Цетуксимаб рак головы и шеи
Рак головы и шеи – широкое понятие, объединяющее опухоли, возникающие на слизистой оболочке различных отделов верхних дыхательно-пищеварительных путей. Наиболее часто встречающиеся локализации этой патологии – полость рта, гортань, ротоглотка, гортаноглотка и носоглотка.
Цетуксимаб в лечении местнораспространенного ПРГШ
Пациенты, обратившиеся к врачу на ранних стадиях болезни (І-ІІ стадии), достаточно успешно лечатся с помощью хирургических методов лечения, ЛТ или комбинации этих методов (табл. 1). К сожалению, приблизительно 60% пациентов обращаются к врачу уже в запущенных стадиях развития болезни (III-IV стадии).
Основные медицинские факторы, влияющие на выбор лечебной тактики при местнораспространенном ПРГШ:
· стадия развития болезни;
· состояние пациента;
· планирование сохранения органов;
· риск развития местных и отдаленных рецидивов.
Лечение местнораспространенного ПРГШ, основанное на хирургии и послеоперационной ЛТ или только на ЛТ, дает уровни 5-летней выживаемости от 10 до 40%. Развитие активных режимов химиотерапии инициировало проведение интенсивных клинических исследований в области лечения опухолей головы и шеи. На ежегодном конгрессе ASCO (1982) сотрудники Wayne State University описали 34 первичных, ранее не леченных пациентов, получивших 2-3 цикла полихимиотерапии (цисплатин + 5-фторурацил), 93% из которых показали клинический объективный ответ, а 63% – полную регрессию опухоли. Исследователи отметили, что опухоли, чувствительные к химиотерапии, чувствительны и к ЛТ.
Индукционная химиотерапия может отобрать опухоли, являющиеся хорошими кандидатами для ЛТ, позволяя произвести хирургическое вмешательство на ранних этапах лечения в случае неудовлетворительной регрессии; не компрометирует последующей операции или отдаленного локорегионарного контроля; снижает отдаленное метастазирование, позволяет сохранить органы, но не улучшает выживаемости. Основной недостаток этого подхода состоит в том, что химиотерапия применяется только для отбора пациентов и в недостаточных дозах для оказания реального влияния на выживаемость.
У некоторых групп пациентов конкурентная химиолучевая терапия (ХЛТ) позволяет повысить выживаемость по сравнению с ЛТ. Согласно результатам нескольких больших рандомизированных исследований (в каждой группе исследования – более 100 человек), сравнивающих ХЛТ с ЛТ, 2- и 3-летняя выживаемость при ХЛТ повышалась с 9 до 25% с соответствующим улучшением уровня локорегионарного контроля с 6 до 18%.
ЛТ является существенной частью лечения как ранних стадий, так и местнораспространенных форм ПРГШ. Введение таких схем с модифицированным фракционированием, как ускоренное фракционирование (гиперфракционирование), улучшает ответ опухоли на лечение, но, к сожалению, ведет к усилению степени острых лучевых реакций. В настоящее время ХЛТ, обычно включающая химиотерапию на основе платиносодержащих препаратов, является стандартным нехирургическим подходом к лечению местнораспространенного ПРГШ у пациентов, подходящих для проведения химиотерапии, улучшая выживаемость у некоторых групп пациентов. Однако следует учитывать, что преимущества ХЛТ снижаются с увеличением возраста пациента. Эффект от ХЛТ может быть большим, если она основывается на модифицировании фракционирования по сравнению со стандартными режимами ЛТ. Однако ХЛТ ассоциируется с сильно выраженной острой токсичностью, включающей связанные с ЛТ побочные эффекты, в частности мукозиты. У некоторых пациентов такая токсичность может быть крайне сильной и даже представлять угрозу для жизни. При ХЛТ часто встречаются сильно выраженные поздние лучевые реакции, особенно у пожилых пациентов, при распространенной стадии заболевания, а также если первичная опухоль локализуется в гортани или гортаноглотке.
Применение комбинации цетуксимаба в сочетании с ЛТ продемонстрировало большую эффективность по сравнению с использованием у больных местнораспространенным ПРГШ только ЛТ. Первые данные об активности такой схемы лечения были получены в исследовании І фазы, в котором использование комбинации цетуксимаба и ЛТ привело к объективным ответам у всех пациентов, с 13 полными и 2 частичными регрессиями. Эффективность цетуксимаба была подтверждена результатами многоцентрового рандомизированного исследования III фазы с участием более 400 пациентов с местнораспространенным ПРГШ. В исследование включались пациенты с плоскоклеточным раком ротоглотки, гортаноглотки или гортани в стадии III и IV без отдаленных метастазов, не получавшие ранее химиотерапию, ЛТ и не подвергавшиеся хирургическим вмешательствам по поводу рака головы и шеи. Пациенты были рандомизированы в группы либо для проведения только ЛТ, либо в комбинации с цетуксимабом (начальная доза 400 мг/м 2 с последующими еженедельными введениями по 250 мг/м 2 ; начальную дозу вводили за неделю до начала ЛТ). В исследовании применяли три режима фракционирования ЛТ, которые назначались по выбору исследователя: традиционное ежедневное (суммарная очаговая доза (СОД) 70 Гр за 35 фракций), облучение 2 раза в день (СОД 72-76,8 Гр за 60-64 фракции) или с одновременным бустом (boost) (СОД 72 Гр за 42 фракции). Пациентов распределяли в соответствии с оценкой статуса по шкале Карновского (60-80 против 90-100), наличием регионарных метастазов (N0 против N+), стадией опухоли (Т1-Т3 против Т4) и указанными режимами фракционирования ЛТ. Из 208 пациентов, рандомизированных в группу с применением цетуксимаба, 90% получили все запланированное лечение.
Добавление цетуксимаба к ЛТ привело к значительному улучшению продолжительности локорегионарного контроля по сравнению с группой ЛТ (24,4 против 14,9 мес; рис. 3). В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено 32% снижение риска локорегионарного прогрессирования по сравнению с группой ЛТ. Комбинация цетуксимаба и ЛТ показала улучшение медианы выживаемости на 20 мес по сравнению с группой ЛТ. Медиана выживаемости в группе комбинации цетуксимаба и ЛТ составила 49 мес по сравнению с 29,3 мес у пациентов, получавших только ЛТ (рис. 4). В группе цетуксимаба и ЛТ отмечено 26% снижение риска смерти и 30% уменьшение риска прогрессирования заболевания по сравнению с группой ЛТ. Таким образом, 3-летняя общая выживаемость (p=0,05), локорегионарный контроль (p 2 в 1-й день, цетуксимаб 250 мг/м 2 на 8-й и 15-й день первого цикла и на 1, 8, 15-й день последующих циклов, цисплатин 100 мг/м 2 в/в капельно в 1-й день, 5-фторурацил по 1000 мг/м 2 каждые 24 ч (непрерывная 96-часовая в/в инфузия) в течение 1-4-го дней. В настоящее время больному проведено шесть курсов полихимиотерапии, в результате которой отмечена полная регрессия опухолевого процесса с исчезновением внутрикожных метастазов (рис. 13).
Таким образом, на основании проанализированных данных можно констатировать, что цетуксимаб дает значительные клинические возможности для лечения ПРГШ. Добавление цетуксимаба на любом из этапов лечения больного ПРГШ позволяет получить определенные клинические выгоды и обеспечивает прорыв в современной терапии этой патологии.
Список литературы находится в редакции.
- Номер:
- № 17/1 октябрь - Онкология. Гематология. Химиотерапия
СТАТТІ ЗА ТЕМОЮ
Коронавірусна хвороба (COVID‑19) – тяжкий гострий респіраторний синдром, спричинений коронавірусом SARS-CoV‑2, що з грудня 2019 року досяг масштабів пандемії, адже за 5 міс зареєстровано понад 3 млн підтверджених випадків у всьому світі та понад 260 тис. смертей (https://coronavirus.jhu.edu). Останні публікації 1 описують неврологічні прояви при COVID‑19, які стосуються центральної нервової системи (ЦНС), периферичної нервової системи (ПНС) і м’язів, а також ранні зміни нюху та смаку [4]. Спеціалізована група з екологічної неврології Всесвітньої федерації неврології (ENSG-WFN) запропонувала створити міжнародні неврологічні реєстри COVID‑19 для збирання й об’єднання даних про гострі, хронічні та будь-які тривало латентні впливи інфекції на нервову систему [5].
Запаморочення, що є однією з частих скарг у практиці лікаря-невролога, може бути симптомом близько 80 захворювань. Тому необхідно диференціювати тип запаморочення і першочергово визначити, чи є воно системним (вестибулярним), чи несистемним. .
COVID‑19 – вірусне захворювання, яке у більшості випадків викликає лихоманку, відчуття втоми, біль у горлі, кашель, а за тяжчого перебігу – задишку та дихальний дистрес. Наразі також відомо, що COVID‑19 може вражати клітини за межами дихальних шляхів і спричиняти розвиток широкого спектра симптомів – від шлунково-кишкових (діарею, нудоту) та серцево-судинних до неврологічних і психічних.
Оптимизация лечения различных форм плоскоклеточного рака головы и шеи
И.С. Романов, В.В. Паламарчук
Среди злокачественных опухолей, локализирующихся в области головы и шеи, плоскоклеточный рак орофарингеальной зоны, гортани и кожных покровов является наиболее часто встречающейся патологией. Несмотря на то что плоскоклеточный рак головы и шеи (ПРГШ) можно отнести к новообразованиям наружной локализации, это заболевание крайне редко диагностируется на ранних стадиях, и больные поступают на лечение в специализированные стационары уже с местнораспространенным процессом. Поздняя диагностика, а также низкая чувствительность к химиотерапии ПРГШ обусловливают высокую смертность при этой патологии.
Актуальным вопросам диагностики и лечения пациентов со злокачественными образованиями головы и шеи была посвящена научно-практическая конференция, прошедшая 29-30 мая в г. Судаке (АР Крым).
В ходе конференции старший научный сотрудник отделения опухолей верхних дыхательно-пищеварительных путей Игорь Станиславович Романов (Российский научный онкологический центр им. Н.Н. Блохина РАМН – РОНЦ, г. Москва) представил доклад о возможностях увеличения выживаемости пациентов с различными формами ПРГШ путем применения таргетного препарата Эрбитукс (цетуксимаб) в комплексной терапии этого заболевания.
– На сегодня стандартным подходом к неинвазивному лечению местнораспространенного ПРГШ является сочетание лучевой (ЛТ) и химиотерапии (на основе препаратов платины), позволяющее улучшить выживаемость в некоторых группах пациентов. Однако взаимное потенцирование действий ЛТ и химиотерапии отражается на выраженности их токсических эффектов. Характер, количество и тяжесть побочных реакций, встречающихся при комбинировании этих двух видов противоопухолевого лечения, хорошо известны каждому врачу-онкологу. Cмертность при химиолучевом лечении, не связанная с опухолевой прогрессией, составляет около 15% в течение первого года наблюдения за больными.
Основным методом лечения рецидивирующего и/или метастатического ПГРШ в настоящее время остается химиотерапия с использованием препаратов платины. Но и в этом случае возможности противоопухолевого лечения значительно снижаются из-за ограничений в интенсификации доз препаратов, связанных с их токсическими эффектами.
На сегодня остается открытым вопрос об оптимальных методах лечения рецидивирующего и/или метастатического ПРГШ, рефрактерного к химиотерапии. Выживаемость таких пациентов, зачастую получающих лишь симптоматическую терапию, резко снижена.
С целью поиска эффективных методов лечения ПРГШ, повышающих эффективность противоопухолевой терапии, снижающих ее токсичность и увеличивающих выживаемость пациентов, были проведены крупные клинические рандомизированные исследования с использованием таргетного препарата цетуксимаб (Эрбитукс).
Применение цетуксимаба в лечении местнораспространенного ПРГШ изучалось в рандомизированном клиническом исследовании III фазы с участием 400 пациентов с неметастатическим плоскоклеточным раком ротоглотки, подглоточной области и глотки, не получавших лучевую и химиотерапию на протяжении трех последних лет и не подвергавшихся оперативному вмешательству. Пациенты были распределены на две группы, одной из которых было назначено лечение с использованием цетуксимаба по стандартной схеме в количестве не менее 7 доз на фоне ЛТ. 90% пациентов этой группы получили запланированное лечение в полном объеме.
Пациенты контрольной группы проходили курс лечения без включения цетуксимаба, с применением ЛТ в режимах стандартного фракционирования, гиперфракционирования или по методике concomitant boost в течение 6-7 нед (Bonner et al., 2005). Пациенты наблюдались до прогрессирования заболевания или в течение 5 лет после окончания лечения.
Результаты исследования продемонстрировали выраженные преимущества терапии комбинацией ЛТ + цетуксимаб:
– применение цетуксимаба в сочетании с ЛТ значительно улучшало местнорегионарный контроль по сравнению с лучевой терапией (24 и 12 мес соответственно);
– средняя выживаемость на протяжении всего периода наблюдения была значительно выше в группе пациентов, получавших цетуксимаб + ЛТ, по сравнению с контрольной группой (49 и 29 мес соответственно);
– риск местнорегионарного прогрессирования снизился в основной группе на 32% по сравнению с группой, получавшей ЛТ в режиме монотерапии;
– риск смерти в группе пациентов, получавших комбинированную терапию цетуксимабом и ЛТ, снизился на 26%;
– применение цетуксимаба в исследовании не увеличивало токсичности лечения по сравнению с использованием монотерапии ЛТ.
В исследовании II фазы была продемонстрирована эффективность комбинированной терапии цетуксимаб + химиотерапия (цисплатин) на фоне ЛТ в режиме concomitant boost. В исследовании участвовали 22 пациента, наблюдавшихся в среднем на протяжении 52 мес. Согласно результатам исследования показатели трехлетней общей выживаемости составили 76%, местнорегионарного контроля – 71%. Тяжесть токсических эффектов не превысила ожидаемую.
Влияние цетуксимаба на продолжительность общей и безрецидивной выживаемости у пациентов с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ изучалось в крупном исследовании III фазы EXTREME с участием 442 пациентов из 35 европейских стран.
Цетуксимаб (стартовая доза 400 мг/м2 с последующим переходом на 250 мг/м2) применялся у пациентов основной группы в первой линии терапии в комбинации с препаратами платины (цисплатин – 100 мг/м2 в/в 1 раз в сутки, 6 трехнедельных циклов) и 5-фторурацилом (1000 мг/м2/сут в виде постоянной инфузии в первые 4 дня каждого цикла). После окончания химиотерапии цетуксимаб назначался в виде монотерапии до момента прогрессирования заболевания или развития тяжелых токсических эффектов.
В контрольной группе использовалась схема цисплатин + 5-фторурацил в тех же дозах.
Согласно результатам исследования медиана выживаемости в группе пациентов, получавших цетуксимаб + цисплатин/карбоплатин + 5-фторурацил, составила 10,1 мес (против 7,4 мес в контрольной группе), что является наилучшим показателем, полученным за последние 25 лет при изучении эффективности различных схем химиотерапии в лечении рецидивирующего и/или метастатического ПРГШ. Именно поэтому результаты исследования EXTREME расцениваются исследователями как прорыв в области лечения ПРГШ.
Практически все побочные эффекты химиотерапии III-IV степени выраженности встречались в обеих группах с одинаковой частотой. Исключение составили редкие реакции гиперчувствительности на инфузии цетуксимаба (3% случаев) и преходящая акнеподобная сыпь.
Режим полихимиотерапии, стандартно применяющийся в настоящее время специалистами РОНЦ в лечении пациентов с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, включает:
– цетуксимаб 400 мг/м2 в/в капельно в 1-й день лечения;
– цетуксимаб 250 мг/м2 в/в капельно в 8-й и 15-й дни и первые дни последующих курсов;
– цисплатин 100 мг/м2 в/в капельно в 1-й день;
– 5-фторурацил 100 мг/м2, в/в капельно каждые 24 ч (96-часовая в/в инфузия), в 1, 2, 3, 4-й день;
– продолжительность курса составляет 21 день.
Интересным и перспективным аспектом применения цетуксимаба является лечение пациентов с рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, рефрактерным к препаратам первой линии химиотерапии.
Использование цетуксимаба в схемах второй линии терапии ПРГШ, прогрессировавшего на фоне лечения препаратами платины, изучалось в трех исследованиях III фазы (Trigo, 2004; Baselga, 2005; Kies, 2002). Сравнительный анализ результатов этих исследований (Vermorken et al., 2005) и данных ретроспективного исследования Leon (2003), в котором оценивалась эффективность различных схем второй линии химиотерапии у 151 пациента с рецидивирующим и/или метастатическим ПРГШ, рефрактерным к первой линии химиотерапии, показал:
· при использовании монотерапии цетуксимабом достигнута высокая медиана выживаемости – около 6 мес;
· средний показатель выживаемости при этом был на 2,5 мес больше, чем при использовании различных схем второй линии терапии без применения цетуксимаба;
· добавление препаратов платины к цетуксимабу не сопровождалось дополнительным увеличением выживаемости по сравнению с монотерапией цетуксимабом;
· цетуксимаб оказывает выраженный клинический эффект у больных рецидивирующим или метастатическим ПРГШ, рефрактерным к препаратам первой линии химиотерапии.
– Рецептор эпидермального фактора роста (EGFR) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток при раке головы и шеи в 90-100% случаев. EGFR состоит из внеклеточного лигандсвязывающего домена, трансмембранного домена и внутриклеточного домена тирозинкиназы. Лиганд, связанный с EGFR, вызывает димеризацию рецептора, что приводит к активации тирозинкиназы во внутриклеточном домене и аутофосфорилированию EGFR. Сигнальный каскад, запускаемый при активации ЕGFR, направлен на пролиферацию и метастазирование опухолевых клеток. Кроме того, он способствует индукции ангиогенеза и включает механизм защиты от апоптоза.
Таким образом, наличие экспрессии EGFR и влияние рецептора на важнейшие процессы в опухолевых клетках делает их перспективными мишенями в лечении рака головы и шеи. Существует несколько возможных путей воздействия на EGFR, среди которых – использование моноклональных антител, блокирующих лиганд рецептора (эпидермальный фактор роста) и способствующих таким образом блокаде процессов, стимулируемых EGFR.
Химерное моноклональное антитело класса IgG1 – цетуксимаб (Эрбитукс), – кроме способности к блокаде EGFR, обладает рядом дополнительных свойств, усиливающих эффекты противоопухолевого лечения. Цетуксимаб стимулирует зависимую от антитела клеточную цитотоксичность, в результате чего увеличивается клиническая активность препарата. Кроме того, цетуксимаб обладает способностью привлекать иммунные клетки к опухолевым, увеличивая тем самым опухолевый апоптоз.
Показаниями к применению цетуксимаба являются:
· местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи;
· рецидивирующий и/или метастатический рак головы и шеи в случае неэффективности предшествующей лучевой и химиотерапии;
· метастатический колоректальный рак в комбинации со стандартными схемами химиотерапии или в виде монотерапии в случае неэффективности предшествующего лечения.
Эффективность цетуксимаба в лечении ПРГШ подтверждается отечественным опытом применения препарата. Приведу один из случаев успешного лечения ПГРШ с применением препарата Эрбитукс. В мае 2007 г. у пациентки с плоскоклеточным неороговевающим низкодифференцированным раком с локализацией в ротовой части глотки после проведения в 2006 г. криодеструкции первичного очага обнаружен его рецидив и метастаз в подчелюстной лимфоузел справа. Дальнейшее лечение пациентка проходила в клинике ЛІСОД с применением препарата Эрбитукс по стандартной схеме (400 мг/м2 в первый день с переходом на 250 мг/м2 еженедельно) на фоне лучевой терапии (облучение надключичных, шейных лимфоузлов, первичного очага и метастаза в подчелюстном лимфоузле справа). Лучевая терапия проводилась на линейном ускорителе в следующих суммарных дозах: надключичные лимфоузлы – 40 Гр, шейные – 54 Гр, первичный очаг и метастаз в подчелюстном лимфоузле – 70 Гр (разовая доза – 2 Гр). В результате проведенного лечения удалось достичь регрессии рецидива первичного очага и метастаза в подчелюстном лимфоузле. В качестве побочных эффектов наблюдались постлучевой отек зева и акнеподобная сыпь, угасание которой отмечено на 28-й день лечения препаратом Эрбитукс, а полное исчезновение – в течение последующих двух недель после окончания терапии.
Безрецидивный период в настоящий момент составляет 12 мес с сохранением полной работоспособности пациентки.
Следует отметить, что акнеподобная сыпь является наиболее частой побочной реакцией при использовании цетуксимаба, и ее выраженность, как известно, коррелирует с эффективностью лечения. После окончания терапии наблюдается постепенное угасание и полное исчезновение кожных реакций.
Низкая частота развития серьезных побочных эффектов при применении цетуксимаба обусловливает немногочисленность противопоказаний к лечению этим препаратом, среди которых:
· гиперчувствительность к цетуксимабу;
· беременность и период лактации;
Препарат Эрбитукс выпускается в виде готового стерильного раствора для внутривенного введения во флаконах по 50 мл раствора, содержащего 100 мг активного вещества. Другие лекарственные средства могут вводиться через час после введения Эрбитукса, смешивание с ними не допускается. Вводимая доза всегда рассчитывается на квадратный метр поверхности тела:
– первое введение – 400 мг/м2, не менее 120 мин;
– последующие – 250 мг/м2, не менее 60 мин.
Режим введения – один раз в неделю.
Таким образом, применение препарата цетуксимаб (Эрбитукс) является сегодня перспективным направлением в лечении различных форм ПРГШ, в том числе рефрактерных к ЛТ и химиотерапии. Увеличение общей и безрецидивной выживаемости пациентов с ПРГШ без усиления токсичности терапии при использовании цетуксимаба в различных схемах противоопухолевого лечения доказано в крупных рандомизированных исследованиях и подтверждается клиническим опытом применения препарата в отечественных специализированных клиниках.
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Романов И. С., Танеева А. Ш., Яковлева Л. П., Илькаев К. Д.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Романов И. С., Танеева А. Ш., Яковлева Л. П., Илькаев К. Д.
Chemotherapy with cetuximab for recurrent and metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck
Over 30 years, chemotherapy for recurrent and metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (HNSCC) has remained practically unchanged; its gold standard has been a combination of cisplatin and 5-fluorouracil. The emergence of the target drug cetuximab has given head and neck tumor specialists a powerful tool to modify standard treatment regimens. The paper presents a brief literature review of the state-of-the-art of first-line chemotherapy for recurrent and metastatic HNSCC, as well as the authors clinical findings based on the analysis of treatment in 11 patients with recurrent HNSCC
Химиотерапия рецидивов и метастазов плоскоклеточного рака головы и шеи с использованием цетуксимаба
И.С. Романов, А.Ш. Танеева, Л.П. Яковлева, К.Д. Илькаев
Отдел хирургии опухолей головы и шеи РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва
Контакты: Илья Станиславович Романов drromanov@mail.ru
Ключевые слова: плоскоклеточный рак головы и шеи, химиотерапия 1-й линии, цетуксимаб
Chemotherapy with cetuximab for recurrent and metastatic squamous-cell carcinoma of the head and neck
I.S. Romanov, A.Sh. Taneyeva, L.P. Yakovleva, K.D. Ilkayev
Department for Surgery of Head and Neck Tumors, N.N. Blokhin Russian Cancer Research Center, Russian Academy of Medical Sciences,
Over 30 years, chemotherapy for recurrent and metastatic head and neck squamous-cell carcinoma (HNSCC) has remained practically unchanged; its gold standard has been a combination of cisplatin and 5-fluorouracil. The emergence of the target drug cetuximab has given head and neck tumor specialists a powerful tool to modify standard treatment regimens. The paper presents a brief literature review of the state-of-the-art of first-line chemotherapy for recurrent and metastatic HNSCC, as well as the authors’ clinical findings based on the analysis of treatment in 11 patients with recurrent HNSCC
Key words: squamous-cell carcinoma of the head and neck, first-line chemotherapy, cetuximab
Рак головы и шеи является широким понятием, объединяющим опухоли, возникающие на слизистой оболочке различных отделов верхних дыхательно-пищеварительных путей. Наиболее часто встречающиеся локализации — полость рта, гортань, ротоглотка, гортаноглотка и носоглотка. Рак головы и шеи (включая полость рта, глотку, гортань и др.) составляет 5 % от всей опухолевой патологии в мире [1]. Плоскоклеточная форма рака составляет более 95 % всех форм рака головы и шеи.
Почти в 100 % случаев плоскоклеточным раком головы и шеи (ПРГШ) экспрессируется рецептор эпидермального фактора роста, и его экспрессия обычно коррелирует со снижением безрецидивной и общей продолжительности жизни [2]. Таким образом, целью при лечении ПРГШ становится изучение роли рецепторов эпидермального фактора роста в развитии и прогрессии опухоли.
нальное антитело IgG1, которое обладает высоким сходством с эпидермальным фактором роста (EGF) и, взаимодействуя с экстрацеллюлярным доменом рецептора EGFR, блокирует лиганд-индуцированный процесс фосфорилирования EGFR. Прекращается подача сигнала к ядру клетки и, соответственно, происходит подавление пролиферации клетки, ангиогенеза, опухолевой инвазии, метастазирования с одновременной стимуляцией апоптоза и повышением чувствительности клетки к лучевой терапии (ЛТ) и химиотерапии (ХТ) (рис. 1) [3].
Данные преклинических исследований в различных клеточных линиях и опухолевых ксено-графтах продемонстрировали синергичный эффект комбинирования ХТ или ЛТ с цетуксимабом. В настоящее время такие взаимодействия являются наиболее важными в комплексном лечении ПРГШ. При использовании цетуксимаба и ци-сплатина в культурах опухолевых клеток и ксено-графтах наблюдались синергичные и зависящие от
Блокировке овального мсцда
пролиферации м «тает аэировамия
Рис. 1. Механизм действия цетуксимаба
концентрации эффекты подавления роста [4].
Хирургическое лечение местного рецидива или регионарного метастаза плоскоклеточного рака органов головы и шеи после предшествующего радикального химиолучевого лечения, дающее шансы на длительную выживаемость, может быть предложено от 15—30 % пациентов. Больным, которые не подходят для хирургического лечения, обычно предлагается паллиативная ХТ как лечение 1-й линии. На современном этапе используется множество препаратов, продемонстрировавших активность в режимах мо-ноХТ с уровнем объективного ответа около 15 % (ци-сплатин, карбоплатин, метотрексат, 5-фторурацил, блеомицин и таксаны). Цисплатин является наиболее важным препаратом этой линии и основой для многих комбинаций химиопрепаратов, применяющихся для лечения пациентов с этой патологией [5, 6]. До настоящего времени наиболее часто применялась комбинация цисплатина с 5-фторурацилом или таксанами и обеспечивала уровень объективных ответов от 30 до 40 %. Однако медиана выживаемости не улучшалась по сравнению с применением монотерапевтических режимов и оставалась на уровне от 6 до 9 мес [5, 6]. Проявления токсичности, связанные с применени-
ем цисплатина (гемо-, нефро-, нейро- и ототоксич-ность), хорошо известны и ограничивают возможность использования более высоких его дозировок.
С точки зрения ограниченных возможностей лечения пациенты с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ давно нуждались в более современных химиотерапевтических средствах. Но за последние 30 лет не появилось комбинаций химиопрепаратов, увеличивающих продолжительность жизни этих больных. Это хорошо видно при анализе данных крупных рандомизированных исследований, которые проводились у этой категории пациентов (таблица) [7—10].
В нашем отделении цетуксимаб применялся в лечении 11 пациентов в ХТ 1-й линии при рецидиве или метастазировании ПРГШ после проведенного ранее комбинированного или химиолучевого лечения (3 женщины и 8 мужчин). Возраст больных составил от 32 до 69 лет. Гистологически у всех пациентов был подтвержден плоскоклеточный рак.
Локализации первичного опухолевого процесса были следующие: у 3 пациентов — язык, у 2 — слизистая оболочка дна полости рта, у 1 — слизистая оболочка щеки, у 2 — альвеолярный отросток нижней челюсти, у 3 — ротоглотка. У всех пациентов был выявлен рецидив первичного опухолевого процесса, у 2 — отдаленные метастазы (в легкие и печень).
Схема применяемой полихимиотерапии (ПХТ) была следующей:
•Цетуксимаб 400 мг/м2 в/в кап в 1-й день лечения.
•Цетуксимаб 250 мг/м2 в/в кап 8-й и 15-й дни, и первые дни последующих курсов.
•Цисплатин 100 мг/м2 в/в кап 1-й день. 5-фторурацил по 1000 мг/м2 в/в кап каждые 24 ч (96-часовая в/венная инфузия) 1, 2, 3, 4-й дни.
•Продолжительность курса 21 день.
Изначально для каждого пациента планировалось проведение 6 курсов ПХТ с последующим переводом на монотерапию цетуксимабом.
Рандомизированные исследования при рецидивном и/или метастатическом ПРГШ
Авторы Число пациентов Препараты Уровень объективных ответов (%) Медиана выживаемости (мес)
Jacobs et al., 1992 245 PF P F 32* 17 13 5,5 5.0 6.1
Forastiere et al., 1992 277 FF OhU2 32** 21 10 б,б 5,0 5,б
Clavel et al., 1994 З82 PF P 31*** 15 7.0 7.0
Gibson et al., 2005 218 PF CDDP + Paclitaxel 27 26 8,7 8,1
*p = 0,035; **p Не можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.
Рис. 5. Больной Ф. до начала ПХТ
Клинический случай 2
Побочные эффекты, отмеченные у пациентов в процессе лечения:
— угреподобная сыпь I степени (5 больных);
— угреподобная сыпь II степени (6 больных);
— повышение уровня креатинина 1—11 степени
— повышение уровня креатинина III степени
— диарея I степени (1 больной);
— тошнота I степени (4 больных);
— острый инфаркт миокарда IV степени
— гиперкальциемия I степени (2 больных);
— гиперкалиемия I—II степени (2 больных);
— гипомагнезиемия П—Ш степени (2 больных);
— повышение лактатдегидрогеназы (ЛДГ) II степени (2 больных).
Рис. 6. Больной Ф. через 6мес после окончания ПХТ
Было проведено несколько крупных рандомизированных международных клинических исследований по оценке эффективности включения цетуксимаба в схемы лечения больных с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. Основные достижения при прибавлении цетуксимаба к ПХТ с использованием цисплатина и 5-фторурацила были продемонстрированы в недавно завершенном Европейском исследовании III фазы (EXTREME): Цетуксимаб (Erbitux) в комбинации с цисплатином или карбо-платином и 5-фторурацилом при лечении 1-й линии пациентов с рецидивным и/или метастатическим ПРГШ. Всего в исследование были включены 442 пациента для проведения ПХТ с использованием цисплатина или карбоплатина и 5-фторурацила с добавлением цетуксимаба или без него [11, 12]. Основным результатом исследования стало то, что медиана выживаемости была значительно больше у пациентов, которым применялась схема лечения цетуксимаб и ПХТ по сравнению с группой, где использовалась только ПХТ (10,1 против 7,4 мес; p = 0,036). Добавление цетуксимаба к стандартной схеме ПХТ обеспечило увеличение медианы выживаемости больных без прогрессирования болезни почти в 2 раза (5,6 мес против 3,3 мес). Анализ безопасности показал, что добавление цетуксима-ба не увеличивало количества характерных побочных эффектов, свойственных стандартной ПХТ (цисплатин + 5-фторурацил) [11, 12].
Таким образом, на основании проанализированных литературных данных и представленных нами клинических наблюдений можно констатировать, что цетуксимаб дает нам новые значительные клинические возможности при лечении рецидивного и метастатического ПРГШ, обеспечивая прорыв в современной терапии ПРГШ.
1. Parkin D.M., Bray F., Ferlay J., Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005;55(2):74—108.
2. Grandis J.R., Melhem M.F., Gooding WE. et al. Levels of TGF- and EGFR protein in head and neck squamous cell carcinoma and patient survival. J Natl Cancer Inst 1998;90(11):824—8.
3. Ciardiello F., Tortora G. A novel approach in the treatment of cancer: targeting the epidermal growth factor receptor. Clin Cancer Res 2001;7: 2958-70.
4. Fan Z., Baselga J., Masui H., Mendelsohn J. Antitumor effect of anti-epidermal growth factor receptor monoclonal antibodies plus cis-diamminedichloroplatinum on well established A431 cell xenografts. Cancer Res 1993;53:4637-42.
5. Schantz S.P., Harrison L.B., Forastiere A. Tumors of the nasal cavity and paranasal sinuses,
nasopharynx, oral cavity and oropharynx. In: Cancer: Principles and Practice of Oncology;
6. DeVita V.T., Hellman SA, Rosenberg SA. (Eds). Lippincott Williams & Wilkins, PA, USA, 2001, 797-860.
7. Jacobs C. et al. A phase III randomized study comparing cisplatin and fluorouracil as single agents and in combination for advanced squamous cell carcinoma of the head and neck.
J Clin Oncol 1992;10:257-63.
8. Forastiere AA. et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992;10:1245-51.
9. Clavel M. et al. Randomized comparison of cisplatin, methotrexate, bleomycin and vincristine (CABO) versus cisplatin and
5-fluorouracil (CF) versus cisplatin (C) in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase III study of the EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. Ann Oncol 1994;5:521-6.
10. Gibson M.K. et al. Randomized phase III evaluation of cisplatin plus fluorouracil versus cisplatin plus paclitaxel in advanced head and neck cancer (E1395): an intergroup trial of the Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2005;23:3562-7.
11. Vermorken J.B., Mesia R., Rivera F. et al. Platinum-based chemotherapy plus cetuximab in head and neck cancer. N Engl J Med 2008;359(11):1116—27.
12. Rivera F., Garcia-Castano A., Vga N. et al. Cetuximab in metastatic or recurrent head and neck cancer: the EXTREME trial. Expert Rev Anticancer Ther 2009;9(10):1421—8.
Читайте также:
