

Невролог, врач-генетик, врач-репродуктолог.

Литература

Walter MC, Stauber AJ. Spinal muscular atrophy - clinical spectrum and therapy. Fortschr Neurol Psychiatr. 2018 Sep;86(9):543-550.
Tizzano EF, Zafeiriou D. Prenatal aspects in spinal muscular atrophy: From early detection to early presymptomatic intervention. Eur J Paediatr Neurol. 2018 Sep 3.
Harahap NIF, Niba ETE, Ar Rochmah M, Wijaya YOS, Saito T, Saito K, Awano H, Morioka I, Iijima K, Lai PS, Matsuo M, Nishio H, Shinohara M. Intron-retained transcripts of the spinal muscular atrophy genes, SMN1 and SMN2. Brain Dev. 2018 Sep; 40(8):670-677.
Arnold ES, Fischbeck KH. Spinal muscular atrophy. Handb Clin Neurol. 2018; 148:591-601.
Wu S, Li YL, Cheng NY, Wang C, Dong EL, Lu YQ, Li JJ, Guo XX, Lin X, Lai LL, Liu ZW, Wang N, Chen WJ. c.835-5T>G Variant in SMN1 Gene Causes Transcript Exclusion of Exon 7 and Spinal Muscular Atrophy. J Mol Neurosci. 2018 Jun; 65(2):196-202.

Спинальные амиотрофии — это генетические заболевания, проявляющиеся мышечной атрофией и обусловленные дегенеративными изменениями спинальных мотонейронов и моторных ядер ствола головного мозга. Общим симптомокомплексом выступают симметричные вялые параличи с атрофиями мышц и фасцикуляциями на фоне интактной чувствительной сферы. Диагностируются спинальные амиотрофии по данным семейного анамнеза, неврологического статуса, ЭФИ нервно-мышечного аппарата, МРТ позвоночника, ДНК-анализа и морфологического исследования мышечного биоптата. Лечение малоэффективно. Прогноз зависит от формы спинальной мышечной атрофии и возраста ее дебюта.

Причины
Патогенез
Классификация
Симптомы спинальных амиотрофий
- Болезнь Верднига-Гоффмана
- Ювенильная спинальная амиотрофия Кугельберга-Веландера
- Бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди
- Дистальная СМА Дюшенна-Арана
- Скапуло-перонеальная СМА Вюльпиана
Осложнения
Диагностика
- Дифференциальная диагностика
Лечение спинальных амиотрофий
- Немедикаментозная терапия
- Медикаментозная терапия
- Хирургическое лечение
- Экспериментальное лечение
Прогноз
Профилактика
Цены на лечение

Общие сведения

Спинальные амиотрофии (спинальные мышечные атрофии, СМА) — наследственно обусловленные заболевания, в основе которых лежит дегенерация мотонейронов спинного мозга и ствола головного мозга. Описаны в конце XIX века. Их частота составляет 1 случай на 6-10 тыс. новорожденных. Около 85% спинальных мышечных атрофий составляют проксимальные формы с более выраженной слабостью и атрофиями проксимальных мышечных групп конечностей. На долю дистальных форм приходится лишь 10% СМА. На сегодняшний день спинальные амиотрофии представляют практический интерес для целого ряда дисциплин: детской и взрослой неврологии, педиатрии, генетики.

Причины

Благодаря современной генетике установлено, что возникающие дегенеративные процессы двигательных нейронов обусловлены мутациями в генах SMN, NAIP, H4F5, ВTF2p44, расположенных на 5-ой хромосоме в локусе 5q13. Несмотря на то, что спинальные амиотрофии детерминируются аберрациями одного хромосомного локуса, они представляют собой группу разнородных нозологий, одни из которых проявляются в младенческом возрасте, а другие манифестируют у взрослых. В большинстве случаев амиотрофии наследуются аутосомно-рецессивно.

Патогенез

Генетические мутации приводят к развитию дегенеративных изменений в передних рогах спинного мозга. Нарушается иннервация и нейротрофика поперечно-полосатой мускулатуры. В результате постепенно возникает атрофия мышечной ткани. Преимущественное поражение отдельных групп мышц (проксимальных или дистальных частей верхних или нижних конечностей) у различных форм спинальных амиотрофий отличается. Характерно отсутствие нарушений чувствительности.

Классификация

Общепринятым считается разделение спинальных мышечных атрофий на детские и взрослые. Детские СМА классифицируются на ранние (дебютирующие в первые месяцы жизни), более поздние и ювенильные. Детские спинальные амиотрофии представлены:

амиотрофией Верднига-Гоффманна;
ювенильной формой Кугельберга-Веландера;
хронической инфантильной СМА;
синдромом Виалетто-ван Лэре (бульбоспинальная форма с глухотой);
синдромом Фацио-Лонде.

Взрослые формы СМА манифестируют в возрасте от 16 до 60 лет и отличаются более доброкачественным клиническим течением. К СМА взрослого возраста относятся:

бульбоспинальная амиотрофия Кеннеди;
скапулоперонеальная;
лицелопаточноплечевая и окулофарингеальная формы;
дистальная СМА;
мономелическая СМА.

Выделяют также изолированные и сочетанные спинальные амиотрофии. Изолированные СМА характеризуются преобладанием поражения спинальных мотонейронов, которое во многих случаях является единственным проявлением заболевания. Сочетанные спинальные амиотрофии представляют собой редкие клинические формы, при которых симптомокомплекс амиотрофии комбинируется с другой неврологической или соматической патологией. Описаны сочетания СМА с врожденными пороками сердца, глухотой, олигофренией, понтоцеребеллярной гипоплазией, врожденными переломами.

Симптомы спинальных амиотрофий

Общим для спинальных мышечных атрофий является симптомокомплекс симметричного вялого периферического паралича: слабость, атрофия и гипотония мышечных групп одноименных конечностей (чаще вначале обеих ног, а затем и рук) и туловища. Пирамидные нарушения не типичны, но могут развиваться на поздних стадиях. Расстройства чувствительности отсутствуют, функция тазовых органов сохранена. Обращает внимание более выраженное поражение проксимальных (при проксимальных СМА) или дистальных (при дистальных СМА) мышечных групп. Типично наличие фасцикулярных подергиваний и фибрилляций.

Встречается в 3-х клинических вариантах. Врожденный вариант дебютирует в первые 6 мес. жизни и является наиболее злокачественным. Его симптомы могут проявляться еще во внутриутробном периоде слабым шевелением плода. Дети с рождения имеют мышечную гипотонию, не способны переворачиваться и держать голову, при более позднем дебюте — не могут сидеть. Патогномонична поза лягушки — ребенок лежит с разведенными в стороны и согнутыми в коленях и локтях конечностями.

Амиотрофии имеют восходящий характер — вначале возникают в ногах, затем вовлекаются руки, позже — дыхательная мускулатура, мышцы глотки и гортани. Сопровождается задержкой психического развития. К 1,5 годам наступает смертельный исход.

Ранняя спинальная амиотрофия манифестирует до 1,5 лет зачастую после инфекционного заболевания. Ребенок утрачивает двигательные способности, не может стоять и даже сидеть. Периферические парезы сочетаются с контрактурами. После вовлечения дыхательных мышц развивается дыхательная недостаточность и застойная пневмония. Летальный исход обычно происходит в возрасте до 5-ти лет. Поздний вариант дебютирует после 1,5 лет, отличается сохранением двигательной способности до 10-летнего возраста. Летальный исход наступает к 15-18 годам.

Характеризуется дебютом в период от 2 до 15 лет. Начинается с поражения проксимальных мышц ног и тазового пояса, затем захватывает плечевой пояс. Около четверти пациентов имеют псевдогипертрофии, что делает клинику сходной с проявлениями мышечной дистрофии Беккера. В плане дифдиагностики большое значение имеет наличие мышечных фасцикуляций и данные ЭМГ. Течение амиотрофии Кугельберга-Веландера доброкачественное без костных деформаций, в течение ряда лет пациенты остаются способными к самообслуживанию.

Наследуется рецессивно сцеплено с Х-хромосомой, манифестирует только у мужчин после 30-летнего возраста. Типично медленное, относительно доброкачественное течение. Дебютирует с амиотрофии проксимальных мышц ног. Бульбарные расстройства появляются через 10-20 лет и благодаря медленному прогрессированию не вызывают нарушения витальных функций. Может наблюдаться тремор головы и рук. Патогномоничным симптомом выступают фасцикулярные подергивания в периоральных мышцах. Зачастую отмечается эндокринная патология: атрофия яичек, снижение либидо, гинекомастия, сахарный диабет.

Осложнения

К наиболее частым неблагоприятным последствиям можно отнести постоянные падения и ассоциированные с ними патологические переломы, что связано с постепенно нарастающей мышечной атрофией мышц нижних конечностей. При бульбоспинальной амиотрофии Кеннеди нередко наблюдаются осложнения со стороны эндокринной и репродуктивной систем – эректильная дисфункция, первичное бесплодие, сахарный диабет.

Более тяжелые состояния встречаются реже, в основном при болезни Верднига-Гоффмана или на поздних стадиях других амиотрофий. Вследствие выраженной атрофии мышц глотки и дыхательной мускулатуры пища попадает в дыхательные пути (аспирация), развивается дыхательная недостаточность. Возможны грубые костно-суставные деформации, утрата способности к ходьбе и самообслуживанию. В единичных случаях обнаруживается рак грудной железы.

Диагностика

Больных со спинальными амиотрофиями курируют врачи-неврологи, а при манифестации в детском возрасте – педиатры или неонатологи. При необходимости может потребоваться привлечение для консультации других специалистов – эндокринологов и генетиков. Для диагностики некоторых разновидностей амиотрофий большое значение имеют анамнестические данные, а именно возраст появления симптоматики (например, болезнь Верднига-Гоффмана всегда дебютирует у детей до 6 месяцев, а амиотрофия Кугельберга-Веландера – после 2 лет).

Во время осмотра пациента обращается внимание на снижение общего мышечного тонуса, ослабление или утрату сухожильных рефлексов, скелетно-мышечные деформации. У части больных отмечается псевдогипертрофия икроножных мышц. Чтобы подтвердить или исключить диагноз назначается следующее дополнительное обследование:

Дифференциальный диагноз спинальных амиотрофий необходимо проводить с другими наследственными нейродегенеративными заболеваниями, поражающими мышечную ткань. К таким патологиям можно отнести:

Лечение спинальных амиотрофий

Все без исключения больные должны быть госпитализированы в стационар. В тяжелых ситуациях (например, при дыхательной недостаточности вследствие слабости дыхательных мышц) пациентов переводят в отделение реанимации и интенсивной терапии и подключают к аппарату ИВЛ. Все мероприятия направлены на облегчение состояния пациента. Несмотря на это, комплексный подход и строгое соблюдение рекомендаций врачей позволяют улучшить качество жизни больного. Виды консервативной терапии, применяющиеся для терапии спинальных амиотрофий:

Обеспечение питания. При значительном нарушении акта глотания особое внимание уделяется вопросу кормления. Консистенция пищи должна быть полутвердой, положение пациента вертикальным. Может понадобиться установка назогастрального зонда.
ЛФК. С целью повышения тонуса мышц и замедления их атрофии рекомендуются регулярные физические нагрузки. Наиболее эффективно совмещение активных (выполняются специалистом) и пассивных упражнений (выполняются самим пациентом).
Физиолечение. Для активации метаболизма в мышечных тканях назначаются сеансы электростимуляции модулированным током, грязевые аппликации, электрофорез.
Массаж. Для улучшения кровообращения и лимфооттока в мышцах выполняются различные виды массажа – ручной (стимулирующий, расслабляющий) и аппаратный (вибромассаж).
Ортопедическое лечение. Для предупреждения и коррекции костных деформаций и суставных контрактур рекомендуется использование ортопедических приспособлений: корсетов, ортезов, ортопедической обуви.
Респираторная поддержка. Нередко возникает необходимость в устранении кислородной недостаточности. В зависимости от тяжести состояния больного назначаются ингаляции кислорода через лицевую маску/назальную канюлю или неинвазивная вентиляция легких через портативные аппараты ИВЛ.

Для достижения максимального эффекта лечение должно проводиться непрерывно и подбираться индивидуально для конкретного пациента.

Этиотропная терапия с доказанной эффективностью на сегодняшний день отсутствует. Лекарственные препараты, применяющие для лечения спинальных амиотрофий, следующие:

Метаболические средства. Для улучшения обменных процессов в мотонейронах и мышечных тканях применяются препараты, стимулирующие функцию митохондрий (коэнзим Q10, янтарная кислота), ноотропы (пирацетам, гамма-аминомасляная кислота), L-карнитин.
Вальпроаты и Кленбутерол. Исследования показали, что противоэпилептические препараты из группы производных вальпроевой кислоты и агонист бета-адренергических рецепторов Кленбутерол способны увеличивать образование белка выживаемости мотонейронов (SMN) и, соответственно, улучшать клиническое течение заболевания.
ИПП и прокинетики. Пациентам с гастроэзофагальным рефлюксом, который нередко развивается при нарушении глотания, назначаются ингибиторы протонной помпы (эзомепразол) и средства, стимулирующие моторику желудочно-кишечного тракта (итоприд).
Муколитики и отхаркивающие средства. У больных со слабостью дыхательной мускулатуры для устранения таких проблем как слабое отхаркивание и скопление в дыхательных путях густой мокроты применяются препараты, разжижающие мокроту (ацетилцисетин) и стимулирующие ее отхаркивание (терпингидрат).
Гормональные препараты. Людям с возникшими эндокринологическими осложнениями показаны инсулин, сахароснижающие препараты (метформин), тестостерон и антиандрогены (дутастерид).

При развитии грубых деформаций грудной клетки и позвоночника или крайне выраженных контрактур суставов показаны ортопедические операции. Лежачим больным, страдающим постоянно рецидивирующими пневмониями, выполняется трахеостомия. При гастроэзофагеальном рефлюксе, резистентном к медикаментозному лечению, прибегают к лапароскопической фундопликации Ниссена.

Постоянно ведутся многочисленные исследовательские работы по разработке лекарственных средств, способных остановить или хотя бы замедлить процесс нейродегенерации. Значительные успехи достигнуты в области генной терапии. Уже используются в клинической практике препараты, корректирующие дефекты матричной РНК гена SMN – Спинраза и Рисдиплам. В конце 2019 года был зарегистрирован и одобрен к клиническому применению препарат Золгенсма, который содержит функционально полноценный ген SMN1.

Прогноз

Прогноз всецело зависит от клинического варианта СМА и возраста ее манифестации. Наиболее неблагоприятный прогноз имеют детские спинальные амиотрофии, при начале в младенческом возрасте они зачастую приводят к летальному исходу в течение первых 2-х лет жизни ребенка. Спинальные амиотрофии взрослого возраста отличаются способностью больных самостоятельно обслуживать себя в течение многих лет, а при медленном прогрессировании имеют благоприятный прогноз не только для жизни, но и для трудоспособности пациентов (при создании для них оптимальных условий труда).

Профилактика

Специфических методов первичной профилактики не существует. Единственный способ предотвратить возникновение болезни – пренатальная диагностика (обнаружение мутаций в ворсинах хориона или амниотической жидкости) с прерыванием беременности. Предупредить развитие осложнений и максимально сохранить работоспособность позволяет своевременное начало комплексной терапии.

Читайте также: